Использование донепезила (Алзепила) в неврологической практике
СтатьиИ.В.Дамулин
Кафедра нервных болезней I Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова
Резюме
В статье рассматриваются механизмы действия и клинический эффект центрального ингибитора ацетилхолинэстеразы донепезила (Алзепил). Подчеркивается, что в настоящее время показана способность этого препарата действовать не только симптоматически, улучшая когнитивные и поведенческие функции у пациентов с БА, но и влиять на механизмы развития этого заболевания. Препарат показал свою эффективность при БА, сосудистой деменции, болезни диффузных телец Леви. Помимо деменции донепезил используется и при умеренных когнитивных расстройствах. Препарат характеризуется хорошей переносимостью.
Ключевые слова: деменция, умеренные когнитивные расстройства, лечение, донепезил.
Key words: dementia, mild cognitive impairment, treatment, donepezil.
Проблема когнитивных нарушений является одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Среди причин, приводящих к расстройствам высших мозговых функций, наиболее часто встречается болезнь Альцгеймера (БА). Это заболевание, относящееся к первично-дегенеративным деменциям, характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь, памяти, и развитием поведенческих расстройств [1-3]. БА является наиболее частой причиной деменций в пожилом и старческом возрасте - она диагностируется у 50-60% больных с деменцией. Среди лиц старше 65 лет БА встречается в 10-15% случаев, старше 80 лет - почти у 20%.
Патоморфологическая картина БА характеризуется церебральной атрофией, с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, расширением корковых борозд и желудочковой системы. Однако нередко макроскопические изменения, особенно на начальных этапах заболевания, сопоставимы с изменениями, обусловленными нормальным старением. При БА в наибольшей степени атрофический процесс захватывает теменную, височную и лобную доли. Предполагают, что у пациентов с БА и психотической симптоматикой в патологический процесс более значительно вовлекаются височные отделы.
Несмотря на то, что при БА имеется повреждение нескольких нейромедиаторных систем, особую роль в патогенезе этого заболевания имеет центральный ацетилхолинергический дефект в корковом веществе полушарий головного мозга и в гиппокампе [14]. Именно с нарастанием этого дефекта связано прогрессирующие развитие столь характерных для клинической картины БА нарушений памяти и других когнитивных функций. Степень ацетилхолинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются продуцирующие ацетилхолин нейроны. Помимо этого при БА в корковых отделах уменьшается и количество холинергических рецепторов.
В настоящее время центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы рассматриваются в качестве одного из ведущих методов терапии БА (как препараты «первой линии») [14; 28]. Основанием для применения этой группы препаратов при БА является тот факт, что после высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей аксонов значительная его часть утилизируется именно этим ферментом, приводя таким образом к весьма кратковременному действию ацетилхолина на постсинаптические рецепторы. Однако при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы даже небольшое количество ацетилхолина может действовать на рецепторы постсинаптической мембраны и на близ расположенные клеточные элементы.
Донепезил был вторым после такрина центральным ингибитором ацетилхолинэстеразы, введенным в клиническую практику, он используется для лечения легкой и умеренной деменции при БА с 1997 года [39]. В США этот препарат был одобрен FDA для применения по данным показаниям в 1996 году [14]. Кроме того, донепезил используется в США и при тяжелой деменции при БА [14].
Этот препарат является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы и характеризуется наличием минимальных холинергических побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечной системы [18; 39], при этом не обладающим гепатотоксичным действием, столь характерным для такрина [16]. Помимо гастроинтестинальных расстройств на фоне приема донепезила у некоторых больных может возникать повышенная утомляемость, мышечные крампи, головные боли [18]. При этом препарат не вызывает брадикардию, хотя на фоне его приема может и отмечаться некоторое урежение частоты сердечных сокращений [18].
Донепезил преимущественно ингибирует ацетилхолинэстеразу, а не бутирилхолинэстеразу (что объясняет его лучшую переносимость, чем других ингибиторов ацетилхолинэстеразы), и обладает более значительной селективностью действия в отношение ацетилхолинэстеразы, чем такрин и физостигмин, как in vitro, так и in vivo (в последнем случае - по результатам экспериментов на крысах) [18]. Его активность в отношение ацетилхолинэстеразы примерно в 1000 раз выше, чем в отношение бутирилхолинэстеразы [25]. При использовании донепезила уровень экстрацеллюлярного ацетилхолина в гиппокампе и коре головного мозга повышается более значительно, чем при использовании такрина [18]. Помимо этого в коре увеличивается уровень экстрацеллюлярного норадреналина и допамина, уровень серотонина не меняется [18]. Как показали результаты экспериментальных исследований, донепезил более существенно, чем такрин, улучшает когнитивные функции и внимание [18].
Следует заменить, что по некоторым экспериментальным данным дополнительным механизмом действия донепезила может быть его способность повышать плотность Н-холинорецепторов в коре головного мозга [14]. Последнее представляется весьма важным, поскольку при БА имеется уменьшение числа постсинаптических Н-холинергических рецепторов, с дисфункцией которых в определенной мере связывают нарушения памяти и снижение способности к обучению. Это уменьшение количества Н-холинергических рецепторов при БА отмечается уже на начальных стадиях заболевания, наиболее значительно - в височных и лобных отделах головного мозга. Действие на пресинаптические Н-холинергические рецепторы приводит к активации других нейротрансмиттерных систем, дефицит которых имеется при этом заболевании, а также уменьшает токсическое действие бета-амилоида на нейроны [9].
Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается уже через 2,4-4,4 час после его однократного приема, что несколько дольше, чем у других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [18; 25]. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи [18; 25]. Наличие печеночной или почечной недостаточности существенного влияния на фармакокинетику донепезила не оказывает [18]. Длительный период полужизни в плазме крови (около 70 часов) не только обеспечивает его преимущество, связанное с возможностью однократного назначения в течение суток, но и приводит к медленному достижению постоянной концентрации в крови, обычно за период от 2 до 3 недель [39]. Длительность периода полужизни и простота назначения препарата выгодно отличает его от других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [25]. Препарат используется в суточной дозе 5 или 10 мг. Клинический эффект наступает при ингибировании ацетилхолинэстеразы (обычно ее измеряют в эритроцитах - в качестве суррогатного маркера) на 60% и более, и достигает плато - при ингибировании на 80-90% [25]. Средняя активность ацетилхолинэстеразы при использовании донепезила в дозе 5 мг/сут. составляет 63,7%, в дозе 10 мг/сут. - 77,3% [25]. Следует отметить важность для больных и лиц, осуществляющих за ними уход, однократного приема того или иного препарата. Пациенты с деменцией нередко не только забывают вовремя принять назначенный препарат или совсем пропустить его прием, но также могут принять и большую, чем предписано врачом, дозу, что чревато возникновением выраженных побочных эффектов. Частота встречаемости нарушений режима приема лекарственных препаратов у пациентов с БА по мере прогрессирования заболевания возрастает, достигая 75%. Однако упрощение режима приема, в частности, однократный прием препарата вместо двукратного, снижает эту цифру на 10-20%.
При БА статистически значимое улучшение в состоянии, которое оценивалось по шкале ADAS-cog, было отмечено после 12 недель терапии, у больных, получавших донепезил в суточной дозе 5 мг [46]. Следует заметить, что шкала ADAS-cog наиболее часто используется при БА и рассматривается как стандарт при проведении клинических исследований эффективности терапии при этом заболевании [40]. Улучшение в состоянии больных коррелирует с концентрацией донепезила в сыворотке крови и степенью ингибирования ацетилхолинэстеразы в эритроцитах [18].
В других исследованиях, продолжительностью 12-15 недель [47] и 24 недели [10; 48], было продемонстрировано положительное влияние этого препарата на когнитивную сферу и активность в повседневной жизни. У больных было отмечено уменьшение выраженности поведенческих расстройств, параллельно этому снижалась степень психологической нагрузки на лиц, ухаживающих за ними [31]. Важность уменьшения некогнитивных нарушений у пациентов с БА сомнений не вызывает, при этом на фоне терапии донепезилом отмечается существенное снижение этих расстройств [26]. Сравнительная оценка донепезила с еще одним центральным ингибитором ацетилхолинэстеразы - галантамином, проведенная в 14 европейских центрах, показала более значительную клиническую эффективность донепезила, при том, что он вызывал в 2 раза реже побочные реакции [30]. Сравнение донепезила с ривастигмином показало, что при практически одинаковой клинической эффективности (достоверных отличий между группами больных, получавшими эти препараты, по шкале ADAS-cog и MMSE выявлено не было) на фоне терапии донепезилом побочные реакции возникают в 2 раза реже [56]. При этом максимально переносимую дозу препарата, которая, собственно и определяет лучший эффект, удалось достигнуть 87,5% больных, получавших донепезил, и лишь - 47,3% - получавших ривастигмин [56]. Интерпретировать эти данные необходимо с определенной настороженностью, при этом важно учитывать дизайн исследования, объем выборки, длительность наблюдения, особенности титрования дозы препарата [35]. Сравнительный анализ результатов исследований, проведенных в последнее время, свидетельствует о примерно сходной эффективности трех наиболее часто используемых ингибиторов ацетилхолинэстеразы, считается, что необходимо проведение дальнейших сравнительных исследований с целью получения ответа на вопрос о преимуществах и недостатках этих препаратов [28; 41].
Обнадеживающие данные были получены и при длительных исследованиях. В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 месяцев, проведенном в скандинавских странах, был продемонстрирован положительный эффект донепезила, который назначался в дозе 10 мг/сут, не только на общее состояние больных, но и на прогрессирование когнитивного дефекта [57]. Последующее исследование продолжительностью 3 года показало, что задержка в назначении донепезила при БА может приводить к снижению его положительного влияния на когнитивную сферу больных [58]. В исследовании, продолжительностью 48 месяцев, была также показана способность препарата замедлять прогрессирование БА [49]. Была отмечена способность донепезила при длительном назначении (в этом исследовании - в течение года) снижать на 38% по сравнению с плацебо вероятность ухудшения общего состояния больных [38].
Положительная динамика в состоянии больных подтверждается и данными позитронной эмиссионной томографии, свидетельствующими об увеличении активности ацетилхолинергической активности в корковых отделах головного мозга [52]. Важно заметить, что даже в случае клинически неяркого положительного эффекта в начале терапии продолжение приема донепезила может приводить к уменьшению выраженности прогрессирования БА - во всяком случае, у пациентов продолжающих принимать этот препарат, отмечена более высокая оценка по шкалам, оценивающим когнитивные функции, чем у тех больных, которые получали плацебо [29]. В тоже время, существуют определенные маркеры «не отвечающих» на терапию пациентов - так, например, считается, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы не дают существенного улучшения у пациентов с выраженной атрофией височных долей по данным количественной оценки результатов КТ [14]. Однако снижение регионарного мозгового кровотока в правой орбито-фронтальной коре является маркером лучшего ожидаемого эффекта от лечения донепезилом [14].
Следует заметить, что донепезил эффективен не только при легкой и умеренной БА, но и на тяжелой стадии этого заболевания [7; 14; 21; 28; 41]. При этом отмечается не только уменьшение исходно весьма тяжелого когнитивного дефекта, но и улучшение общей оценки состояния больных [7]. Фармакоэкономические исследования показывают уменьшение затрат со стороны ухаживающего за пациентами персонала или родственников в случае проведения терапии донепезилом [22]. Любопытно заметить, что клинический эффект донепезила разнится в зависимости от того, в какой этнической группе он применяется. Так исследование, проведенное в Японии, показало значительную эффективность этого препарата, назначаемого даже в небольших дозах, что может быть связано с низкой частотой встречаемости гена ε4-аполипопртеина Е и различиями в активности ферментов, метаболизирующих ингибиторы ацетилхолинэстеразы (в частности, цитохром P450 2D6) в этой популяции [35]. В Японии препарат рекомендуется к использованию в меньших дозах, чем в других странах [18].
Рассматривая терапию центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы, к которым и относится донепезил, важно подчеркнуть необходимость проведения ее постоянно, ибо даже т.н. «лекарственные каникулы» продолжительностью от 3 до 6 месяцев (когда пациенты препарат не получают) могут сопровождаться нарастанием как когнитивных, так и поведенческих расстройств [26; 39]. Как указывалось выше, препараты этой группы способны положительно влиять на такие некогнитивные расстройства, как апатия и психозы и другие нарушения [40]. В частности, на фоне приема донепезила у пациентов с умеренной/тяжелой БА уменьшается выраженность депрессии, дисфории, тревоги [23].
Исследование, проведенное в Германии, показало, что у пациентов с БА в случае перехода от других «антидементных» препаратов, включая мемантина и гинкго билоба (использование которых было прекращено вследствие неэффективности или появления побочных реакций) на донепезил, удается добиться улучшения в состоянии, как когнитивных функций, так и показателей, отражающих качество жизни [32]. Важно подчеркнуть, что улучшение отмечается у пациентов, «не ответивших» на терапию другими препаратами. При этом выраженность подобного улучшения примерно аналогично улучшению у пациентов, «отвечающих» на терапию другими препаратами, применяемыми при БА [32].
Сходное по дизайну исследование, проведенное в 5 европейских странах, показало, что у пациентов, ранее получавших монотерапию мемантином и отказавшихся от его приема вследствие отсутствия эффекта или выраженных побочных реакций, назначение донепезила приводит к улучшению в когнитивном статусе через 12 недель терапии [50]. В практической деятельности нередко используется комбинированное применение донепезила с мемантином, подобная комбинация двух препаратов рассматривается как весьма перспективная и хорошо переносится больными [40; 41], хотя окончательного ответа о преимуществах такой терапии пока нет [14]. В настоящее время в европейских странах проводится многоцентровое исследование, которое должно ответить на вопрос, какой из режимов терапии более эффективен - монотерапия донепезилом или мемантином, или их сочетанное применение.
Донепезил все же не следует рассматривать как препарат, обладающий только симптоматическим эффектом. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о нейропротективных свойствах этого препарата. Было показано, что донепезил способен уменьшать повреждение корковых нейронов, обусловленное глутаматергической эксайтотоксичностью, а также предотвращать гибель нейронов, связанную с механизмом апоптоза [53]. Кроме того, в эксперименте была показана способность донепезила защищать корковые нейроны от токсического действия бета-амилоида [6].
У пациентов с БА на фоне терапии донепезилом происходит менее значительное уменьшение в объеме гиппокампа, по сравнению с больными, получающими плацебо [14; 34]. Высказывается предположение, что в основе нейропротективного эффекта при БА может лежать влияние этого препарата на процессы отложения бета-амилоида [34]. Имеются и клинические исследования, подтверждающие способность донепезила замедлять прогрессирование БА - во всяком случае, пациенты, получавшие донепезил в эффективной дозе (5-10 мг/сут.) в течение, по меньшей мере, 9-12 месяцев, в более поздние сроки нуждаются в госпитализации в дома инвалидов [24]. В настоящее время считается, что необходимы дальнейшие исследования, способные оценить влияние ингибиторов ацетилхолинэстеразы, к которым относится донепезил, на прогрессирование БА [28].
В последнее время все большее внимание исследователей привлекают когнитивные нарушения, не достигающие степени деменции - т.н. умеренные когнитивные расстройства. Подчеркивается значительная распространенность этих нарушений в популяции [37]. Важность выделения умеренных когнитивных нарушений крайне важна с практической точки зрения, поскольку на этой стадии могут быть наиболее эффективными терапевтические мероприятия. Распространенность умеренных когнитивных расстройств достигает 10% среди лиц старше 65 лет, и у 10-15% из них в течение года возникает развернутая клиническая картина БА [43]. Среди пациентов, обращающихся в Клиники памяти, больные с умеренными когнитивными расстройствами составляют около 40% [54].
Донепезил используется при умеренных когнитивных нарушениях амнестического типа, которые рассматриваются как начальная стадия БА [17; 20; 36; 51]. На фоне терапии отмечено улучшение по шкале ADAS-cog, в тестах на внимание и скорость психомоторных процессов [20; 51]. Весьма обнадеживающие данные были получены при использовании донепезила при умеренных когнитивных расстройствах амнестического типа, сопровождающихся депрессией [36], хотя до этого использование центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы при данной патологии расценивались как неоднозначные [4; 20]. Однако именно у этой категории больных при длительном наблюдении было отмечено уменьшение риска прогрессирования имеющихся нарушений до уровня деменции [36]. При этом высказывается предположение, что в основе патогенеза депрессии у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями ведущую роль играет центральный ацетилхолинергический дефицит [36]. Ранее аналогичные результаты были получены у лиц с аллелью аполипопротеина ε4, получавших донепезил [20; 44]. Следует заметить, что данная подгруппа больных с наличием в клинической картине умеренных когнитивных расстройств рассматривается как весьма неблагоприятная в плане последующего развития БА [13; 20; 33]. Однако до настоящего времени применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы при умеренных когнитивных расстройствах является предметом дискуссий и требует дальнейших исследований [14].
Также было показано, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы эффективны и при сосудистой деменции [1; 15; 19], хотя возможно, что в части случаев в эти исследования были включены пациенты не с «чистой» сосудистой деменцией, а со смешанной деменцией [8]. Следует заметить, что имеются данные, весьма немногочисленные, свидетельствующие о том, что для «чистой» сосудистой деменции (т.е. без сосуществующих альцгеймеровских изменений) ацетилхолинергический дефект не характерен [42]. Однако в пользу концепции ацетилхолинергического дефекта при сосудистой деменции свидетельствуют не только клинические, но также экспериментальные и патоморфологические данные [19]. У специально выведенной линии крыс с наследственной предрасположенностью к артериальной гипертензии и инсультам (экспериментальная модель сосудистой деменции) имеется значительное уменьшение ацетилхолина и холина в коре головного мозга, гиппокампе и цереброспинальной жидкости [19]. По данным аутопсии у пациентов с сосудистой деменцией выявляется ацетилхолинергический дефицит в коре, гиппокампе и стриатуме, а также снижение концентрации ацетилхолина при посмертном исследовании цереброспинальной жидкости [19]. Кроме того, субкортикальные сосудистые очаги могут приводить к центральному ацетилхолинергическому дефекту даже в случае отсутствия сопутствующих альцгеймеровских изменений. Центральные холинергические структуры, сохранность которых крайне важна в осуществлении когнитивных функций, весьма подвержены поражению в условиях ишемии, при этом атрофия гиппокампа может выявляться у пациентов с сосудистой деменции даже при отсутствии сопутствующей БА [19].
Следует заметить, что еще одним показанием для назначения донепезила является сосудистая деменция [25]. Имеющиеся данные свидетельствуют об улучшении в состоянии больных по сравнению с плацебо, при этом дозировки и 5 мг/сут., и 10 мг/сут. хорошо переносятся больными [56]. Это улучшение отмечено как по когнитивным тестам (MMSE, ADAS-cog), так и по общему впечатлению о динамике состояния больного (CIBIC-plus) [56]. Важно подчеркнуть, что у вошедших в это исследование больных имелись весьма убедительные признаки сосудистого, а не первично-дегенеративного (альцгеймеровского) поражения головного мозга (наличие выраженного системного атеросклероза, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, указание в анамнезе на ОНМК, высокий балл по модифицированной шкале Хачинского, внезапное начало заболевания и его ступенеобразное прогрессирование) [56].
Весьма обнадеживающие данные были получены при использовании центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы при деменции с тельцами Леви (большая часть больных получала донепезил) [5]. Это заболевание клинически проявляется сочетанием когнитивных расстройств, экстрапирамидных нарушений и психотической симптоматики в виде зрительных галлюцинаций, эпизодов возбуждения, спутанности. Деменция с тельцами Леви в качестве нозологической формы была выделена на основании детального патоморфологического изучения головного мозга части пациентов с клинической картиной БА, у которых, однако, имелись определенные гистологические и клинические особенности. В частности, когнитивные нарушения при деменции с тельцами Леви прогрессируют быстрее, чем при БА, для них характерны флюктуации. Деменция с тельцами Леви встречается у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин; для БА характерно обратное соотношение. Макроскопически при деменции с тельцами Леви отмечается церебральная атрофия, более значительная, по сравнению с БА, в лобных отделах. С помощью гистологического исследования выявляются характерные эозинофильные цитоплазматические включения (тельца Леви) в нейронах, располагающихся в базальных ганглиях и коре полушарий головного мозга. Тельца Леви представляют собой продукт разрушения нейрофиламентов. Также отмечается уменьшение количества клеток и глиоз в черном веществе, голубом пятне и базальном ядре Мейнерта. Уменьшение количества нейронов в базальном ядре Мейнерта и черной субстанции более значительно, чем при БА. В отличие от болезни Паркинсона, при которой тельца Леви выявляются преимущественно в ядрах ствола, при деменции с тельцами Леви они захватывают и кору головного мозга. На фоне терапии донепезилом отмечено не только улучшение когнитивных функций, но и регресс психотических расстройств, характерных для этого заболевания [11]. Помимо клинического улучшения у пациентов, получавших препараты этой группы, отмечено уменьшение отложения бета-амилоида [5].
В тоже время, попытки использовать донепезил при болезни Гентингтона существенного улучшения в двигательной и когнитивной сфере не выявили [12].
Следует заметить, что донепезил применяется для лечения парасомний [45]. В настоящее время получены данные, свидетельствующие о положительном влиянии донепезила на параметры ЭЭГ во время сна, что свидетельствует о способности этого препарата улучшать связанные со сном мнестические процессы [27].
Таким образом, существующие в настоящее время данные свидетельствуют о важности коррекции центрального ацетилхолинергического дефекта у пациентов с деменцией, как при БА, так и вследствие других причин, включая сосудисто-мозговую недостаточность и деменцию с тельцами Леви. Одним из таких препаратов является донепезил (Алзепил). В настоящее время показана способность этого препарата действовать не только симптоматически, улучшая когнитивные и поведенческие функции у пациентов с БА, но и влиять на механизмы развития этого заболевания. Препарат характеризуется хорошей переносимостью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера: проблемы и перспективы. -М., 2003. -20 с.
2. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Метод. пособ. для врачей. -М., 2005. -71 с.
3. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. //Невролог. журн. - 2006. - Т.11, прилож.1. -С.4-12
4. Aisen P.S. Treatment for MCI: Is the evidence sufficient? //Neurology. -2008. -Vol.70. -P.2020-2021
5. Ballard C.G., Chalmers K.A., Todd C. et al. Cholinesterase inhibitors reduce cortical AB in dementia with Lewy bodies. //Neurology. -2007. -Vol.68. -P.1726-1729
6. Benarroch E.E. Acetylcholine in the cerebral cortex: Effects and clinical implications. //Neurology. -2010. -Vol.75. -P.659-665
7. Black S.E., Doody R., Li H. et al. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. //Neurology. -2007. -Vol.69. -P.459-469
8. Bowler J.V. Acetylcholinesterase inhibitors for vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease. //Stroke. -2003. -Vol.34. -P.584-586
9. Bourin M., Ripoll N., Dailly E. Nicotinic receptors and Alzheimer's disease. //Curr. Med. Res. Opin. -2003. -Vol.19, N.3. -P.1-9
10. Burns A., Rossor M., Hecker J. et al. The effects of donepezil in Alzheimer's disease - results from a multinational trial. //Dement. Geriatr. Cogn. Disord. -1999. -Vol.10. -P.237-244
11. Coulson B.S., Fenner S.G., Almeida O.P. Successful treatment of behavioural problems in dementia using a cholinesterase inhibitor: the ethical questions. //Austral. New Zeal. J. Psychiatry. -2002. -Vol.36. -P.259-262
12. Cubo E., Shannon K.M., Tracy D. et al. Effect of donepezil on motor and cognitive function in Huntington disease. //Neurology. -2006. -Vol.67. -P.1268-1271
13. Cummings J.L., Doody R., Clark C. Disease-modifying therapies for Alzheimer disease: Challenges to early intervention. //Neurology. -2007. -Vol.69. -P.1622-1634
14. Delrieu J., Piau A., Caillaud C. et al. Managing cognitive dysfunction through the continuum of Alzheimer's disease. Role of pharmacotherapy. //CNS Drugs. -2011. -Vol.25. -P.213-226
15. Desmond D.W. Vascular dementia. //Clin. Neurosci. Res. -2004. -Vol.3. -P.437-448
16. Doody R.S., Stevens J.C., Beck C. et al. Practice parameter: Management of dementia (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. //Neurology. -2001. -Vol.56. -P.1154-1166
17. Doody R.S., Ferris S.H., Salloway S. et al. Donepezil treatment of patients with MCI: A 48-week randomized, placebo-controlled trial. //Neurology. -2009. -Vol.72. -P.1555-1561
18. Dooley M., Lamb H.M. Donepezil. A review of its use in Alzheimer's disease. //Drugs & Aging. -2000. -Vol.16. -P.199-226
19. Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. et al. Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment. //Stroke. -2004. -Vol.35. -P.1010-1017
20. Farlow M.R. Treatment of Mild Cognitive Impairment (MCI). //Curr. Alzh. Res. -2009. -Vol.6. -P.362-367
21. Feldman H., Gauthier S., Hecker J. et al. A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer's disease. //Neurology. -2001. -Vol.57. -P.613-620
22. Feldman H., Gauthier S., Hecker J. et al. Economic evaluation of donepezil in moderate to severe Alzheimer disease. //Neurology. -2004. -Vol.63. -P.644-650
23. Gauthier S., Feldman H., Hecker J. et al. Efficacy of donepezil on behavioral symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease. //Int. Psychogeriatr. -2002. -Vol.14. -P.389-404
24. Geldmacher D.S., Provenzano G., McRae T. et al. Donepezil is associated with delayed nursing home placement in patients with Alzheimer's disease. //J. Am. Geriatr. Soc. -2003. -Vol.51. -P.937-944
25. Goldsmith D.R., Scott L.J. Donepezil in vascular dementia. //Drugs Aging. -2003. -Vol.20. -P.1127-1136
26. Herrmann N., Knopman D. Donepezil therapy for neuropsychiatric symptoms in AD: Methods make the message. //Neurology. -2004. -Vol.63. -P.200-201
27. Hornung O.P., Regen F., Dorn H. et al. The effects of donepezil on postlearning sleep EEG of healthy older adults. //Pharmacopsychiatry. -2009. -Vol.42. -P.9-13
28. Hort J., O'Brien J.T., Gainotti G. et al. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer's disease. //Eur. J. Neurol. -2010. -Vol.17. -P.1236-1248
29. Johannsen P., Salmon E., Hampel H. et al. Assessing therapeutic efficacy in a progressive disease: A study of donepezil in Alzheimer's disease. //CNS Drugs. -2006. -Vol.20. -P.311-325
30. Jones R.W., Soininen H., Hager K. et al. A multinational, randomised, 12-week study comparing the effects of donepezil and galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. //Int. J. Geriatr. Psychiat. -2004. -Vol.19. -P.58-67
31. Kaufer D.I., Catt K., Pollock B.G. et al. Donepezil in Alzheimer's disease: relative cognitive and neuropsychiatric responses and impact on caregiver distress. //Neurology. -1998. -Vol.50. -P.A89
32. Klinger T., Ibach B., Schoenknecht P. et al. Effect of donepezil in patients with Alzheimer's disease previously untreated or treated with memantine or nootropic agents in Germany: an observational study. //Curr. Med. Res. Opinion. -2005. -Vol.21. -P.723-732
33. Knopman D.S. Cracking the therapeutic nut in mild cognitive impairment: Better nuts and better nutcrackers. //Neurology. -2009. -Vol.72. -P.1542-1543
34. Krishnan K.R.R., Charles H.C., Doraiswamy P.M. et al. Randomized, placebo-controlled trial of the effects of donepezil on neuronal markers and hippocampal volumes in Alzheimer's disease. //Am. J. Psychiatry. -2003. -Vol.160. -P.2003-2011
35. Lanctot K.L., Herrmann N., Yau K.K. et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease: a meta-analysis. //Can. Med. Ass. J. -2003. -Vol.169. -P.557-564
36. Lu P.H., Edland S.D., Teng E. et al. Donepezil delays progression to AD in MCI subjects with depressive symptoms. //Neurology. -2009. -Vol.72. -P.2115-2121
37. Luis C.A., Loewenstein D.A., Acevedo A. et al. Mild cognitive impairment: Directions for future research. //Neurology. -2003. -Vol.61. -P.438-444
38. Mohs R.C., Doody R.S., Morris J.C. A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. //Neurology. -2001. -Vol.57. -P.481-488
39. Orgogozo J.-M. Treatment of Alzheimer's disease with cholinesterase inhibitors. An update on currently used drugs. /In: Alzheimer's Disease and Related Disorders: Research Advances. Ed. by K.Iqbal and B.Winblad. -Bucharest: Ana Aslan, 2003. -P.663-675
40. Overshott R., Burns A. Treatment of dementia. //J/ Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2005. -Vol.76. -P.53-59
41. Patel L., Grossberg G.T. Combination therapy for Alzheimer's disease. //Drugs Aging. -2011. -Vol.28. -P.539-546
42. Perry E., Ziabreva I., Perry R. et al. Absence of cholinergic deficits in "pure" vascular dementia. //Neurology. -2005. -Vol.64. -P.132-133
43. Petersen R.C. Mild cognitive impairment: transition from aging to Alzheimer's disease. /In: Alzheimer's Disease: Advances in Etiology, Pathogenesis and Therapeutics. Ed. by K.Iqbal et al. -Chichester etc.: Wiley, 2001. -P.140-151
44. Petersen R.C., Thomas R.G., Grundman M. et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. //N. Engl. J. Med. -2005. -Vol.352. -P.2379-2388
45. Ringman J.M., Simmons J.H. Treatment of REM sleep behavior disorder with donepezil: A report of three cases. //Neurology. -2000. -Vol.55. -P.870-871
46. Rogers S.L., Friedhoff L.T., Apter J.T. et al. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. //Dementia. -1996. -Vol.7. -P.293-303
47. Rogers S.L., Doody R.S., Mohs R.C. et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer's disease. A 15-week, double-blind, placebo-controlled study. //Arch. Intern. Med. -1998. -Vol.158. -P.1021-1031
48. Rogers S.L., Farlow M.R, Doody R.S. et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. //Neurology. -1998. -Vol.50. -P.136-145.
49. Rogers S.L., Friedhoff L.T. Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimer's disease: an interim analysis of the results of a US multicentre open label extension study. //Europ. Neuropsychopharmacol. -1998. -Vol.8. -P.67-75
50. Sakka P., Tsolaki M., Hort J. et al. Effectiveness of open-label donepezil treatment in patients with Alzheimer's disease discontinuing memantine monotherapy. //Curr. Med. Res. Opinion. -2007. -Vol.23. -P.3153-3165
51. Salloway S., Ferris S., Kluger A. et al. Efficacy of donepezil in mild cognitive impairment: A randomized placebo-controlled trial. //Neurology. -2004. -Vol.63. -P.651-657
52. Shinotoh H., Aotsuka A., Fukushi K. et al. Effect of donepezil on brain acetylcholinesterase activity in patients with AD measured by PET. //Neurology. -2001. -Vol.56. -P.408-410
53. Takada Y., Yonezawa A., Kume T. et al. Nicotinic acetylcholine receptor-mediated neuroprotection by donepezil against glutamate neurotoxicity in rat cortical neurons. //J. Pharmacol. Exp. Ther. -2003. -Vol.306. -P.772-777
54. Wahlund L.O., Pihlstrand E., Eriksdotter Jonhagen M. Mild cognitive impairment: experience from a memory clinic. //Acta Neurol. Scand. -2003. -Vol.107 (Suppl. 179). -P. 21-24
55. Wilkinson D., Passmore A.P., Bullock R. et al. A multinational, randomized, 12-week, comparative study of donepezil and rivastigmine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. //Int. J. Clin. Pract. -2002. -Vol.56. -P.441-446
56. Wilkinson D., Doody R., Helme R. et al. Donepezil in vascular dementia: A randomized, placebo-controlled study. //Neurology. -2003. -Vol.61. -P.479-486
57. Winblad B., Engedal K., Soininen H. et al. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. //Neurology. -2001. -Vol.57. -P.489-495
58. Winblad B., Wimo A., Engedal K. et al. A 3-year study of donepezil therapy in Alzheimer's disease: effects of early and continuous therapy. //Dement. Geriatr. Cogn. Disord. -2006. -Vol.21. -P.353-363
