Клиническое значение оценки показателей карнитинового обмена при кардиомиопатиях у детей
Статьи
Опубликовано в журнале:
«Практика педиатра», октябрь 2012, с. 74-79
И.В. Леонтьева, Е.А. Николаева, Е.Г. Алимина, И.В. Золкина, Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития РФ
Кардиомиопатии (КМП) – гетерогенная группа заболеваний сердца, характеризующихся структурной перестройкой миокарда, с непрерывно прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом [1–4].
КМП являются основной причиной развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [4–6]. Одним из важных аспектов патогенеза ХСН является развитие хронической гипоксии [5, 7]. Особенности обмена веществ в кардиомиоцитах объясняют большую чувствительность сердца к гипоксии. При ишемическом повреждении миокарда нарушается синтез АТФ, транспорт энергии АТФ от места ее продукции к эффекторным структурам, а также утилизация АТФ [7, 8]. Сердечная декомпенсация тесно сопряжена с выраженностью деструктивных изменений в митохондриях, что приводит к нарушению их функции обеспечения энергетических процессов в миокарде. Изменение метаболизма жирных кислот в условиях гипоксии характеризуется нарушением бета-окисления жирных кислот, что сопряжено со снижением уровня карнитина. Происходит внутриклеточная аккумуляция жирных кислот, ацилкарнитинов, ацил-КоА. Повышенная концентрация ацил-КоА подавляет транспорт адениннуклеотидов в митохондриях, уменьшает активность ацил-КоА-синтетазы [8, 9]. Многими исследователями установлено значение карнитина для процессов биологического окисления и поддержания митохондриальных функций в организме человека [7, 10].
Продолжаются попытки выявления новых звеньев патогенеза развития КМП и разработки патогенетических подходов к лечению этой тяжелой патологии. До настоящего времени недостаточное внимание уделялось исследованию уровня карнитина и его соединений у детей с КМП. Выявление нарушений обмена карнитина будет способствовать оптимизации лечения детей, страдающих этой патологией.
Цель исследования:
Оценить клинико-патогенетическую значимость нарушения обмена карнитина для обоснования применения левокарнитина в лечении детей с кардиомиопатиями.
Характеристика детей и методы исследования
Нами были обследованы 68 детей с КМП (29 девочек и 39 мальчиков) в возрасте от 1 до 17 лет (средний возраст 10 ± 5,1 года). Из них 39 больных – с дилатационной КМП, 29 больных – с гипертрофической КМП. Диагноз КМП ставился на основании ЭхоКГ, выполненной на приборе Vivid 4Dimention (General Electric). В клиническом симптомокомплексе все дети имели проявления хронической сердечной недостаточности (ХСН) от II до III функционального класса (ФК) по классификации NYHA. Проведено исследование общего, свободного (С 0 ) и связанного карнитина (ацилкарнитины, АК) методом хромато-масс-спектрометрии (Agilent 6410 QQQ, США). Преимуществами этой технологии является малая инвазивность (кровь для исследования берется из пальца на специальную бумагу, технология «dry spot»). Для дополнительной характеристики возможной недостаточности карнитина вычислялся коэффициент соотношения ацилкарнитины / свободный карнитин (АК/С0 ). Контрольную группу составили 20 условно здоровых детей, проходивших обследование в отделении кардиологии с функциональными изменениями в сердце (малые аномалии развития сердца), сопоставимые по полу и возрасту с основной группой.
Результаты
У детей с дилатационной КМП уровень общего карнитина варьировал в пределах от 39,07 до 165,4 мкмоль/л, в среднем 76,7 ± 3,1 мкмоль/л (норма 60–100 мкмоль/л), и был снижен у 20% обследованных. Значения свободного карнитина колебались в пределах нормальных значений от 20,8 до 63,6 мкмоль/л, в среднем 38,6 ± 2,2 мкмоль/л(норма 20–60 мкмоль/л). Данный показатель находился на нижней границе нормы (менее 25 мкмоль/мл) у 4 детей с тяжелой степенью хронической сердечной недостаточности (III ФК NYHA). Обращало внимание снижение уровня свободного карнитина в структуре общего карнитина в среднем до 51% при норме 70–80%. Средний уровень ацилкарнитинов составил 38,12 ± 1,3 мкмоль/л и достоверно не отличался от его значений в контрольной группе. Вместе с тем отмечено относительное повышение содержания ацилкарнитинов от значений общего карнитина до 49% (норма 20–30%). Коэффициент соотношения ацилкарнитинов и свободного карнитина был резко повышен, в среднем составив 1,0 ± 0,1 при максимальном значении до 1,9 при норме В одном случае отмечено абсолютное снижение общего и свободного карнитина, а также ацилкарнитинов, что явилось основанием для диагностики системного дефицита карнитина. Следует подчеркнуть, что данный ребенок имел относительно благоприятное клиническое течение заболевания. В клинической картине доминировали умеренная мышечная гипотония, отставание в физическом развитии, изменения со стороны сердца рецидивирующего характера, которые характеризовались сочетанием дилатации сердца, снижением сократительной способности миокарда и умеренной гипертрофии. Впервые изменения в сердце и клинические проявления сердечной недостаточности возникли на фоне острой респираторной инфекции, осложненной бронхитом, что явилось основанием для постановки диагноза миокардит. В дальнейшем обострения заболевания также возникали на фоне интеркуррентных заболеваний. Мальчик длительно получал противовоспалительную терапию в комбинации с ингибиторами ангиотензинового рецептора и кардиотрофиками без выраженного положительного эффекта. Только проведенное исследование спектра ацилкарнитинов крови методом тандемной хромато-масс-спектрометрии позволило выявить крайне низкий уровень свободного карнитина – 2,9 мкмоль/л (норма 20–60) и снижение содержание ацетилкарнитина – 1,9 мкмоль/л (норма 2–50). Суммарное количество ацилкарнитинов также было резко снижено – 2,7 мкмоль/л (норма > 5). Проведено молекулярно-генетическое исследование гена SLC22A5 в лаборатории Центра молекулярной генетики (проф. А.В. Поляков), выявлена делеция, затрагивающая экзоны 8, 9, 10 в гомозиготном состоянии, что верифицировало первичный системный дефицит карнитина. Только назначение L-карнитина (препарат Элькар®) в высокой дозе (70 мг/кг/сут.) позволило добиться значительного клинического улучшения, нормализации морфоструктурных параметров миокарда.
У детей с гипертрофической КМП уровень общего карнитина варьировал от 46,9 до 111,8 мкмоль/л (в среднем 74,26 ± 4 мкмоль/л), был снижен в 30% случаев. Уровень свободного карнитина колебался в пределах 26,0– 58,8 мкмоль/л и находился в диапазоне нормальных значений. Средний уровень ацилкарнитинов составил 36,4 ± 2 мкмоль/л. Отмечено относительное повышение содержания ацилкарнитинов от значений общего карнитина до 49% (норма 20–30%). Соотношение ацилкарнитинов и свободного карнитина было нарушено в 100% случаев, колебалось от 0,7 до 1 при норме менее 0,6.
Выявлена корреляция между снижением общего карнитина и ацилкарнитинов с функциональным классом сердечной недостаточности (r = 0,56, p Таким образом, у детей с КМП и ХСН выделены два варианта нарушения карнитинового обмена при КМП с клиникой хронической сердечной недостаточности:
- умеренное снижение общего уровня карнитина за счет низких значений свободного карнитина и/или ацилкарнитинов;
- нормальные показатели общего карнитина на фоне дисбаланса между свободным карнитином и ацилкарнитинами.
Снижение уровня общего карнитина коррелирует со степенью хронической сердечной недостаточности.
Показатель может оставаться в пределах нормальных значений при компенсированном и субкомпенсированном течении заболевания, значимо изменяясь при декомпенсации сердечной деятельности.
Обсуждение
Полученные данные свидетельствуют о том, что оценка спектра карнитина (свободного и связанного) методом хромато-масс-спектрометрии является высокочувствительной технологией, позволяющей выявить нарушения клеточного энергообмена, связанные с нарушением функции митохондрий. Важным преимуществом данной технологии является миниинвазивность (для обследования кровь берется из пальца на специальную бумагу). Ранее нами для диагностики митохондриальной патологии у детей с КМП использовались более сложные методы: гистохимическое исследование биоптатов скелетной мышцы [4, 11] и позитронно-эмиссионная томография миокарда [4, 10].
Выявление сходства проявлений митохондриальной недостаточности при первичных митохондриальных синдромах, идиопатических дилатационных КМП и симметричной необструктивной форме гипертрофической КМП позволили заключить, что метаболические нарушения, связанные с митохондриальной дисфункцией, являются важным патогенетическим аспектом развития КМП [4, 11].
При постмиокардитической дилатационной КМП и гипертрофической обструктивной асимметричной КМП степень митохондриальной дисфункции зависит стадии процесса и выраженности ишемических изменений. Миокардиальная функция в стадии компенсации сочетается со слабовыраженной митохондриальной дисфункцией. Миокардиальная функция в стадии декомпенсации, характеризующаяся ишемическими изменениями в миокарде, ХСН III–IV функционального класса сочетается с выраженными нарушениями функций митохондрий гипоксического характера [4, 10]. Однако широкое применение этих методов диагностики митохондриальных нарушений в практическом здравоохранении ограничено в первом случае инвазивностью исследования, а внедрение позитронно-эмиссионной томографии с применением радиофармпрепаратов, оценивающих метаболические изменения в миокарде, – высокой стоимостью исследования.
Во многих исследованиях показано, что КМП сочетаются с резким снижением уровня карнитина в митохондриях. Причиной карнитиновых КМП может быть генетический дефект синтеза или транспорта карнитина [8, 10]. В проведенном нами исследовании только у одного пациента был выявлен системный дефицит карнитина, генетически подтвержденный. Однако заболевание протекало не совсем типично и долгое время расценивалось как рецидивирующее течение миокардита, что затрудняло патогенетическое лечение. Только определение показателей спектра карнитина позволило уточнить диагноз и скорригировать терапию, что сопровождалось выраженным положительным эффектом. В данном исследовании выделены два варианта нарушения карнитинового обмена при КМП у детей: умеренное снижение общего уровня карнитина за счет низких значений свободного карнитина и/или ацилкарнитинов и дисбаланс между свободным карнитином и ацилкарнитинами. Данные изменения коррелировали с тяжестью ХСН.
Важно подчеркнуть, что в нашем исследовании показатели ацилкарнитинового профиля у детей с КМП, осложненной ХСН, имели ту же направленность, что и у детей с митохондриальными заболеваниями. Так, проведенный ранее анализ показателей обмена карнитина у детей с митохондриальными заболеваниями показал, что содержание общего карнитина и свободного карнитина находится в пределах нормальных значений. Вместе с тем у 1/3 пациентов уровень свободного карнитина находился на нижней границе нормы. Отмечено увеличение доли ацилкарнитинов в структуре общего карнитина, повышение соотношения ацилкарнитинов и свободного карнитина до 1,3–1,6 (при норме менее 0,6). С целью коррекции вторичной недостаточности карнитина у пациентов с митохондриальными заболеваниями в комплекс энерготропного лечения включался левокарнитин, что способствовало положительной динамике как со стороны клинических проявлений заболеваний, так и показателей ацилкарнитинового профиля [12].
Установлено, что L-карнитин обязательно должен применяться для лечения карнитиновой КМП. Назначение L-карнитина (Элькара®) в дозе 50–100 мг/кг в течение 3–6 месяцев при карнитиновой КМП позволяет нормализовать размеры сердца, компенсировать сердечную недостаточность [13, 14].
КМП, развивающиеся на фоне транспортных дефектов карнитина, также требуют назначения L-карнитина. Клиническая картина при этом характеризуется циклической рвотой, гипогликемическими атаками, мышечной слабостью, дилатационной КМП с резким снижением сократительной способности, явлениями сердечной недостаточности. Применение L-карнитина привело к значительному улучшению состояния через 13 месяцев – исчезли симптомы недостаточности кровообращения, нормализовалась ЭКГ [15].
КМП у детей, развивающиеся на фоне нарушений окисления жирных кислот, характеризуются сочетанием дилатации и гипертрофии миокарда, выраженной систолической дисфункцией, нарушениями сердечного ритма и проводимости. Течение заболевания неблагоприятное, высок риск внезапной смерти [16]. Медикаментозная терапия включает применение L-карнитина, глицина и витаминов. L-карнитин позволяет корригировать недостаточность общего и свободного карнитина, усиливает конъюгацию токсичных дериватов жирных кислот и их выведение из организма. Препараты левокарнитина используют в высокой дозе 50–100 мг/кг/сут. за 2–3 приема, максимальная суточная доза L-карнитина не должна превышать 3 г [17].
Нами наблюдался мальчик с синдромом Барта и резко увеличенной экскрецией 3-метилглютаконовой, 3-метилглутаровой и 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислот. Отмечен положительный эффект от лечения L-карнитином (препарат Элькар®) и пантотеновой кислотой в виде существенного улучшения общего состояния ребенка, устранения гипертрофии миокарда, уменьшения органической ацидурии [18].
Следует подчеркнуть, что если L-карнитин не используется в комплексной терапии пациентов с метаболическими кардиомиопатиями, то выживаемость больных снижается на 50% [19].
Применение L-карнитина возможно и при лечении идиопатических КМП, при которых нарушения клеточной энергетики носят вторичный характер, обусловленный развитием сердечной декомпенсации [10]. В мультицентровом ретроспективном клиническом исследовании была оценена возможность применения L-карнитина для лечения идиопатических КМП у детей. Показано благоприятное действие препарата на показатели функционального состояния миокарда и увеличение продолжительности жизни детей с КМП [19].
Следует подчеркнуть, что при идиопатических КМП гораздо реже встречается дефицит карнитина в плазме. Вместе с тем проведенное исследование ацилкарнитинового профиля позволяет выявить относительное снижение свободного карнитина и нарушение соотношения ацилкарнитинов и свободного карнитина, что отражает вторичную митохондриальную недостаточность. Ранняя диагностика нарушений ацилкарнитинового профиля у детей с КМП имеет большое клиническое значение для диагностики митохондриальной недостаточности. Полученные данные об изменениях ацилкарнитинового профиля являются научным обоснованием для использования L-карнитина в комплексе кардиотрофической терапии.
Список литературы:
