Бонадэ: фокус на этинилэстрадиол и диеногест

Статьи

Опубликовано в журнале:

«ФАРМАТЕКА » № 3, 2016

Г.Б. Дикке
ФГАОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ, Москва

С целью оценки соответствия комбинированного орального контрацептива Бонадэ потребностям и ожиданиям женщин были проанализированы публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, PUBMED, MEDLINE, eLIBRARY.RU и электронные базы данных свободного доступа по ключевым словам. Результаты проведенного анализа позволяют расценивать препарат Бонадэ в качестве надежного контрацептивного средства с минимальным содержанием гормонов и современного геста-гена, который гарантирует минимум побочных эффектов и высокий контроль менструального цикла. Отмечены также неконтрацептивные эффекты препарата в отношении гиперандрогенной дермопатии и симптомов эндометриоза. Перечисленные характеристики Бонадэ позволяют рекомендовать его в качестве эффективной альтернативы для женщин за счет повышения качества жизни и экономической рентабельности.
Ключевые слова: контрацепция, низкодозированные оральные контрацептивы, этинилэстрадиол, диеногест

Bonade: focus on ethinyl estradiol and dienogest

G.B. Dikke
FSAEI HPE "Peoples' Friendship University of the Russia" of the Russian Ministry of Education, Moscow

In order to assess suitability of the combined oral contraceptive Bonade to requirements and expectations of women, publications included in the Cochrane Library, EMBASE, PUBMED, MEDLINE, eLIBRARY.RU databases and free access electronic databases were analyzed using key words. The results of this analysis allow to consider Bonade as a reliable contraceptive drug with minimal content of hormone and modern gestogen, which provides a minimum of side effects and high control of the menstrual cycle. There were also non-contraceptive effects of the drug in respect of hyperandrogenic dermopathy and symptoms of endometriosis. These characteristics allow to recommend Bonade as an effective alternative for women due to improving the quality of life and economic efficiency.
Key words: contraception, low-dose oral contraceptive pills, ethinyl estradiol, dienogest

Введение

Раннее начало половой жизни и поздняя менопауза, характерные для современных женщин, свидетельствуют о потребности в контрацепции около 30 лет и диктуют необходимость в создании препаратов, которые обладают хорошей переносимостью при использовании на протяжении длительного времени [1]. Кроме того, длительность использования гормональных препаратов определяется возможностью предложить самый широкий выбор методов и средств планирования семьи («метод-микс», обеспечить их использование гарантированными информационными услугами и консультированием [2]. Во-первых, больший выбор ведет к увеличению числа потребителей, а во-вторых, «метод-микс» отвечает на изменяющиеся потребности населения на различных этапах жизненного репродуктивного цикла. Этот подход может предложить обратимые методы для тех, кто планирует беременность в будущем, и пролонгированные или постоянные методы - для тех, кто достиг желаемого размера семьи. Консультирование может помочь женщинам и супружеским парам выбрать метод контрацепции, удовлетворяющий их репродуктивным установкам в конкретный период жизни, помочь сделать выбор среди обратимых или необратимых методов [3].

С целью оценки соответствия комбинированного орального контрацептива (КОК) Бонадэ потребностям и ожиданиям женщин (эффективность, безопасность, контроль цикла, экономическая доступность) и его дополнительных неконтрацептивных преимуществ был проведен поиск и анализ публикаций в Кохрейновской библиотеке, базах данных EMBASE, PUBMED, MEDLINE, eLIBRARY. RU и электронных базах данных свободного доступа по ключевым словам. Глубина поиска: для исследований фармакологических свойств эстрадиола и диеногеста 20 лет, клинических - 5 лет.

Характеристика фармакологических свойств

Бонадэ является низкодозированным монофазным КОК, в состав которого входит 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 2 мг диеногеста (ДНГ). Исторически ДНГ относится к третьему поколению гестагенов (табл. 1).

Препарат был выпущен в Германии в 1995 г. и в настоящее время является наиболее часто назначаемым КОК в этой стране [4]. По данным M. ZiHer et al. [5] среди девочек-подростков 12-18 лет КОК с ДНГ входит в первую тройку препаратов наиболее часто используемых в этой возрастной группе. Доза 2 мг ДНГ достаточна для подавления овуляции, а доза 30 мкг ЭЭ обеспечивает удовлетворительный контроль цикла, в то же время обеспечивая минимум эстроген-зависимых побочных явлений [6-8].

Таблица 1. Эволюция прогестагенов

Поколение прогестагенов	I	II	III		IV
Период разработки (гг.)	1960-1970	1971-1980	1981-1989	1990-1999	2000
Международное непатентованное наименование	Норэтинодрел, Норэтистерона ацетат, Норгестрел, Медроксипрогестерона ацетат, Линестренол, Гидроксипрогестерона капронат, Хлормадинона ацетат	Промегестон, Норгестринон, Левоноргестрел, Ципротерона ацетат	Номэгэстрола ацетат, Мегестрола ацетат, Гестринон, Гестоден, Дидрогестерон, Дезогестрел, Норгестимат	ДНГ	Дроспиренон, Тримегестон

Фармакологическое действие ЭЭ - эстрогенное, анаболическое, гиполипидемическое. Взаимодействует со специализированными эстрогенными рецепторами в клетках-мишенях.

Быстро абсорбируется через слизистые оболочки и кожу. Подвергается гепатоэнтеральной рециркуляции, сопровождающейся эффектом «первого прохождения» через печень. Эстрадиол (Е2) является наиболее мощным природным эстрогеном, который секретируется яичниками, однако Е2 обладает низкой активностью при пероральном приеме. Добавление этиниловой группы в положении 17 делает молекулу ЭЭ высокоактивной, а также изменяет ее свойства, что препятствует связыванию с глобулином, связывающим половые гормоны, делает ее устойчивой к ферментативному расщеплению с помощью 17-бета-гидроксилазы и придает более высокое сродство к рецептору эстрогена [9].

Без присутствия гестагенов ЭЭ оказывает эстрогенное влияние и вызывает пролиферацию эндометрия, стимулирует развитие матки и вторичных женских половых признаков. Будучи в составе КОК, ЭЭ поддерживает пролиферацию эндометрия и обеспечивает контроль цикла (отсутствие промежуточных кровотечений при приеме КОК). Кроме того, ЭЭ необходим для замещения эндогенного эстрадиола, поскольку при приеме КОК нет роста фолликула и, следовательно, эстрадиол в яичниках не вырабатывается.

Рис. Выраженность андрогенных и антиандрогенных эффектов прогестинов (тест Хершбергера in vivo) [19]

Примечание. Ниже 0 по оси ординат: выраженность андрогенных эффектов, выше антиандрогенных.

Основные клинические различия между современными КОК, к которым можно отнести индивидуальную переносимость, частоту побочных реакций, особенности влияния на метаболизм, лечебные эффекты и прочее, обусловлены свойствами входящих в их состав прогестагенов.

Фармакология ДНГ

Характеристика 30ЭЭ/ДНГ в значительной степени основана на свойствах прогестагенного компонента. Это единственное производное нортестостерона, которое имеет циано-метиловую группу вместо этиниловой группы в положении C-17 с добавлением двойной связи между C-9 и C-10 в отличие от норгестрела [10-12]. ДНГ имеет высокую биодоступность (96,2%) и довольно короткий период полувыведения (11,6 часа) [11]. ДНГ является «гибридным» гестагеном, особенность которого заключается в том, что он объединил преимущества 19-норстероидов и производных прогестерона, что характеризуется высокой степенью подавления овуляции, сильным прогестагенным эффектом на эндометрий, но менее выраженным антигонадотропным действием и отсутствием эстрогенных и андрогенных влияний [13-15]. Суточная доза ДНГ, необходимая для подавления овуляции без присутствия ЭЭ, составляет 1 мг и сравнима с производными прогестерона [8].

ДНГ имеет слабую аффинность к андрогенным рецепторам, поэтому не обладает андрогенной активностью, но демонстрирует антиандрогенное действие [15-17], что представляет его специфический фармакодинамический профиль. Тест оценки антиандрогенного влияния различных прогестинов Хершбергера указывает, что ДНГ имеет около 40% от активности ципротерона ацетата - наиболее сильного антиандрогенного прогестина (см. рисунок) [18, 19] (однако следует учитывать, что в сочетании с ЭЭ анти-андрогенное действие усиливается и клинически оно может быть сопоставимым).

ДНГ не обладает сродством к глобулину, связывающему половые гормоны или кортикостероиды [15], и не связывается с ними. В свободном виде в сыворотке крови находится около 10% от общей концентрации; около 90% неспецифически связаны с сывороточным альбумином. Индукция ЭЭ синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, не влияет на связывание ДНГ с этим белком.

Контрацептивная эффективность

Подавляющий эффект 30ЭЭ/ДНГ на функцию яичников и развитие фолликулов показан в нескольких исследованиях с участием большого количества женщин. В трех европейских клинических исследованиях [8, 20, 21], проанализировавших в общей сложности 3278 пациенток и 38 242 цикла лечения, установлен индекс Перля 0,55 (с учетом ошибок при применении). Скорректированный индекс Перля составил 0,19 беременности на 100 женщин-лет. Исследование с участием 16 087 женщин и 92 146 циклов сообщает о нескорректированном индексе Перля, равном 0,14. Скорректированный индекс Перля составил 0,09 беременности на 100 женщин-лет [22].

Для КОК, содержащих левоноргестрел, индекс Перля составляет 0,50 [23]. В совокупности объединенная эффективность всех КОК оценивается от 0,3 до 1,25 беременностей на 100 женщин-лет при «идеальном использовании» и от 2,15 до 8,0 - при «типичном» [24]. Таким образом, 30ЭЭ/ДНГ является надежным ингибитором овуляции, противозачаточная эффективность которого сопоставима с другими низкодозированными КОК [25, 26].

Контроль цикла

Возникновение межменструальных кровотечений или отсутствие менструации при использовании низких доз КОК являются одной из самых распространенных причин для прекращения их использования. Многоцентровое клиническое, а также наблюдательные исследования [8, 20-22] продемонстрировали хороший контроль цикла при использовании 30ЭЭ/ДНГ [26-28]: межменструальные кровотечения характеризовались прорывными кровотечениями, незначительными по объему в циклах 1-3 (3-5% женщин), после чего их частота быстро уменьшалась до <1% женщин; продолжительность цикла в целом оставалась неизменной на уровне 28 дней; продолжительность менструального кровотечения сокращалась с 5 дней в начале исследования до около 4 дней после 6 циклов лечения. В среднем снижались интенсивность кровотечения, частота дисменореи; отсутствие кровотечений отмены составляло примерно 3% циклов.

Безопасность ДНГ

В метаболизме липидов 30ЭЭ/ ДНГ может приводить [8, 29, 30] к значительному увеличению уровня триглицеридов; несущественному росту липопротеидов низкой плотности (с тенденцией к снижению в дальнейшем), без изменений в уровне липопротеидов высокой плотности. Возможны значительный рост аполипопротеина А1 и небольшое увеличение аполипопротеина В; значительное снижение липопротеина (а); отсутствие существенных изменений общего холестерина.

Влияние на липидный обмен 30ЭЭ/ ДНГ свидетельствует о преобладании эффекта эстрогенного компонента. Увеличение холестерина липопротеидов высокой плотности, незначительное уменьшение уровней липопротеидов низкой плотности и значительное снижение липопротеина (а), которые соответствуют изменениям, описанным для других низкодозированных КОК [31-32], считается более благоприятным, чем неблагоприятный эффект ЭЭ. I. Wiegratz еt al. [29] изучали влияние 30ЭЭ/ДНГ и комбинации 30ЭЭ/левоноргестрела. Изменения в метаболизме липидов в группе 30ЭЭ/ ДНГ оказались более благоприятными из-за разницы в андрогенности прогестина.

По данным ряда клинических исследований, в конце 3 циклов ЭЭ/ДНГ может вызывать следующие изменения в углеводном обмене [33]: небольшое увеличение концентрации инсулина и С-пептида в сыворотке крови; незначительное увеличение концентрации глюкозы и HbA1c, а также отношения инсулин/глюкоза. Через 12 месяцев эти изменения были возвращены к норме. Никакой разницы в эффекте на углеводный обмен не наблюдалось между 30ЭЭ/ДНГ по сравнению с левоноргестрел-содержащим КОК. Небольшая гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, вызванные 30ЭЭ/ДНГ, аналогичны вызванными другими низкодозированными КОК [31, 34]. Эти изменения находились в пределах нормального диапазона, но необходимо иметь в виду, что у предрасположенных женщин они могут приводить к патологическим изменениям толерантности к глюкозе.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по сравнению с плацебо применение 30ЭЭ/ДНГ способствовало повышению уровня активности фибриногена (20%), фактора VII (45%) и фактора VIII (10-20%); снижению уровня и активности антитромбина (20-25%), общего и свободного белка S, а также росту уровня и активности протеина С (15-20%). Со стороны фибринолитических параметров значительно возрастал только плазминоген (на 50%), в то время как значительно снижался тканевой активатор плазминогена (на 30%) и ингибитор активатора плазминогена-1 (на 40-60%). Уровни плазмин-антиплазмин комплекса выросли на 30-40%, а D-димера - на 20-55%. Протромбиновое время слегка увеличивалось, немного снижалось активированное частичное тромбопластиновое время. Все выявленные изменения находились в пределах нормы и поэтому не имели клинического значения [35]. Лечение 30ЭЭ/ДНГ (n=20) по сравнению с препаратом ЭЭ/дезогестрел (n=20) продемонстрировало аналогичные изменения параметров коагуляции и фибринолиза [8].

Подобные изменения наблюдаются при использовании других КОК с низкими дозами [36]. Они отражают увеличение внутрисосудистой коагуляционной и фибринолитической активности, главным образом вследствие воздействия ЭЭ на печень и синтеза факторов коагуляции и фибринолиза. В отношении здоровых женщин эффект 30ЭЭ/ДНГ не способствует повышению риска тромботических осложнений, но у пациенток с предрасположенностью риск может быть увеличен, как сообщалось в исследованиях с другими низкодозированными КОК. Риск венозной тромбоэмболии при применении комбинации 30ЭЭ/ ДНГ против других КОК с низкой дозой ЭЭ составляет 0,9 (95% ДИ: 0,6- 1,3) [37].

На массу тела 30ЭЭ/ДНГ оказывает минимальное влияние. В некоторых клинических исследованиях сообщается о небольшом увеличении веса (в среднем на 0,5 кг) во время лечения с использованием 30ЭЭ/ДНГ [8, 21]. Аналогичные изменения встречаются и в других клинических исследованиях с низкими дозами КОК [38].

По данным ряда авторов, никаких существенных изменений в диастолическом или систолическом артериальном давлении не наблюдается во время лечения 30ЭЭ/ДНГ [8, 20, 21]. Другие исследователи сообщают о развитии гипертонии у небольшого количества женщин (2,5%) во время приема КОК [38, 39].

В открытом неконтролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы (n= 2290) наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами в конце 3-го цикла были головная боль (12,3%), напряжение молочных желез (8,8%), тошнота и рвота (3,9%), депрессия (1,5%), отеки (0,5%). В конце 18-го цикла частота побочных эффектов уменьшилась, например, головная боль до 3,5%, напряжение молочных желез до 1,8% [40]. Только 7,7% из 557 здоровых женщин прекратили использование препарата из-за побочных реакций [21].

В другом наблюдательном исследовании (n=16267) 5,7% женщин сообщили о побочных реакциях. Наиболее часто отмечаемыми были боли в груди (1,5%), увеличение веса (1,1%), головная боль (1,1%), тошнота и рвота (1,0%), дисменорея (0,35%), снижение либидо (0,32%), депрессия (0,29%), и неспецифические боли в животе (0,14%). Из общего количества зарегистрированных побочных реакций только 6 были классифицированы как серьезные [22].

Фармакоэкономическая эффективность

Определение затрат на 1 год использования предполагало оценку прямых затрат на приобретение КОК с одинаковым составом (30ЭЭ/ДНГ, Жанин) и КОК с разным составом для получения дополнительных преимуществ, связанных с неконтрацептивными эффектами (35ЭЭ/ципротерона ацетат, Диане-35 и 30ЭЭ/дроспиренона, Ярина). Оценка эффективности выполнялась по критерию «улучшение/исчезновение акне легкой и средней степени» с учетом типа гестагена, содержащегося в препарате, по данным сравнительного клинического исследования [41]. Средняя эффективность вычислялась по разнице суммы элементов акне (закрытые и открытые камедоны, папулы, пустулы) до и после лечения и выражалась в процентах. Для оценки затрат на лекарства были использованы данные о ценах Государственного реестра лекарственных средств РФ. Косвенные медицинские затраты (обслуживание) пациентов были одинаковыми и не учитывались. В результате проведенного исследования был выполнен анализ минимизации затрат при использовании указанных вариантов КОК (табл. 2). Расчеты соотношения затраты/эффективность для каждого из вариантов проведены по формуле: Кэ=С/Эф; где Кэ - коэффициент затратной эффективности, C - стоимость всех затрат при пользовании конкретным препаратом; Эф - количественное выражение эффективности лекарственного средства.

Таблица 2. Результаты сравнительной фармакоэкономической оценки неконтрацептивных эффектов некоторых КОК по отношению к Бонадэ

Показатель	Бонадэ	Жанин	Диане-35	Ярина
Содержание активного вещества в 1 капсуле (ЭЭ/гестаген), мг/мг	0,03/2	0,03/2	0,035/2	0,03/3
Число единиц, содержащее целевую суточную дозу	1	1	1	1
Число единиц в упаковке	21	21	21	21
Цена упаковки, руб.	545,00	899,00	993,00	971,00
Цена 1 ЕД, руб.	25,9	42,8	47,3	46,1
Стоимость курса приема (из расчета на 1 ЕД в год), руб.	310,8	513,6	567,6	553,2
Эффективность (по показателю уменьшение/исчезновение акне легкой и средней степени к 6-му циклу), %	83,9	83,9	79,5	85,4
Кэ, усл. ед.	3,7	6,1	7,1	6,5
+Δ Кэ по отношению к Бонадэ, %	0	65	92	76

Как показывают результаты, Кэ оказался меньше у препарата Бонадэ по сравнению с оригинальным препаратом аналогичного состава на 65% и на 76-92% - по отношению к другим сравниваемым средствам антиандрогенного действия.

Неконтрацептивные эффекты

Воздействие на андрогензависимые заболевания кожи

В двойном слепом исследовании пациентов с акне (n=20) назначение 30ЭЭ/ДНГ привело к улучшению проявлений заболевания в 87% случаев после 6 циклов использования. Что касается выраженности акне, то ее степень уменьшилась на 50%. Площадь сальных желез значительно снизилась с 14,4 до 7,4% в 6-м цикле, что было сопоставимо с препаратом, содержащим 35 мкг ЭЭ и 2 мг ципротерона ацетата [17]. Улучшение клинических симптомов сопровождалось существенным снижением сывороточных концентраций общего и свободного тестостерона и значительным увеличением глобулина, связывающего половые гормоны [17].

В проспективном открытом многоцентровом неконтролируемом клиническом исследовании III фазы среди 108 женщин с акне у 57% было отмечено улучшение и у 15% излечение после 6-го цикла [20]. В другом исследовании улучшение отмечено у 80% пациентов [21]. В исследовании с участием 11 104 женщин с акне легкой и умеренной степеней проявления улучшились или исчезли после 6 циклов [4]. В сравнительном исследовании клиническая эффективность 30ЭЭ/ДНГ была сопоставимой с 35ЭЭ/ципротерона ацетата. Воспалительные поражения уменьшились на 65,6 и 64,6% соответственно. Общие проявления акне сократились на 54,7 и 53,6% соответственно. Процент пациентов с улучшением акне составил 91,9 и 90,2 соответственно (р<0,05) [42]. В двух многоцентровых клинических исследованиях было показано значительное уменьшение сальности кожи и волос [20, 21]. В наблюдательном исследовании с участием 11 104 женщин 70% из них сообщили о снижении сальности волос и 81% - об улучшении кожных заболеваний после 6 циклов ЭЭ/ДНГ использования [43].

Таким образом, антиандрогенное действие ДНГ делает 30ЭЭ/ДНГ особенно подходящим препаратом для лечения женщин с андроген-зависимыми заболеваниями кожи, а также для женщин, обеспокоенных появлением акне при использовании других КОК [44].

Сексуальность и либидо

Оценка влияния КОК в целом на показатели сексуальности и либидо показывают, что отсутствие озабоченности риском наступления нежеланной беременности, улучшение внешности в связи с исчезновением акне и уменьшение болевого синдрома при дисменорее оказывают положительное влияние на сексуальную функцию женщин [45].

Эндометриоз

Согласно рекомендациям ведущих гинекологических обществ, КОК относят к препаратам первого выбора (хотя и без одобренных показаний), которые применяют для купирования связанной с эндометриозом тазовой боли у женщин, не имеющих противопоказаний и не планирующих беременность на данный момент времени.

Исследования по применению ДНГ в дозе 2 мг для лечения больных эндометриозом продемонстрировали его эффективность, сопоставимую с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона [46]. Было доказано, что назначение ДНГ позволяет статистически значимо уменьшать болевой синдром, что оценивается различием с плацебо по визуальной аналоговой шкале в 12,3 мм в пользу ДНГ (р<0,0001) [47].

Концентрация эстрадиола в сыворотке крови стабилизируется на уровне 37,4 пг/мл при лечении ДНГ в дозе 2 мг, что удовлетворяет требованиям порогового уровня эстрогена (в пределах 30-50 пг/мл) [48], при котором подавляются в достаточной степени эндометриоидные очаги, при этом уровень достаточен для предотвращения гипоэстрогенных побочных эффектов, таких как снижение минеральной плотности костной ткани. Без ЭЭ ДНГ можно рассматривать в качестве лечебного средства для долгосрочного ведения женщин с эндометриозом. Он эффективен и менее дорогостоящ, чем агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. Однако нерегулярные кровотечения являются самым распространенным осложнением у пациенток, получающих ДНГ (61,6 против 25,4% при использовании агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона) [49, 50].

L. Del Pup отмечает, что эндометриоидная ткань самостоятельно синтезирует эстрадиол, в то время как 30ЭЭ/ ДНГ поддерживает стабильно низкий уровень E2, который не может существенно стимулировать рост очагов эндометриоза [51]. Эндометриоидные ткани обладают устойчивостью к действию прогестерона, и ЭЭ, содержащийся в КОК, может поддерживать благотворное действие ДНГ, регулируя рецепторы прогестерона и тем самым повышая их чувствительность к прогестину. Существует длительный опыт применения ЭЭ/ДНГ в целях подавления эндометриоза, сокращения рецидивов и контроля над болью, связанной с эндометриозом. Кроме того, ЭЭ/ ДНГ уменьшает риск рака яичников у больных эндометриозом значительнее, чем только ДНГ. Когда цель лечения эндометриоза состоит в уменьшении болевого синдрома, улучшении качества жизни, профилактики рака и получении эстроген-опосредованных благоприятных (неконтрацептивных) эффектов и контрацепции, то ЭЭ/ДНГ представляет собой лучший выбор, чем только ДНГ. Кроме того, назначение ЭЭ/ДНГ в послеоперационном периоде снижает вероятность рецидива симптомов заболевания и появление повторных эндометриом [52].

Заключение

ДНГ является уникальным прогестагеном и сочетает типичные эффекты производных прогестерона (низкое влияние на печеночные функции, антиандрогенное действие, низкая антигонадотропная активность, высокая эффективность подавления овуляции), что сравнимо с другими современными производными 19-нортестостерона (короткий период полувыведения, высокая биодоступность при пероральном приеме). Доказано, что ДНГ надежно ингибирует овуляцию. Значения индекса Перля показывают, что контрацептивная эффективность 30ЭЭ/ДНГ сравнима с другими низкодозированными КОК. Хороший контроль цикла обеспечивается благодаря содержанию ЭЭ в дозе 30 мкг, что снижает интенсивность и продолжительность менструального кровотечения и частоту дисменореи. 30ЭЭ/ДНГ относится к безопасным препаратам и хорошо переносится большинством женщин.

ДНГ оказывает антиандрогенное действие вместо андрогенных эффектов и особенно хорошо подходит для лечения акне и других проявлений гиперандрогенемии. Сильные гестагенные свойства ДНГ обеспечивают его действие на эндометриоидные очаги, эффективно снижая болевой синдром, обусловленный эндометриозом, и способствуют повышению качества жизни больных, обеспечивая надежный контроль цикла. Эти два обстоятельства определяют потребность пациенток в использовании неконтрацептивных эффектов Бонадэ, обеспечивая более высокую рентабельность на протяжении одного года применения.

Литература

1. Bahamondes L, Bahamondes M.V. New and emerging contraceptives: a state-of-the-art review. Int. J. Womens Health. 2014;6:221-34.
2. Method mix. USAID. MEASURE Evaluation Population and Reproductive Health (PRH). 2014. Retrieved from http:// www.cpc.unc.edu/.
3. MackenzieH,DrahoA,PallikadavathS,StoneW, et al. What is the Impact of Contraceptive Methods and Mixes of Contraceptive Methods on Contraceptive Prevalence, Unmet Need for Family Planning, and, Unwanted and Unintended Pregnancies? An Overview of Systematic Reviews. 2011. Retrieved from r4d.dfid.gov.uk/.
4. Pеrez-Campos E.F. Ethinylestradiol/Dienogest in Oral Contraception. Drugs. 2010; 70(6):681-89.
5. Ziller M., Rashed A.N., Ziller V., Kostev K. The prescribing of contraceptives for adolescents in German gynecologic practices in 2007 and 2011: a retrospective database analysis. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2013; 26(5):261-64.
6. Kovacs, L., Hoffmann H. A new low-dose oral contraceptive containing ethinylestradiol, estradiol and dienogest: first experience of its clinical use. In: M. Elstein, Ed. Extragenital Effects of Oral Contraceptives. New York, 1997. P. 39-44.
7. Kuhl H. Ideal dose of ethinylestradiol. In: Elstein M., Ed. Extragenital Effects of Oral Contraceptives. New York, 1997. P. 27-38.
8. Moore C, Carol W., Graser T., et al. Influence of dienogest on ovulation in young fertile women. Clin. Drug Invest. 1999;18:271-78.
9. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas. 2004;47:277-83.
10. Oettel M., Holz C. Hybrid progestins - The example of dienogest. In: Sitruc-Ware R., Mishell D. Eds. Progestins and Antiprogestins in Clinical Practice. New York, 2000. P. 163-78.
11. Teichmann A. Pharmacology of estradiol valerate/dienogest. Climacteric. 2003;6:17-23.
12. Benagiano G., Carrara S., Filippi V. Safety, efficacy and patient satisfaction with continuous daily administration of levonorgestrel/ethinylestradiol oral contraceptives. Patient Prefer Adherence. 2009;3:131-43.
13. Oettel M., Carol W, Elger W., et al. A 19-nor-progestin without a 17a-ethinyl group. II: Dienogest from a pharmacodynamic point of view. Drugs of Today. 1995;31:517-36.
14. Oettel M., Carol W., Graser T, et al. Der Einflub einer Ethinylestradiol-Dienogest-Kombination auf die Serum-Androgen-Konzentrationen. Zentralbl Gynakol. 1997;119:597-606.
15. Oettel M, Breitbarth H., Elger W. The pharmacological profile of dienogest. Eur. J. Contracept. Reprod Health Care. 1998;3:1-12.
16. Oettel M, Graser T, Hoffmann H., et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. A short overview. Drugs of Today. 1999; 35(Suppl. C):3-12.
17. Moore C, Luderschmidt C, Moltz L., et al. Antiandrogenic properties of the dienogest-containing oral contraceptive Valette (tm). Drugs of Today. 1999;35(C):69-78.
18. Elger W., Beier S., Pollow K, Garfield R., ShiS.Q., Hillisch A. Conception and pharmacodynamic profile of drospirenone. Steroids. 2003; 68:891-905.
19. Schoonen W.G., Deckers G., de Gooijer M.E., de Ries R., Mathijssen-Mommers G., Hamersma H., Kloosterboer H.J. Contraceptive progestins. Various 11 -substituents combined with four 17-substituents: 17alpha-ethynyl, five- and six-membered spiromethylene ethers or six-membered spiromethylene lactones. J. Steroid Biochem Mol. Biol. 2000;74(3):109-23.
20. Golbs S., Domhardt R, Presl J, Ganev M., Wisser K.H., Zimmermann T. Clinical findings with the oral contraceptive combination ethinylestradiol/dienogest in Czech Republic. Meth Find Exptl. Clin. Pharmacol. 2002;24(10):689-96.
21. Golbs S., Domhardt R., Radowicky S., Kaluzny Z., Wisser K.H., Zimmermann T. Clinical findings with the oral contraceptive combination ethinylestradiol/dienogest in Poland. Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 2002;24(9):585-92.
22. Zimmermann T., Dietrich H, Wisser K.-H, Hoffmann H. Efficacy and tolerability of the dienogest-containing oral contraceptive Valette (tm). Results of a postmarketing surveillance study. Drugs of Today. 1999;35(C):79-87.
23. Kaunitz A.M., Portman D., Westhoff C.L., Archer D.F., Mishell D.R. Jr, Rubin A, Foegh M. Low-dose levonorgestrel and ethinyl estradiol patch and pill: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2014;123(2 Pt 1):295-303.
24. Alan Guttmacher Institute, Facts in Brief, First Year Contraceptive Failure Rates. Retrieved May 10, 2005. agi-usa.org/pubs/fb_ contr_use.html
25. Brill K., Norpoth T, Schnitker J, Albring M. Clinical experience with a modern low-dose oral contraceptive in almost 100,000 users. Contraception. 1991;43:101-10.
26. Corson S.L. Contraceptive efficacy of a monophasic oral contraceptive containing desogestrel. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993;168:1017-20.
27. Archer D. Clinical and metabolic features of desogestrel: A new oral contraceptive preparation. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994; 170:1550-55.
28. Runnebaum B, Grunwald K, Rabe T. The efficacy and tolerability of norgestimate/ethinyl estradiol (250 yg of norgestimate / 35 yg of ethinyl estradiol): Results of an open, multi-center study of 59,701 women. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992;166:1963-69.
29. WiegratzI., LeeJ.H, Kutschera E, BauerH.H, von Hayn C, Moore C, Mellinger U, Winkler U.H., Gross W, Kuhl H. Effect of dienogest-containing oral contraceptives on lipid metabolism. Contraception. 2002;65:223-29.
30. Wiegratz I, Stahlberg S, Manthey T, Sanger N., Mittmann K., Palombo-Kinne E, Mellinger U., Lange E, Kuhl H. Effects of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg dienogest on lipid metabolism during 1 year of conventional or extended-cycle use. Contraception. 2010;81(1):57-61.
31. Godsland I.F., Crook D, Simpson R, Proudler T, Felton C., Lees B, Anyaoku V., Devenport M., Wynn V. The effect of different formulations of oral contraceptive agents on lipid and carbohydrate metabolism. N. Engl. J. Med. 1990;323:1375-81.
32. Kuhl H., Marz W, Jung-Hoffmann C., Heidt F, Gross W. Time-dependent alterations in lipid metabolism during treatment with low-dose oral contraceptives. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990;163:363-69.
33. Wiegratz I, Stahlberg S., Manthey T, Sanger N., Mittmann K., Palombo-Kinne E, Mellinger U., Lange E., Kuhl H. Effects of combined oral contraceptive ethinylestradiol (30 microg) and dienogest (2 mg) on carbohydrate metabolism during 1 year of conventional or extended-cycle use. Horm. Metab. Res. 2010;42(5):358-63.
34. Jandrain B.J, Humblet D.M., Jaminet C.B., Scheen A.J., Gaspard U.J., Lefebvre P.J. Effects of ethinyl estradiol combined with desogestrel and cyproterone acetate on glucose tolerance and insulin response to an oral glucose load: A one-year randomized, prospective, comparative trial. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990; 163:378-81.
35. Wiegratz I, Stahlberg S., Manthey T, Sanger N., Mittmann K., Lange E., Mellinger U., Kuhl H. Effects of conventional or extended-cycle regimen of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinylestradiol and 2 mg dienogest on various hemostasis parameters. Contraception. 2008;78(5):384-91.
36. Wiegratz I., Lee J.H., Kutschera E, Winkler U.H. Kuhl H. Effect of four oral contraceptives on hemostatic parameters. Contraception. 2004;70:97-106.
37. Dinger J, Assmann A., Mohner S., Minh T.D. Risk of venous thromboembolism and the use of dienogest- and drospirenone-containing oral contraceptives: results from a German case-control study. J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2010;36(3):123-29.
38. Rekers H. Multicenter trial of a monophasic oral contraceptive containing ethinyl estradiol and desogestrel. Acta Obstet. Gynecol Scand. 1988;67:171-74.
39. Fuchs N, Duesterberg B, Weber-DiehlF, Muhe B. The effect on blood pressure of a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and gestodene. Contraception. 1995; 51:335-39.
40. Moore C, Feichtinger W, Klinger G, et al. Clinical findings with the dienogest-containing oral contraceptive Valette (tm). Drugs of Today. 1999;35(C):53-68.
41. Монахов С.А., Иванов О.Л., Самгин М.А. Антиандрогенные препараты: твременная терапия акне у женщин. Гинекология. 2005;5:11.
42. Zimmermann T, Wisser K-H, Dietrich H. Effects of the dienogest-containing oral contraceptive Valette (tm)on skin and hair. Results of a postmarketing surveillance study. Drugs of Today. 1999;35(C):97-104.
43. Palombo-Kinne E, Schellschmidt I., Schumacher U, Gmser T. Efficacy of a combined oral contraceptive containing 0.030 mg ethinylestradiol/2 mg dienogest for the treatment of papulopustular acne in comparison with placebo and 0.035 mg ethinylestradiol/2 mg cyproterone acetate. Contraception. 2009;79(4):282-89.
44. Raudrant D, Rabe T. Progestogens with anti-androgenic properties. Drugs. 2003;63(5): 463-92.
45. Burrows L.J., Basha M, Goldstein A.T. The effects of hormonal contraceptives on female sexuality: A review. J. Sex. Med. 2012; 9:2213-23.
46. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Seitz C. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010;151(2):193-98.
47. Gallagher E.J., Liebman M, Bijur P.E. Prospective validation of clinically important changes in pain severity measured on a visual analog scale. Ann. Emerg Med. 2001;38(6):633-38.
48. Barbieri R.L. Hormone treatment of endometriosis: the estrogen threshold hypothesis. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992;166:740-45.
49. Cosson M, Querleu D, DonnezJ, Madelenat P., Konincks P., Audebert A, Manhes H. Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery: Results of a prospective, multicenter, randomized study. Fertil Steril. 2002;77(4):684-92.
50. Strowitzki T., Marr J., Gerlinger C., Faustmann T., Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: A 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum. Reprod. 2010;25(3):633-41.
51. Del Pup L. If the aim is ovarian cancer prevention and estrogen mediated benefits, not only endometriosis suppression, are contraceptives with ethinilestradiol better than progestogens alone? WCRJ 2014;1(3):e273. wcrj.net
52. Vercellini P., Crosignani P., Somigliana E., Viganо P., Frattaruolo M.P., Fedele L. Waiting for Godot: a commonsense approach to the medical treatment of endometriosis Hum. Reprod. 2011;26(1):3-13

Комментарии