Результаты слепого плацебо-контролируемого клинического исследования отечественного препарата Азафен (пипофезин)
Статьи Опубликовано в журнале:Consilium medicum / Психиатрия и психофармакотерапия, Том 9 № 2, с.33-37
Н.Н. Иванец, М.А. Винникова, С.О. Мохначев, Е.О. Бойко, Г.Л. Гуревич, Н.В. Пинская
ННЦ наркологии Росздрава, Москва
Алкоголизм продолжает оставаться одной из важных медицинских проблем во всем мире. Органические и психические последствия злоупотребления алкоголем приводят к снижению качества жизни, существенно влияют на показатели заболеваемости и смертности в популяции.
Основной задачей психофармакотерапии алкоголизма является подавление стержневого расстройства синдрома зависимости – патологического влечения к алкоголю [1, 2]. В клинической структуре синдрома патологического влечения, как правило, присутствует симптоматика депрессивного круга – снижение настроения, нарушения сна, раздражительность, тревога. В основе этой связи лежит общность основных нейромедиаторных механизмов депрессии и патологического влечения к алкоголю [3, 4]. Антидепрессанты различных групп воздействуют на разные нейромедиаторные системы, приводя в конечном итоге к одному результату – нормализации катехоламинового обмена [5].
Облигатность, полиморфизм и малоспецифичность аффективных нарушений, как правило, не достигающих уровня депрессии, в структуре патологического влечения к алкоголю требуют разных терапевтических подходов [6]. Высокий уровень соматической патологии в структуре алкогольной болезни, многочисленные нарушения функции печени предъявляют особые требования к переносимости и безопасности выбранной антидепрессивной терапии [7]. Приоритетным направлением разработки современных тимоаналептических средств является большая быстрота и избирательность действия, а также более высокая безопасность применения (отсутствие холинолитических и сердечно-сосудистых нарушений). Высокая частота диссомнических нарушений, тревоги, дисфорий, лабильности аффекта, астенических состояний на всех этапах лечения алкогольной зависимости диктует необходимость применения “мягких” антидепрессантов, обладающих наряду с тимоаналептическим и седативным эффектом противоастеническим действием. Адекватно подобранная тимоаналептическая терапия в структуре комплексного лечения алкогольной зависимости позволяет значительно редуцировать патологическое влечение к алкоголю в постабстинентном периоде, на этапах становления и поддержания ремиссии и способствует достижению лучших терапевтических результатов.
Оригинальный отечественный препарат Азафен является трициклическим антидепрессантом из группы неселективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина и норадреналина. Азафен практически не обладает холинолитическим действием, не влияет на активность МАО. У препарата отсутствует кардиотоксический эффект. По клиническому действию азафен относится к “малым” антидепрессантам и сочетает в себе умеренный тимоаналептический и седативный (транквилизирующий) эффекты. Основной “мишенью” азафена являются состояния, протекающие со снижением настроения в сочетании с астенической и другой неврозоподобной симптоматикой. Позитивное действие препарат оказывает на аффективные нарушения в виде раздражительности, эмоциональной лабильности, склонности к колебаниям настроения в разных диапазонах – от легкой эмоциональной неустойчивости до вспыльчивости, эксплозивности, недержания аффекта. Кроме того, хорошо купирует астенические и депрессивные состояния в сочетании с заторможенностью, вялостью, адинамичностью, снижением энергетического потенциала.
Целью исследования являлось изучение влияния азафена на аффективные расстройства в структуре патологического влечения к алкоголю на различных этапах заболевания (постабстинентное состояние, этап формирования ремиссии) в сравнении с плацебо.
В исследование включены пациенты с зависимостью от алкоголя, средней (II) стадии; психическими и поведенческими расстройствами, связанными с зависимостью от алкоголя мужчины; в возрасте от 22 до 55 лет; подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.
Из исследования исключали пациентов с алкогольной зависимостью конечной (III) стадии; при сочетании алкогольной зависимости с зависимостью от других видов психоактивных веществ (ПАВ); органическим поражением ЦНС различного генеза; в пределириозном состоянии; выраженной соматической и неврологической патологией неалкогольного генеза; хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения; гиперчувствительностью к препарату; принимавшие участие в клинических исследованиях в течение предшествующих 3 мес; получавшие лечение в течение 30 дней, предшествующих включению в исследование, антидепрессантами, антиконвульсантами, нейролептиками, транквилизаторами, ноотропами.
Материал и методы
Число пациентов, участвовавших в исследовании
Общее количество больных, принимавших участие в исследовании, составило 60 человек, проходивших стационарный курс лечения в клинике наркологии ННЦ наркологии Росздрава РФ. Основная группа (30 человек), получала азафен. В группу сравнения, получавшую плацебо, вошли 30 пациентов. Все больные были мужского пола, их возраст варьировал от 24 до 57 лет, в среднем составил 41,53±9,7 года. Распределение больных по возрастным группам представлено в табл. 1 (статистически достоверных различий по группам не выявлено).
Таблица 1. Распределение исследованных больных по возрастным группам
| Возраст пациентов, лет | Основная группа | Контрольная группа | ||
|---|---|---|---|---|
| абс. | % | абс. | % | |
| 22–25 | 1 | 3,3 | 3 | 10 |
| 26–35 | 7 | 23,3 | 9 | 30 |
| 36–45 | 13 | 43,3 | 8 | 26,6 |
| 46–55 | 9 | 30,0 | 10 | 33,3 |
Профессиональная занятость больных в исследованных группах представлена в табл. 2.
Таблица 2. Профессиональная занятость
| Показатель | Основная группа | Контрольная группа | ||
|---|---|---|---|---|
| абс. | % | абс. | % | |
| Работающие: | ||||
| физический труд | 8 | 26,7 | 9 | 30 |
| интеллектуальный труд | 15 | 50,0 | 12 | 40 |
| Неработающие | 7 | 23,3 | 9 | 30 |
| Всего... | 30 | 100 | 30 | 100 |
Диагностику осевых синдромов зависимости проводили по МКБ-10. Соответственно критериям включения выборка была представлена больными со второй (II) стадией алкогольной зависимости.
Длительность заболевания в представленной выборке варьировала от 5 до 25 лет, средняя длительность в основной группе (n=30) – 14,3±8,3 года, в контрольной (n=30) – 16,4±9,2 года.
У большинства пациентов основной и контрольной групп был выявлен средний темп прогредиентности заболевания (табл. 3).
Таблица 3. Темп прогредиентности заболевания
| Темп | Основная группа | Контрольная группа | ||
|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | |
| Высокий (до 3 лет) | 6 | 20,0 | 4 | 13,3 |
| Средний (4–7 лет) | 22 | 73,3 | 24 | 80 |
| Низкий (8 лет и более) | 2 | 6,7 | 2 | 6,7 |
| Всего... | 30 | 100 | 30 | 100 |
Преобладающей формой злоупотребления алкоголем явилась псевдозапойная и постоянная на фоне высокой толерантности (табл. 4).
Таблица 4. Форма злоупотребления алкоголем
| Форма | Основная группа | Контрольная группа | ||
|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | |
| Псевдозапои | 19 | 63,3 | 20 | 66,7 |
| Постоянная на фоне высокой толерантности | 6 | 20,0 | 7 | 23,3 |
| Постоянная на фоне низкой толерантности | 2 | 6,7 | 3 | 10 |
| Перемежающаяся | 3 | 10,0 | 0 | 0 |
| Истинные запои | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Всего... | 30 | 100 | 30 | 100 |
У большинства пациентов (76,7%) имелись признаки токсического поражения печени, у 26,7% признаки кардиомиопатии алкогольного генеза.
Методы
Основными методами исследования являлись клиникопсихопатологический, математико-статистический. Клиническое исследование азафена проводили с использованием специально разработанного протокола, отвечающего требованиям GCP (качественная клиническая практика). Карта исследования больных включала сведения о социальном статусе, клинико-динамических характеристиках заболевания, результатах обследования физического и психического состояния, данных лабораторных показателей в динамике. Для оценки терапевтической активности препарата использовали следующие шкалы: динамика патологического влечения к алкоголю (идеаторный, аффективный, поведенческий компоненты) в постабстинентном состоянии, на этапе формирования ремиссии; шкала Монтгомери–Асберг (MADRS) для оценки степени выраженности клинических признаков депрессивных расстройств; госпитальная шкала оценки тревоги (HADS) для определения психологических проявлений тревоги и депрессии; количественный учет обострений патологического влечения к алкоголю (ПВА); шкала общего клинического впечатления (CGI) для количественной оценки терапевтической эффективности препарата, его переносимости и безопасности по изменениям в процессе лечения показателей “выраженности заболевания”, степени “общего улучшения”, “терапевтического эффекта”, а также наличия и выраженности побочных эффектов; шкала оценки побочных явлений (UKU) для учета всего спектра возможных осложнений вследствие приема препарата.
Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи программ SPSS 11.5., Microsoft Excel 2000 с использованием методов описательной статистики (descriptive statistics). В соответствии с поставленными задачами проводили внутригрупповое и межгрупповое сравнение. Различия средних величин признавали достоверными при уровне значимости p<0,05. Для анализа количественных признаков применяли t-критерий Стьюдента, для качественных признаков – критерий хи-квадрат.
В основной группе в качестве антидепрессанта использовали азафен. В контрольной группе антидепрессанты не использовали, пациентам назначали плацебо.
Основная группа
Начальная доза азафена составила 25–50 мг (1–2 таблетки) 1–2 раза в сутки в обед или вечером. При хорошей переносимости препарата либо отсутствии эффекта (сохранение или нарастание аффективных нарушений) дозу постепенно увеличивали до 150–200 мг. Дозу препарата распределяли равномерно в течение дня. Длительность приема плацебо составила 8 нед.
Контрольная группа
В группе контроля назначали плацебо. Начальная доза также составляла 1–2 таблетки. При отсутствии эффекта (сохранение или нарастание аффективных нарушений) дозу увеличивали до 150–200 мг. Дозу препарата распределяли равномерно в течение дня. Подходы к выбору дозы и кратности приема плацебо были абсолютно идентичны таковым в основной группе, так же как и длительность приема – 8 нед.
Применяемые терапевтические схемы были максимально стандартизированы. В качестве базисной терапии использовали общепринятые в отечественной наркологии средства. Симптоматическая терапия была представлена препаратами с гепатотропным действием, антиоксидантами, витаминами.
Безопасность препарата оценивали на основании данных об имевших место в процессе его применения побочных, нежелательных или непредвиденных явлениях с учетом субъективных и объективных критериев. Каждое побочное или нежелательное явление характеризовалось врачом с точки зрения степени тяжести и связи с применением исследуемого препарата. В зависимости от наличия и выраженности побочных или нежелательных явлений выносили заключение о безопасности препарата. Безопасность препарата изучали также по динамике биохимических показателей (АЛТ, АСТ) в начале и в конце исследования в сравнении с плацебо.
Критерии оценки эффективности препарата
Эффект признавали хорошим, если: достигнута редукция симптомов по шкале оценки динамики ПВА не менее чем на 50% к концу 8-й недели терапии; показатели шкалы общего клинического впечатления не превышали 2 баллов на 7-й день наблюдения; редукция симптомов по шкалам Монтгомери–Асберг и госпитальной тревоги и депрессии не менее чем на 50% к концу 8-й недели терапии; отсутствовали побочные эффекты, осложнения, нежелательные явления.
Результаты
Весь период исследования прошли 30 человек основной группы и 27 человек контрольной группы. Причины выхода из исследования будут рассмотрены далее.
Средняя длительность приема азафена в основной группе составила 59,2±9,3 дня (от 56 дней, фиксированных протоколом исследования, до 107 дней). В контрольной группе средняя длительность приема плацебо составила 49,3±6,5 дня (от 10 до 56 дней, фиксированных протоколом).
Средняя суточная доза в основной группе составила 80±16,6 мг азафена, в контрольной группе – 75 мг плацебо.
1. Эффективность терапии
1.1. Динамика ПВА
Одним из наиболее важных показателей, свидетельствующих об эффективности терапии, являлась оценка ПВА в динамике, проводившаяся по оригинальной шкале (см. раздел “Материалы и методы”). Как видно из табл. 5, редукцию влечения к алкоголю (средний балл)1 наблюдали в двух группах, но в основной группе это происходило более быстро, уже к 7-му дню, в то время как в контрольной группе редукцию влечения наблюдали лишь к 14-му дню терапии.
1Учитывали следующие симптомы: осознаваемая потребность в алкоголе, тревога, дисфория, эмоциональная лабильность, нарушения сна.
Таблица 5. Динамика ПВА (средний балл) в течение 8 нед приема азафена в сравнении с плацебо
| Группа | 0 | 7 | 14 | 28 | 56 |
|---|---|---|---|---|---|
| Основная (М±m) | 2,1±0,1 | 1,4±0,1* | 0,8±0,1 | 0,5±0,1 | 0,04±0,2 |
| Контрольная (М±m) | 2,6±0,2 | 2,2±0,2 | 1,8±0,2* | 1,1±0,1 | 0,2±0,1 |
| Примечание. * – p<0,05: достоверные различия в группах по сравнению с 0-м днем. | |||||
Не на все симптомы, входящие в структуру ПВА, азафен влиял одинаково (табл. 6). Так, наиболее выраженное влияние наблюдали на собственно пониженное настроение (сниженное настроение, подавленность), тревожные расстройства (тревога, чувство страха, вины). Эта симптоматика купирована в основной группе к 7-му дню лечения (p<0,05 к 0-му дню). В контрольной группе редукцию описанных расстройств наблюдали по-разному – от 14го до 28-го дня (см. табл. 6). Слабое влияние или его отсутствие азафен оказывал на дисфорические и поведенческие расстройства (отсутствие статистической достоверности между группами).
Таблица 6. Шкала динамики ПВА в постабстинентном состоянии и на этапе формирования ремиссии
| Симптомы | Дни лечения | Основная группа (n=30, М±m) | Контрольная группа (n=30, М±m) |
|---|---|---|---|
| Осознаваемая потребность в алкоголе | 0 | 2,5±0,7 | 2,8±0,7 |
| 3 | 2,1±0,8 | 2,0±0,7 | |
| 7 | 1,4±0,9 | 0,8±0,4 | |
| 28 | 0,5±0,7* | 0,5±0,4* | |
| 56 | 0,1±0,2 | 0,0±0,4 | |
| Тревога | 0 | 2,3±0,7 | 2,6±0,7 |
| 3 | 2,03±0,7 | 2,3±0,7 | |
| 7 | 1,4±0,1* | 2,1±0,2 | |
| 28 | 0,5±0,4 | 1,5±0,9* | |
| 56 | 0,1±0,2 | 0,5±0,4 | |
| Раздражительность, дисфория | 0 | 1,5±1,1 | 1,2±0,7 |
| 3 | 1,2±1,0 | 0,6±0,1 | |
| 7 | 0,8±0,8 | 0,4±0,1 | |
| 28 | 0,1±0,3* | 0,0±0,0* | |
| 56 | 0,0±0,0 | 0,0±0,0 | |
| Подавленность | 0 | 2,2±0,1 | 2,6±0,7 |
| 3 | 2,1±0,7 | 2,4±0,7 | |
| 7 | 1,4±0,1* | 2,3±0,1 | |
| 28 | 0,6±0,8 | 0,4±0,4* | |
| 56 | 0,1±0,2 | 0,1±0,2 | |
| Чувство страха | 0 | 0,6±0,1 | 1,9±0,1 |
| 3 | 0,4±0,1* | 1,7±0,1 | |
| 7 | 0,2±0,3 | 0,9±0,4* | |
| 28 | 0,0±0,0 | 0,5±0,1 | |
| 56 | 0,0±0,0 | 0,1±0,1 | |
| Чувство вины | 0 | 1,9±0,4 | 2,7±0,1 |
| 3 | 1,8±0,3 | 1,8±0,4 | |
| 7 | 1,0±0,2* | 1,8±0,3 | |
| 28 | 0,5±0,8 | 0,5±0,3* | |
| 56 | 0,0±0,0 | 0,0±0,0 | |
| Расстройства сна (бессонница) | 0 | 1,9±0,1 | 2,6±0,7 |
| 3 | 1,8±0,1 | 2,2±0,7 | |
| 7 | 1,4±0,1* | 1,9±0,9 | |
| 28 | 0,2±0,5 | 0,2±0,1* | |
| 56 | 0,0±0,0 | 0,0±0,0 | |
| Поведенческие расстройства | 0 | 0,6±0,9 | 0,8±0,4 |
| 3 | 0,3±0,6 | 0,6±0,4 | |
| 7 | 0,3±0,6 | 0,5±0,1 | |
| 28 | 0,1±0,2 | 0,5±0,1 | |
| 56 | 0,0±0,0 | 0,0±0,0 | |
| Примечание. Сравнения внутри группы, * – p<0,05 по сравнению с 0-м днем. | |||
1.2. Шкала Монтгомери–Асберг для оценки депрессий и госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии
Представленная на рис. 1 динамика показателей шкалы Монтгомери–Асберг для оценки депрессии свидетельствует о поступательном снижении среднего балла в основной группе в течение всего периода исследования; при этом статистически достоверной разницы с 0-м днем достигли уже к 7-му дню лечения. В контрольной группе (плацебо) также наблюдали улучшение, однако статистически достоверное отличие с 0-м днем наблюдали после 2 нед терапии. Эти данные совпадают с полученными ранее результатами (п. 1.1), что позволяет уже на этом этапе выделить определенный спектр действия азафена.
К концу лечения (56-й день) средний балл от исходного по шкале Монтгомери–Асберг снизился в основной группе на 97,8%, в контрольной снижение общего балла произошло практически такое же – на 98%.
В то же время статистически достоверные различия между группами наблюдали к 14-му дню лечения: в основной группе редукция общего балла по шкале Монтгомери–Асберг составила 56,5% по сравнению с 47% в контрольной группе (табл. 7).
Рис. 1. Динамика показателей шкалы Монтгомери–Асберг для оценки депрессии при применении азафена в сравнении с плацебо.
Таблица 7. Шкала Монтгомери–Асберг: средние изменения показателей
| Группа | День терапии | ||
|---|---|---|---|
| 0 | 14 | 56 | |
| Основная | 22,7 | 10,0 (56,5) | 0,4 (97,8) |
| Контрольная | 26,5 | 14,0 (47) | 0,5 (98) |
| Примечание. В скобках – проценты. | |||
Отсутствие различий между группами к концу лечения (56-й день) позволяет считать этот период оптимальным для стабилизации психических нарушений (а более точно – аффективных расстройств). Статистически значимые различия, полученные через 2 нед исследования, подтверждают терапевтическую эффективность азафена в сравнении с плацебо.
Тимолептическая активность азафена была подтверждена также данными динамики показателей госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии (рис. 2).
Важно отметить, что в основной группе редукция как тревожных, так и депрессивных расстройств происходила одинаково плавно (табл. 8).
Это позволяет сделать вывод о анксиолитическом действии азафена.
Рис. 2. Динамика показателей госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии при применении азафена в сравнении с плацебо.
Таблица 8. Госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии, динамика тревожной симптоматики
| Препарат | День терапии | |||
|---|---|---|---|---|
| 0 | 10 | 28 | 56 | |
| Азафен | 10 | 7,2 | 3,1 | 1,4 |
| Плацебо | 14,4 | 12,2 | 7 | 1,2 |
1.3. Шкала общего (глобального) клинического впечатления
Шкала общего клинического впечатления (табл. 9) подтвердила терапевтическую эффективность азафена.
Таблица 9. Результаты применения азафена в сравнении с плацебо по шкале общего клинического впечатления (общее улучшение)
| Общее улучшение | День терапии | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| основная группа | контрольная группа | |||||
| 10 | 28 | 56 | 10 | 28 | 56 | |
| Очень большое улучшение | 0 | 0 | 1 (3,3) | 0 | 0 | 0 |
| Большое улучшение | 3 (10) | 13 (43) | 23 (77) | 2 (7) | 10 (30) | 15 (50) |
| Небольшое улучшение | 15 (50) | 17 (57) | 6 (20) | 27 (90) | 18 (60) | 11 (36) |
| Изменений нет | 12 (40) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Большое ухудшение | 0 | 0 | 0 | 1 (3,3) | 1 (3,3) | 1 (3,3) |
| Всего... | 30 (100) | 30(100) | 29 (97) | 30(100) | 28 (94) | 27 (90) |
| Примечание. В скобках – проценты. | ||||||
Динамика состояния всех больных (100%) основной группы к концу лечения была положительной, у 77% достигнута оценка как “большое улучшение”. Ни у одного из пациентов не было диагностировано “ухудшение состояния”. В то же время в контрольной группе улучшение наблюдали у 86%, “большое улучшение” – у 50% пациентов. При этом необходимо отметить, что состояние 3 (10%) пациентов в процессе исследования оценено как “большое ухудшение”. Эти пациенты выбыли из исследования, их не удалось оставить в лечебной программе. У одного из них на 10-й день терапии наблюдали срыв, двое других (на 30 и 40-й дни лечения) отказались от дальнейшего лечения, выписаны досрочно, несмотря на проводимую психотерапевтическую работу. Отказ от лечения был связан, несомненно, с нарастанием влечения к алкоголю.
Безопасность и переносимость терапии
Оценку безопасности и переносимости препарата проводили посредством контроля нежелательных явлений, о которых спорадически сообщали пациенты или которые замечал исследователь, а также при проведении стандартных лабораторных исследований (биохимический анализ крови до и в конце исследования).
Из побочных явлений при применении азафена наблюдали: нарушение концентрации внимания – 1 наблюдение, тремор – 2, головокружение – 1, слабость – 1, снижение полового влечения – 1 наблюдение. Выраженность побочных явлений была слабой, они носили преходящий характер.
Как видно из табл. 10, к 56-му дню лечения улучшение наблюдали в двух группах, при этом достоверных различий уровня ферментов между группами не выявлено, что позволяет сделать вывод о высокой безопасности азафена.
Таблица 10. Динамика биохимических показателей у пациентов исследуемых групп (МЕ/л)
| Группа | День терапии | |||
|---|---|---|---|---|
| АЛТ | АСТ | |||
| 0 | 56 | 0 | 56 | |
| Основная | 96,4±6,2 | 52,6±17,2* | 104,9±8,4 | 53,3±19,2* |
| Контрольная | 98,7±8,4 | 53,3±6,8* | 99,7±6,5 | 54,8±5,9* |
| *p<0,05: внутригрупповая динамика, сравнение с предыдущим обследованием. | ||||
На протяжении приема азафен не оказывал значительного влияния на психомоторные и когнитивные функции, что субъективно пациенты отмечали как положительное свойство лекарства. При этом описываемый в литературе седативный эффект препарата в настоящем исследовании проявился слабо, что, по всей видимости, связано с суточной дозой препарата.
Заключение
Результаты слепого плацебо-контролируемого исследования показали оптимальное сочетание терапевтической эффективности и безопасности длительного использования азафена.
В терапевтическом спектре препарата преобладают антидепрессивный и анксиолитический эффекты, которые проявляются практически сразу, к 3-му дню приема препарата.
Таким образом, наибольшая эффективность азафена проявляется при купировании ПВА с преобладанием в его структуре таких нарушений, как пониженное настроение и тревога. В то же время влияние азафена на дисфорические расстройства и поведенческие нарушения оценено как слабое.
Профиль безопасности и переносимости азафена оценен как благоприятный и в стационарных, и в амбулаторных условиях лечения.
Рекомендованная длительность использования – не менее 4 нед.
Рекомендованные дозы – от 50 до 150 мг в сутки; наиболее часто используемая терапевтическая доза – 75 мг.
