Короткие курсы антибиотиков в лечении осложненных респираторных инфекций у детей

Опубликовано в журнале:
Детские инфекции 2006 № 2

О. И. Карпов
Институт фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова

Современная клиническая фармакология и фармацевтика предоставляют условия для максимального выполнения врачебных рекомендаций: имеются все возможности для обеспечения полноценного антибактериального лечения, что называется, «на любой вкус»: антибиотики с замедленным высвобождением активного начала; диспергируемые (предварительно растворимые) лекарственные формы для тех, кто предпочитает принимать лекарства в жидкой форме и т. п. Особую актуальность для педиатрической практики имеет правильно выбранная лекарственная форма, ее определенные органолептические свойства, поскольку дети наиболее консервативны как во вкусовых, так и визуальных пристрастиях [1]. Избыточное давление родителей или медперсонала на ребенка, не желающего принимать лекарство вследствие каких-либо причин, может явиться камнем преткновения в лечении, и не исключено, что такой «моральный нажим» нанесет психическую травму [2]. Не отрицая значимости вышеназванных факторов для обеспечения комплаентности, заметим, что наибольшую отдачу и полноценный прием лекарств дает минимально короткий по срокам режим применения антибиотиков [3]. Обратим внимание на правильное толкование слов «минимально короткий»: не усеченный курс антибиотиков, а режим применения, позволяющий принимать препараты в течение непродолжительного времени, при этом полностью обеспечивающий реализацию фармакодинамических эффектов противомикробных средств и эрадикацию патогенов [4].

С этой точки зрения не все антибиотики можно использовать для проведения минимально продолжительных курсов лечения. Антибиотик должен обладать совокупностью свойств:

• взаимосвязь его фармакодинамики с фармакокинетикой должна быть такова, чтобы обеспечить длительное сохранение оптимальных эрадикационных концентраций в течение необходимого времени после последнего приема;
• выраженный постантибиотический эффект;
• наличие дополнительных (внеантибиотических) свойств, позволяющих регулировать иммунную защиту организма в целом;
• высокие концентрации в месте инфекции - нанесение локального «удара» по микробу;
• хорошая переносимость в диапазоне высоких фармакодинамически нагрузочных дозировок;
• малые остаточные концентрации в пищеварительном тракте;
• безопасность для интактных тканей организма, не вовлеченных в инфекционный процесс;
• высокая клиническая эффективность при распространенных инфекциях с повседневной воспроизводимостью результатов, полученных в широкомасштабных исследованиях;
• общая безопасность для растущего организма, отсутствие формирования быстрой резистентности штаммов микроорганизмов.

Рассмотрим реализацию этих, далеко не всех перечисленных условий для проведения короткодозовой антибиотикотерапии на примере азитромицина (Сумамеда®), успешно применяющегося в клинической практике. Ежегодно педиатрической службой выписывается более 80 млн. рецептов на азитромицин, еще большее число взрослых получают этот антибиотик в амбулаторных и стационарных условиях [5]. Основные показания, по которым препарат назначается детям, - острый средний отит, острый синусит (30-40% назначений), тонзиллофарингит (12-15%), внебольничная пневмония (20-24%) [6]. Сумамед® завоевал большую популярность и в нашей стране, согласно опросам педиаров, проводившимся нами в Санкт-Петербурге, его регулярно применяет каждый третий врач на амбулаторном приеме [7].

Азитромицин - азалидный антибиотик, эффективно подавляющий синтез белка в микробной клетке за счет прочного связывания с 50S субъединицей рибосом и нарушения процессов транслокации т-РНК. Надежность эффекта азитромицина в сравнении с другими макролидами обусловлена длительным воздействием на активный центр в рибосоме. Он удерживается в точке приложения в течение нескольких часов, в то время как почти все остальные препараты этого класса - минуты [8]. Таким образом, происходит эффективное подавление микробов, чувствительных к ингибиции этого механизма и жизнедеятельности - стрептококков, в том числе пневмококка, гемофильной палочки и моракселлы, а также внутриклеточно локализующихся микроорганизмов - хламидий, микоплазм, легионелл. Особенностью проникновения азитромицина внутрь микробной клетки является использование им магниевых, а не иных каналов, что обеспечивает более быструю пенетрацию в большинство респираторных патогенов, относящихся к разным классам. Этот факт представляется важным для понимания и многогранного внеантибиотического эффекта азитромицина (Сумамеда®) по подавлению продукции провоспалительных цитокинов по-разному индуцируемыми различными возбудителями [9]. Таким образом, фармакодинамика антибиотика создает условия для эффективного влияния на инфекционный процесс.

О фармакокинетике азитромицина написано уже столь много, что нет необходимости детально ее повторять. Остановимся только на ключевых положениях, имеющих принципиальное значение для выделения этого препарата в первые ряды антибиотиков эмпирической терапии инфекций в педиатрической практике. Как и все макролиды, азитромицин очень быстро покидает сосудистое русло и проникает в ткани, создавая высокие концентрации в среднем ухе, легких, придаточных полостях носа. Проникновение в ткани осуществляется с помощью макрофагов, которые используются в качестве своеобразного носителя. При этом, как будет детально разъяснено ниже, функции макрофагов не страдают, а наоборот, стимулируются, что обусловливает интенсификацию фагоцитоза микробов. Высвобождение азитромицина в межклеточное и внутриклеточное пространство происходит в присутствии инфекционного фактора, поэтому влияния на эукариотические клетки растущего организма он не оказывает [10] (рис. 1). С повышением дозы азитромицина происходит увеличение захвата его нейтрофилами, а, следовательно, и увеличение последующего его высвобождения в тканях. Это явление получило название «феномен троянского коня» и создает предпосылки для высокодозной и краткосрочной терапии этим макролидом [11] (рис. 2). Период полуэлиминации азитромицина из тканей самый большой среди всех антибиотиков и составляет не менее 65 часов у детей, что предопределяет не только назначение один раз в день, но и во многом обусловливает возможность проведения 3-дневной (и меньшей по длительности) антибиотикотерапии [12].

Рисунок 1. Высвобождение азитромицина из нейтрофилов тканей

Рисунок 2. Феномен «Троянского коня» азитромицина

Взаимосвязь фармакодинамики и фармакокинетики азитромицина (Сумамеда®) также имеет принципиальное значение для понимания того факта, что только этот антибиотик может быть использован коротким курсом для лечения проблемных инфекций не только в педиатрической, но и во взрослой практике. Азитромицин относится к противомикробным средствам с так называемой концентрационно-зависимой взаимосвязью динамики и кинетики [13]. Иными словами, чем выше создаваемые им концентрации в тканях, тем больше эрадикационный рейтинг. Дополнительный вклад в уничтожение инфекта вносит присущий препарату постантибиотический эффект, сохраняющийся еще в течение нескольких дней после прекращения приема антибиотика [14] (рис. 3). Одним из важнейших факторов-предвестников высокой эффективности «концентрационно-зависимых» антибиотиков считается отношение площади под фармакокинетической кривой (AUC - Area Under Curve) к минимально подавляющей концентрации (МПК). Оно должно быть не менее 50 для обеспечения эффективности при амбулаторных условиях на уровне ≥90% [15]. Для азитромицина это соотношение в миндалинах, ткани легкого, жидкости, выстилающей альвеолы и в альвеолярных макрофагах значительно превышает этот показатель и служит дополнительным фактором надежного действия этого антибиотика (рис. 4). Уместно в связи с этим напомнить, что у Сумамеда® самая высокая из всех макролидов активность против гемофильной палочки, сопоставимая с таковой амоксициллина/клавуланата, что, с учетом большей встречаемости Н. influenzae в педиатрической практике, чем во взрослой, делает азитромицин (несомненно, более безопасный и применяющийся всего 3 дня против 10-дневного курса беталактамом) базовым антибиотиком при остром среднем отите и синуситах [16].

Рисунок 3. Связь фармакодинамики и фармакокинетики азитромицина

Рисунок 4. Прогностические значения эффективности азитромицина.
Примечание: ELF - жидкость, выстилающая альвеолы; AM - альвеолярные макрофаги

Таким образом, фармакодинамика и фармакокинетика, а также их взаимосвязь, позволяют применять азитромицин в педиатрии 3-дневным курсом, эффективность которого продемонстрирована в большом числе как отечественных, так и зарубежных исследований. Несомненно, что создаваемые тканевые концентрации очень высокие. Поэтому встает вопрос о безопасности азитромицина, его переносимости в диапазоне таких фармакологических нагрузок. Более 5 лет назад мы впервые получили данные не только о высокой эффективности, но и отсутствии какого-либо токсического действия азитромицина при назначении всей курсовой дозы однократно у взрослых [17]. Дальнейшие исследования, проведенные у детей, продемонстрировали прекрасную переносимость однократной курсовой дозировки и у детей [18]. Залогом хорошей переносимости азитромицина является эффективная метаболизация его в печени до неактивных метаболитов. Эти метаболиты также не обладают гепатотоксическим или иным токсическим эффектом на ткани, а также не вызывают дисбаланса кишечной микрофлоры и не взаимодействуют с другими одновременно назначаемыми препаратами, разрушающимися в печени с участием системы микросомального окисления, поскольку азитромицин не ингибирует ферменты системы цитохрома Р-450 [19, 20].

Несомненный интерес представляет совокупность внеантибиотических эффектов азитромицина (Сумамеда®), которую можно сформулировать для краткости в виде слогана «управление воспалением через иммуномодуляцию». Подробно механизмы иммуномодуляции макролидов описаны нами ранее [21]. Здесь же мы остановимся на тех аспектах иммуномодуляции, которые наиболее полно характеризуют азитромицин и представляют интерес для педиатров. Воздействие макролидов на иммунную систему начинается с подавления диапедеза активированных бактериальными липополисахаридами лейкоцитов в очаге инфекции. Благодаря этому уменьшается избыточная индурация тканей, которая затем может привести к замещению соединительной тканью. Азитромицин уже на раннем этапе своего действия способен подавлять продукцию интерлейкина-8 (провоспалительного цитокина) и вызывать дегрануляцию нейтрофилов с выходом лизосомальных ферментов, участвующих в уничтожении бактерий. Одновременно индуцируется хемотаксис нейтрофилов - целенаправленное движение в сторону инфекционного очага, и возрастает потребление кислорода макрофагами для получения энергии по осуществлению фагоцитоза [22]. Этот эффект достаточно длительный, но угасает вовремя, не оказывая повреждающего действия образующихся свободных радикалов на эпителий слизистых оболочек [23]. Это так называемая ранняя реакция иммуномодуляции присуща только азитромицину, причем она продемонстрирована не только in vitro, но, что очень важно, и ex vivo [24].

Азитромицин (Сумамед®), восстанавливает нарушенный баланс Т-хелперов различных подтипов и поддерживающих функции, что имеет значение для уменьшения прессинга провоспалительных цитокинов на клетки тканей ребенка, снижения их отека, застойной лимфоцитарной индурации. Исключительно важно, что антибиотик имеет и вторую «позднюю» фазу действия - после санации инфекции останавливает уже ставшую ненужной иммунную атаку. Одним из инструментов реализации является стимуляция апоптоза (запрограммированной гибели) нейтрофилов. Он подавляет процессы локального повреждения и препятствует дополнительному вовлечению клеток хозяина в иммунный ответ. Описываемый эффект продемонстрирован в клинических условиях у больных с пневмококковой этиологией инфекции. В общем виде действие Сумамеда® представлено на рис. 5.

Рисунок 5. Механизм иммуномодулирующего эффекта азитромицина

Для педиатрической практики важными представляются следующие выводы:

• иммуномодулирующее, противовоспалительное действие Сумамеда® проявляется сразу после начала антибиотикотерапии;
• указанная модификация имунного ответа носит физиологический характер, разрывает порочный круг продукции провоспалительных цитокинов, помогает осуществить завершенный фагоцитоз, т. е. реализуется идея уменьшения антибиотического прессинга - препарат назначается коротким курсом, осуществляет «удар» по микробам, а дальше завершают инфекцию собственные активированные иммунные силы. Таким образом, на деле реализуется давняя мечта педиатров бороться с инфекцией с привлечением внутренних резервов организма без дополнительной нагрузки ксенобиотиками;
• противовоспалительное действие азитромицина (Сумамеда®) является дополнительным вкладом в лечение хронических инфекций, требующих антибиотикотерапии, поскольку именно у этих детей имеется насущная потребность в антивоспалительном действии;
• несомненно, что совокупность внеантибиотических эффектов азитромицина позволяет понять, почему после успешного лечения этим антибиотиком острого инфекционного процесса не возникает рецидивов заболевания, в то время как многие программы антибиотикотерапии являются затратными именно по причине повторяющихся эпизодов болезни [25].

В заключение обратим внимание на то, что все вышесказанное относится только к оригинальному азитромицину-Сумамеду®, доказательства равной эффективности и внеантибиотических эффектов генерических форм в сравнительных исследованиях не получены. Учитывая этот факт, в целях безопасного и корректного лечения детей непреложной истиной остается - у детей следует использовать оригинальный препарат до получения убедительных доказательств равных свойств и сопоставимой безопасности воспроизведенных антибиотиков. Достаточны ли для столь же эффективной эрадикации, какую демонстрирует истинный азитромицин при инфекциях в педиатрии, короткие 3-х дневные высокодозные курсы генериков? Не оказывают ли они токсический, цитолитический или иные нежелательные эффекты? Оказывают ли генерики подавляющее действие на собственную кишечную микрофлору ребенка? Увы, пока на эти вопросы клиническая фармакология и фармакоэпидемиология ответов дать не может.

Литература

1. Kardas P. A blinded comparison of payability of 13 common pediatric antibiotic suspensions / P. Kardas, M. Muras // Wiad. Lek. - 2005. - V. 58. - №. 1-2. - P. 15-20.
2. Карпов О. И. Комплаенс антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей у детей // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / Под ред. Ю. Л. Мизерницкого, А. Д. Царегородцева - М., 2004. - С. 101-107.
3. Bradley J. S. Pharmacodynamics and the prediction of efficacy in short-course antibiotic therapy: pediatric studies to validate the model // Pharmacotherapy. — 2005. — V. 12. — Pt 2. — P. 159S-164S.
4. Prospective survey of antibiotic utilization in pediatric hospitalized patients to identify targets for improvement of prescription / M. Potocki, J. Goette, T. D. Szucs, D. Nadal // Infection. - 2003. - V. 31. - № 6. - P. 398-403.
5. Ruuskanen O. Safety and tolerability of azithromycin in pediatric infectious diseases: 2003 update // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2004. — V. 23. (2 Suppl). — P. 135—139.
6. Quach С Acute otitis media in children: a retrospective analysis of physician prescribing patterns / С Quach, J. P. Collet, J. LeLorier // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - V. 57. -№ 4. - P. 500-505.
7. Зайцев А. А. Оптимизация антибиотикотерапии пневмонии // Медицина будущего: тез. докл. 1-й научной конференции / А. А. Зайцев, Ю. Д. Игнатов, О. И. Карпов. — Краснодар, 2002. —С. 47.
8. Lovmar M. Kinetics of macrolide action: the josamycin and erythromycin cases / M. Lovmar, T. Tenson, M. Ehrenberg // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279. - № 51. - P. 53506-53515.
9. Melhus A. Expression of cytokine genes during pneumococcal and nontypeable H. influenzae acute otitis media in the rat / A. Melhus, A. F. Ryan // Infect. Immun. — 2000. — V. 68. - P. 4024-4031.
10. Retsema J. Macrolides: structures and microbial targets / J. Retsema, W. Fu // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2001. - V. 18 (Suppl. 1). - P. S3-S10.
11. Gordon E. M. Rationale for single and high dose treatment regimens with azithromycin / E. M. Gordon, J. L. Blumer // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2004. — V. 23. — №2. — P. 102—107.
12. Pharmacokinetics of intravenously administered azithromycin in pediatric patients / R. F. Jacobs et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2005. - V. 24. — № 1. — P. 34-39.
13. le Normand Y. An example of simulation for a better understanding of PK/PD relationship of antibiotics / Y. le Normand, С Ganiere-Monteil, H. Drugeon // Pathol. Biol. - 2004. -V. 52. — № 10. — P. 597—601.
14. Nicolau D. P. Predicting antibacterial response from pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles // Infection. — 2001. - V. 29 (Suppl. 2). - P. 11-15.
15. Software modeling for better understanding of pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships: application to azithromycin in the treatment of streptococcal tonsillitis and in acute exacerbation fo chronic bronchitis / Y le Normand, H. Drugeon, S. Abbas, B. Palestro // Therapie. - 2004. - V. 59. -№ 1. - P. 155-162.
16. Bacterial etiology of acute otitis media and clinical efficacy of amoxicillin-clavulanate versus azithromycin / M. Guven et al. // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2006. — V. 70. — № 5. - P. 915-923.
17. Karpov O. Single oral 1,5 g azithromycin dose in the treatment of uncomplicated tonsillitis in adults — a pilot study / O. Karpov, A. Zaytsev, S. Karpischenko // 5-th Intern. Conf. of ICMAS. — Seville, 2000. — № 4.13. — P. 38.
18. Короткие курсы азитромицина (сумамеда) в лечении осложненных форм острых респираторных заболеваний у детей: пособие для врачей / Ф. С. Харламова и др. — М.: МЗ РФ, 2004. - 20 с.
19. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides / P. Periti, T. Mazzei, E. Mini, A. Novell! // Clin. Pharmacokinet. - 1992. - V. 23. - №2. - P. 106-131.
20. Effects of azithromycin on fecal flora of healthy adult volunteers / U. Uchino et al. // Jpn. J. Antibiot. - 1995. - V. 48. — № 9. — P. 1119—1130.
21. Карпов О. И. Макролиды: новая парадигма - фармакодинамика иммуномодуляция // Клин, фармакология и терапия. - 2005. - Т. 14. - № 5. - С. 12-16.
22. Labro М.Т. Interference of antimicrobial agents with phagocytic functions: immunomodulation or «immuno-fairy takes» // Clin. Microb. Rev. - 2000. - V. 13. - P. 615-660.
23. Amsden G. W. Anti-inflammatory effects of macrolides an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? // J. Antimicrob. Chemother. — 2005. — V. 55. - № 1. - P. 10-21.
24. Modulation of neutrophil and inflammation markers in chronic obstructive pulmonary disease by short-term azithromycin treatment / M. J. Pamham et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2005. — V. 517. — № 1—2. — P. 132—143.
25. Карпов О. И. фармакоэкономика и фармакоэпидемиология средств антибактериальной терапии распространенных инфекций // Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология — практика приемлемых решений / Под ред. В. Б. Герасимова, А. Л. Хохлова, О. И. Карпова. — М.: Медицина, 2005. - С. 166-211.

Комментарии