Ксарелто - все дозировки

Ксарелто: доверие, основанное на практике

Ксарелто®: доверие, основанное на рандомизированных исследованиях и реальной клинической практике 1,2

Опыт практического применения Ксарелто® по 7 показаниям более чем у 18 миллионов пациентов 2,3

Ксарелто® – наиболее часто назначаемый новый пероральный антикоагулянт в мире 2



Инструкции:

Ксарелто: Монография инновационный пероральный антикоагулянт

Статьи

РАЗДЕЛ 2
КСАРЕЛТО®: ИННОВАЦИОННЫЙ ПЕРОРАЛЬНЫЙ АНТИКОАГУЛЯНТ

Краткий обзор

  • Ксарелто® — это прямой специфический селективный ингибитор Ха фактора, который выступает в качестве ключевого в коагуляционном каскаде.
  • Фактор Ха катализирует преобразование протромбина в тромбин. Ксарелто® не оказывает прямого действия на тромбин, а регулирует образование тромбина посредством ингибирования фактора Ха .
  • В отличие от непрямых ингибиторов фактора Ха, Ксарелто® напрямую угнетает как свободный, так и связанный с фибрином фактор Ха и протромбиназый комплекс.
  • Ксарелто® обладает предсказуемой фармакодинамикой и фармакокинетикой.
  • Ксарелто® имеет хорошее соотношение пользы и риска в широком диапазоне доз.

Ксарелто®: прямой ингибитор Ха фактора

Ксарелто® (ривароксабан) — это первый прямой ингибитор Ха фактора. Он один из представителей нового поколения препаратов, созданных для удовлетворения клинической потребности в предотвра-щении ВТЭ у взрослых пациентов, которым произведено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава. Ксарелто® разработан также и для применения у пациентов, имеющих высокий риск возникновения ТЭЛА. Взрослым пациентам, которым произведено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава, Ксарелто® назначают 1 раз в сутки по 1 таблетке 10 мг независимо от возраста, пола, этнической принадлежности или массы тела. Корректировать дозу не требуется. Преимуществом препарата является и то, что пациентов не нужно обучать самостоятельно выполнять инъекции.

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства Ксарелто® предсказуемы, как и было показано в ходе исследований с участием здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов, которым произведено плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава42. Ксарелто® быстро абсорбируется, что обеспечивает быстрое начало действия. Максимальная концентрация в плазме крови (Стах) достигается через 2-4 ч после применения внутрь. Абсолютная биодоступность Ксарелто® при приёме в дозе 10 мг высокая (80-100%)43. Конечный период полувыведения составляет в среднем 7-11 ч.

По результатам исследований II фазы по определению оптимальной дозы, выявлено, что Ксарелто® обладает широким терапевтическим коридором: отмечен широкий интервал доз между возникновением антикоагулянтного эффекта и развитием кровотечения44—46.

Текущий контроль свертываемости и количества тромбоцитов не требуется. Кроме того, Ксарелто® имеет благоприятный профиль взаимодействия (см. раздел 5), его можно применять во время еды или натощак 43.47.

Механизм действия Ксарелто®

Ксарелто® — это прямой специфический высокоселективный ингибитор Ха фактора, фермента, который в коагуляционном каскаде выступает в качестве ключевой точки (рис. 2). В течение многих лет концепцию свертывания крови представляли в виде каскада с двумя четкими точками пуска: внутренного и внешнего путей. Однако, эволюция знаний о белках и клетках, вовлеченных в процесс свертывания крови, привела к созданию клеточной модели свертывания, которая базируется на представление о взаимодействии клеточной активности и белков свертывания, и приводит в результате к формированию тромба. В начальной фазе тканевой фактор (ТФ), связанный с мембраной клеток, активирует фактор VII, преобразуя его в фактор УПа, что приводит к формированию комплекса ТФ—VIta. Связанный с мембраной клеток комплекс ТФ—УИа активирует факторы IX и Х.

Фактор Ха преобразует небольшое количество протромбина (фактор II) в тромбин (фактор На), который затем активирует фактор V и VIII. В фазе распространения формируется протромбиназный комплекс, состоящий из фактора Vа, фосфолипидов, ионов кальция и фактора Ха. Этот комплекс преобразует большое количество протромбина в тромбин, что называют «тромбиновым взрывом». Каждая молекула фактора Ха приводит к образованию приблизительно 1000 молекул тромбина50.

Как в модели внутренних/внешних путей коагуляционного каскада, так и в клеточной модели свертывания, активация фактора Х с преобразованием в Ха фактор играет ведущую роль, так как это происходит еще до образования тромбина. Таким образом, Ксарелто® не оказывает прямого действия на тромбин, он регулирует его образование за счёт блокирования действия фактора Ха, а не блокирует активность тромбина.

Рис. 2 . Механизм свертывания крови. TF-тканевой фактор

Единственными известными функциями фактора Ха являются участие в процессе коагуляции и воспаления. В отличие от этого тромбин обладает антикоагулянтными и противовоспалительными свойствами, принимает участие в фибринолизе (опосредованно активируя протеин С через систему тромбин-тромбомодулин) в дополнение к его прокоагулянтной и провоспалительной активности34. Поэтому теоретически нарушение тромбиновой функции с большей степенью вероятности, чем ингибирование фактора Ха, может вызывать непрогнозированные плейотропные эффекты, выходящие за пределы коагуляционных. 34

Поскольку одна молекула фактора Ха вызывает образование приблизительно 1000 молекул тромбина50, ингибирование фактора Ха теоретически обеспечивает более мощный способ контроля образования фибрина, чем инактивация тромбина. Ингибирование фактора Ха снижает образование тромбина, а не его каталитическую активность, и поэтому ожидается, что оно (ингибирование) не будет модулировать регуляторные функции тромбина в контроле гемостаза, в том числе пролиферацию клеток и активирование тромбоцитов51.

Ксарелто® ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином фактор Ха, а также протромбиназный комплекс. В этом его отличие от непрямого ингибитора фактора Ха фондапаринукса, который подавляет активность фактора Ха путем связывания с антитромбином и усиления его действия, и не может подавлять связанный Ха фактор в протромбиновом комплексе. Обеспечивает ли такое действие Ксарелто® более широкое ингибирование фактора Ха — это вопрос, требующий более подробного изучения. Молекула Ксарелто® по размеру намного меньше комплекса фондапаринукс-антитромбин, что может иметь клинические преимущества, поскольку Ксарелто® может проникать в тромб более эффективно, чем фондапаринукс, связанный с молекулой антитромбина33.

Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика

Как было показано в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов, перенёсших плановое протезирование коленного или тазобедренного сустава, Ксарелто® обладает предсказуемым фармакокинетическим профилем. Препарат быстро абсорбируется после введения внутрь, Стах достигается через 2—4 ч42. Абсолютная биодоступность высокая (80—100%)43. Отмечено пропорциональное дозе время достижения концентрации в плазме с окончательным периодом полувыведения в среднем 7—11 ч в неизменённом виде. Ключевые фармакокинетические характеристики Ксарелто® приведены в таблице 3.

Кроме того, по данным проведенных исследований установлено, что Ксарелто®:

  • не накапливается при приёме повторных доз препарата
  • можно применять независимо от приёма пищи, так как рН желудка не влияет на абсорбцию
  • минимально взаимодействует с другими лекарственными средствами при их одновременном назначении, включая напроксен (500 мг), ацетилсалициловую кислоту (500 мг), клопидогрель (300 мг нагрузочная доза с последующей поддерживающей дозой 75 мг)43
  • сохраняет эффективность при крайних значениях массы тела42,52,53
  • не имеет значительной вариабельности в фармакокинетике в зависимости от пола, возраста и этнической принадлежности42
  • выводится двумя путями
  • не образует значимых активных циркулирующих метаболитов54.

Таблица 3. Фармакокинетические характеристики Ксарелто®

Абсолютная биодоступность

80—100% при дозе 10 мг

Период до достижения пиковой концентрации в плазме

2—4 ч

Связывание с белками плазмы

92—95%

Объем распределения

0,62 л/кг

Метаболизм

CYP3A4, CYP2J2 CYP-независимые механизмы

Выведение

Почки: одна треть неизмененный препарат, печень: две трети метаболизируется в неактивные продукты

Средний преиод окончательного полувыведения

7—11 ч

Системный клиренс

Приблизительно 10 л/ч

Аналогичным образом Ксарелто® обладает предсказуемой фармако-динамикой. В исследованиях in vitro установлено, что он является мощным конкурентным ингибитором фактора Ха с Ki 0,4 нмоль/л55. Он высоко селективен к фактору Ха и обладает ингибирующим эффектом более чем в 10 000 раз превосходящим таковой соответствующих сериновых протеаз55. По данным исследований in vivo, у животных с установленной ВТЭ, Ксарелто® ингибирует активность фактора Ха при его применении в дозах, которые не повышают время кровотечения в значительной мере55.

В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев, получившим многократные повторные дозы Ксарелто®, ингибирование активности фактора Ха тесно коррелировало с концентрацией Ксарелто® в плазме (рис. 3). Максимальное ингибирование фактора Ха в не изменённом виде было аналогичным таковому, выявленному в первый день лечения в пределах 1—4 ч после приёма42.

У здоровых лиц, которые принимали Ксарелто® в виде повторных многократных доз (5, 10, 20, 30 мг 2 раза в сутки), наблюдалась прямая линейная зависимость между протромбиновым временем и концентрацией Ксарелто® в плазме. Протромбиновое время в нормальных условиях увеличивалось в тех же пределах, что и после приёма первой дозы, однако после протромбиновое время не возвращалось к исходному уровню в течение 12 часов после приёма 20 и 30 мг дважды в сутки42.

ИНГИБИРОВАНИЕ АКТИВНОСТИ ФАКТОРА Ха,%

Рис. 3 . Концентрация Ксарелто® в плазме коррелирует со степенью инги-бирования активности фактора Ха (r = 0,950). Адаптировано из Kubitsa et. al (2005)42 c разрешения.

В этом и других исследованиях также показано, что Ксарелто® не влияет на антитромбиновую и тромбиновую активность. Он, скорее, удлиняет период до образования тромбина (рис. 4), а также ингибирует пиковое образование тромбина и снижает общий объем образуемого тромбина (рис. 5)56. Не наблюдалось никакого влияния на агрегацию тромбоцитов и тромбоцитарный гемостаз57. Более того, Ксарелто® обладает прогнозируемой фармакокинетикой и фармакодинамикой у взрослых пациентов, которым произведено плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава58.

Рис. 4 . Ксарелто® удлиняет период образования тромбина как в плазме, богатой тромбоцитами (А), так и бедной тромбоцитами (В), у здоровых добровольцев. Адаптировано из Harder et. al (2004)56.

Рис. 5 . Ксарелто® дозозависимо ингибирует пиковое образование тромбина (А, В) и снижает общее количество образованного тромбина (C, D) у здоровых добровольцев. Адаптировано из Harder et. al (2004)56.


Далее...

16 сентября 2015 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика