Клиническая фармакология витамина B12.
Статьи
ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"
Опубликовано в журнале:
РАКТИКА ПЕДИАТРА, ШКОЛА ПО ВИТАМИНАМ, Март 2006г.
О.А. ГРОМОВА, д.м.н., профессор, ИвГМА, Иваново
Витамин В12 - это первое природное соединение, в составе которого был выявлен кобальт. В 1920 г. установлено, что сырая печень ускоряет регенерацию эритроцитов при анемиях, вызванных кровопусканием. В 1925 г. начато лечение пернициозной анемии сырой печенью, и лишь в 1948 г. было выделено антианемическое вещество в чистом виде - витамин В12. Только в 1955 г. Д. Ходжкин расшифровала его структуру и пространственную конфигурацию, главным образом при помощи физических методов исследования. За это ей в 1964 г. была присуждена Нобелевская премия.
ВОПРОСЫ ТЕРМИНОЛОГИИ
Термин "витамин В12" собирательный. Кобаламины (витамин В12) - это группа родственных кобальт-содержащих корриноидов с активностью цианкобаламина, выполняющих важнейшую роль в реакциях трансметилирования (С1-переноса). Из природных источников были выделены производные витамина В12, содержащие ОН-группу, (оксикобаламин), хлор (хлоркобаламин), Н20 (аквакобаламин) и азотистую кислоту (нитритокобаламин), а также аналоги В12, которые вместо 5,6-диметилбензи-мидазола содержали 5-оксибензимидазол, или аденин, 2-метиладенин, гипоксантин и метилгипоксантин. Все они обладали меньшей активностью, чем кобаламин. Промышленная форма витамина - цианкобаламин. Кобальт может проявлять переменные валентности: трехвалентный Со3+(в составе оксикобаламина), восстанавливающийся сначала в двухвалентный кобальт в составе B12R(Co2+) и затем в одновалентный B12R(Co+). Эти превращения обслуживают флавиновые редуктазы - доноры электронов.
ФУНКЦИИ ВИТАМИНА В12
Дефицит витамина В12 приводит к тяжелейшим нарушениям процесса кроветворения, к тяжелым последствиям со стороны нервной системы и разнообразным поражениям со стороны ЖКТ.
Ведущими биохимическими реакциями с участием витамина В12 являются:
реакция трансметилирования, происходящая с участием метилкобаламина, синтез тимидина (синтез ДНК) и метионина из гомоцистеина. Метионин необходим для превращения фолиевой кислоты в фолиновую, последняя же, обеспечивает нормобластический тип кроветворения. Нормальный уровень витамина В12 и фолатов является геностабилизирующим фактором и может существенно модифицировать генетические отрицательные программы развития при определенных полиморфизмах. участие витамина в виде дезоксиаденозилкобаламина в образовании янтарной кислоты. Это имеет значение для синтеза холестерина, аминокислот - валина, изолейцина, треонина и метионина. Эта реакция важна для окисления, образующейся в процессе жизнедеятельности эндофлоры кишечника, пропионовой кислоты в янтарную. Кроме того, витамин В12 обеспечивает синтез липопротеинов в миелиновой ткани, глутатиона. Поэтому дефицит витамина В12 сопровождается развитием мегалобластической анемии, неврологических расстройств (фуникулярный миелоз), нейтропении. Иммунодефицит при недостаточности В12 связан с образованием гиперсегментированных нейтрофилов, малоустойчивых к "дыхательному взрыву", который необходим для уничтожения внутриклеточных бактерий и вирусов. Для коррекции иммунодефицитов применяются витаминоподобные соединения: В8 (инозит), витамин ВТ (карнитин), липоевая кислота, витамин U (метилметионинсульфония хлорид), витамин В13 (оротовая кислота) и холин. Все эти вещества проявляют синергизм с эссенциальными микроэлементами: Zn, Co, Mn, Cu, Fe и др. Как уже говорилось выше, в организме ребенка начинают работать ферментные системы, в составе которых в качестве простетической группы участвуют не свободный витамин В12, а так называемые В12-коферменты, или кобамидные коферменты (метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин). Превращение свободного витамина В12 в В12-коферменты, протекающее в несколько этапов, осуществляется при участии специфических ферментов в присутствии в качестве кофакторов ФАД, восстановленного НАД, АТФ и глутатиона. ФАРМАКОКИНЕТИКА В природе витаминВ12 синтезируется только микроорганизмами. Образование витамина В12 микрофлорой в толстой кишке значения не имеет, так как в ней не происходит его всасывания. Цианкобаламин, известный как "внешний фактор Кастла", всасывается в тонком кишечнике после взаимодействия в желудке с "внутренним фактором Кастла" - гликопротеином с молекулярным весом около 50000, который секретируется клетками слизистой оболочки желудка и обеспечивает абсорбцию цианкобаламина. Он участвует во всех этапах ассимиляции цианкобаламина. Для усвоения первоначально цианкобаламин должен освободиться от связи с белком, в соединении с которым он находится в пищевых продуктах. Внутренний фактор разъединяет комплекс белка с витамином и сам соединяется с ним. Вновь образовавшийся комплекс перемещается в подвздошную кишку. Его всасывание происходит в три этапа: адсорбция витамина на поверхности эпителия кишки, благодаря особому рецепторному механизму; проникновение цианкобаламина в кишечный эпителиоцит пиноцитозом или с помощью переносчика; перемещение витамина из кишечного эпителиоцита в портальный кровоток путем диффузии. Всасывание больших доз цианкобаламина осуществляется с помощью диффузии независимо от внутреннего фактора, причем этот процесс может частично происходить не только в кишке, но и в ротовой полости. После всасывания витамин В12 транспортируется в ткани в связанном состоянии с плазменным гликопротеином - транскобаламином II. Избыток витамина депонируется в печени. Из печени он выводится с желчью в кишечник (до 3-7 мкг в сутки), где снова всасывается (энтерогепатическая циркуляция). За сутки всасывается около 20-25% витамина, содержащегося в пище. С мочой из организма выводится только следовое количество этого витамина. СИМПТОМЫ ГИПОВИТАМИНОЗА В12-гиповитаминоз может возникать при длительном вегетарианском или веганском (полное вегетарианство) питании в связи с религиозными и социальными обстоятельствами. Относительная алиментарная недостаточность витамина может возникать при беременности, хроническом алкоголизме. Это состояние характеризуется повышенной утомляемостью, головными болями, головокружением при ходьбе, одышкой при физической нагрузке, снижением аппетита, бледностью с легким желтушным оттенком кожных покровов, чувством онемения и ползания мурашек по телу. Однако чаще гиповитаминоз В12 связан с атрофическим гастритом и энтеритом. Недостаток образования в желудке специфического гликопротеина (внутреннего фактора Кастла), который для полноценного всасывания витамина в тонком кишечнике образует прочный комплекс с витамином В12, ведет к развитию тяжелого заболевания - мегалобластической (злокачественной) анемии, анемии Аддисон-Бирмера. Она сопровождается угнетением красного ростка кроветворения, появлением в костном мозгу и периферической крови незрелых эритроцитов с избыточным содержанием в них гемоглобина, повышенным их гемолизом, а также лейкопенией и тромбоцитопенией. Воспалительно-дистрофические изменения слизистой оболочки рта, желудка и тонкого кишечника сопровождаются ахлоргидрией, изменением поверхности языка, склонностью к поносам, пищевым интолерантностям. Со стороны нервной системы, в тяжелых случаях, появляются признаки фуникулярного миелоза - нарушение чувствительности кожи, парестезии, изменение функций мочевого пузыря, кишечника, расстройства походки и пр. Рекомендуемая суточная потребность в витаминах (Goodman & Gilman's "The pharmacological Basis of Therapeutics" Eight Edition, vol. 2, 2004) | Категория | Возраст (годы) | B12, мкг |
| Грудные дети | 0-0,5 | 0,3 |
| 0,5-1 | 0,5 |
| Дети 1-10 лет | 1-3 | 0,7 |
| 4-6 | 1 |
| 7-10 | 1,4 |
| Подростки мальчики | 11-14 | 2 |
| 15-18 | 2 |
| Подростки девочки | 11-14 | 2 |
| 15-18 | 2 |
| В период беременности | 2,2 |
| В период лактации | 7,6 |
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Мегалобластические анемии (пернициозная, агастральная, глютеновая энтеропатия) - уровень доказательности "А". Болезнь Крона, дифиллоботриоз, резекция подвздошной кишки, болезни оперированного желудка - уровень доказательности "В, С, D". Анемии: железодефицитная, постгеморрагическая, апластическая, анемия вследствие интоксикации - уровень доказательности "В". Полиневриты; боковой амиотрофический склероз; энцефаломиелит; рассеянный склероз и др. - уровень доказательности "А, В". Псориаз, фотодерматоз, герпетиформный дерматит, нейродермит - уровень доказательности "А, В". Травмы костно-суставного аппарата - уровень доказательности "С, D". Острые и хронические гепатиты; цирроз печени - уровень доказательности "A, B, С". Хронический гастрит с ахлоргидрией; хронический энтерит с синдромом малабсорбции. Хронический панкреатит с секреторной недостаточностью - уровень доказательности "А". Лучевая болезнь - уровень доказательности "А, B, С". Профилактические курсы приема витамина В12 могут быть полезны для детей при манифестации гипотиреоза. При обнаружении в генетическом паспорте ребенка полиморфизмов связанных с термолабильным вариантом MTHFR, полиморфизмами APOE, A2M и другими имеет огромное значение пожизненный запрет на вегетаринскую диету и поддержка ослабленного витаминного обмена. Донорство витамина В12 и продуктов с корриноидами - жизненно важный модифицируемый фактор сдерживания такой патологии как болезнь Альцгеймера, атеросклероз и большого количества онкологических программ. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА Основной метод определения количества витамина В12 - концентрация витамина в сыворотке крови. Сыворотка берется натощак; следует избегать гепарина, гемолиза. Защищать от света. Пробы стабильны в течение ночи при 8оС и 8 недель при -20°С. Избегать повторной заморозки и оттаивания. Референтные пределы: Новорожденные: 160-1300 пг/мл; подростки: 200-900 пг/мл. Косвенными маркерами дефицита являются низкий уровень кобальта в плазме крови, повышенный уровень гомоцистеина в волосах, сниженные количество и активность эссенциальной биофлоры кишечника. Также можно определить суточную экскрецию метилмалоновой кислоты, при дефиците витамина В12 она возрастает. В генетическом паспорте могут быть обнаружены такие полиморфизмы, как термолабильный вариант MTHFR, полиморфизмы APOE, A2M. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Уменьшение уровня витамина возможно при: злоупотреблении алкоголем в течение более 2 недель, при приеме аминогликозидов, противосудорожных препаратов, холестирамина, циметидина, метформина, пероральных контрацептивов, ранитидина, триамптерена, метотрексата, большинство антибиотиков, ингибирующих результаты микробиологических исследований. ПЕРЕДОЗИРОВКА И ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ Безусловно, многих врачей волнует онкологическая безопасность высоких доз витамина В12. Усиление митозов, которое происходит под воздействием витамина, привело к настороженности медицинской общественности по отношении потенциальной опасности стимуляции онкогенеза. Однако современные доказательные исследования показали не только безопасность, но и необходимость применения витамина В12 при опухолях, протекающих на фоне дефицита витамина. Применение витамина В12 у больных 3 и 4 стадией рака на фоне низких концентраций витамина в крови приводило к улучшению качества жизни больных и не стимулировало метастазирование и рост опухоли (Джиташвили, 2002). Изучение возможности витамина В12 повышать индекс канкрофилии должно быть проведено по международным правилам GCP, с позиции доказательной медицины. Витамины группы В, в том числе и В12 входят в комплексную поддерживающую терапию при химиотерапии. Витамин В12 относится к лекарствам, при приеме которого возможно развитие анафилактического шока. Шокогенность витамина В12, по данным монографии "Лекарственный шок", А.С. Лопатина-Бремзен, (2001) составляет 0,76%, что значительно ниже лидера по шокогенности витамина В1 (2,69%). Однако в списке лекарств вызывающих шок, такой процент следует рассматривать как высокий. Такая же частота шока наблюдается при применении известных с точки зрения аллергии лекарств (левомицетин, стрептоцид, ампициллин, тубазид). При передозировке может наступить отек легких, застойная сердечная недостаточность, тромбоз периферических сосудов. Встречаются крапивница, редко - анафилактический шок. Передозировка витамина возможна при использовании не только монопрепаратов, но и при бесконтрольном использовании поливитаминных комплексов с высокими дозами витамина. Витамин В12 - единственный водорастворимый витамин, обладающий способностью к кумуляции. Поэтому так важно обращать внимание на дозу витамина В12 в составе витаминных и витаминно-минеральных комплексов. Максимальная доза витамина В12 - 200 мкг присутствует в препарате Нейромультивит (Австрия). Такая доза витамина расценивается как лечебная и оптимально подходит для эффективного применения при ургентной помощи в неврологии (Zimmerman, 1991). Именно в высоких дозах проявляется выраженное анальгетическое действие витамина В12, быстро купируется острый болевой синдром (Broll & Kaik, 1991). При применении высоких доз витамина В12 проявляется его способность активировать ресинтез миелина, в том числе ресинтез в пораженных участках нервов. Такие дозы в ряде случаев позволяют обеспечить восстановление синтеза миелина при его усиленном распаде (рассеянный склероз, диабетическая и алкогольная полинейропатия, последствия ЧМТ, ишиас, люмбаго, плекситы, невралгия тройничного нерва, парез лицевого нерва), воспалительные ревматические процессы (системная красная волчанка, дерматомиозит, системный васкулит) или при исходном нарушении процесса миелинизации (замедленная миелинизация у детей с последствиями перенесенных заболеваний нервной системы, таких как минимальная мозговая дисфункция, ДЦП, детские периферические парезы и параличи, последствия ЧМТ и т.д.). Суточные дозы витамина В12 при отсутствии исходного дефицита цианкобаламина у больного и у здорового человека обеспечивают физиологическое поддержание обменных процессов в миелиновых оболочках. ИСТОЧНИКИ ВИТАМИНА По иронии судьбы, в то время как многие бактерии могут сами производить витамин В12, человек получает его только из продуктов животного происхождения. Основным источником этого витамина являются мясо, творог, сыр. Особенно богаты им печень и почки крупного рогатого скота. В отличии от других витаминов группы В, витамин В12 практически не содержится в пивных и пекарских дрожжах. Количество пищевого продукта, обеспечивающего суточную потребность организма в витамине В12| Продукт | Содержание, мкг/100 г | Количество продукта, обеспечивающее суточную потребность, граммы |
| Печень телячья | 30-60 | 5-6 |
| Почки телячьи | 15-25 | 12-15 |
| Мясо, рыба | 1-4 | 75-300 |
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
