Современные концепции и принципы обеспечения качества при производстве вакцинных препаратов

СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ И ПРИНЦИПЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ ВАКЦИННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Т.А. Бектимиров
ГИСК им. Л.А. Тарасевича, Москва

Качество вакцинного препарата характеризуется главным образом его безопасностью и эффективностью, о которых судят по множеству показателей, определяемых физико-химическими, микробиологическими, иммунологическими, клиническими и иными методами.

Качественные параметры вакцины устанавливаются в процессе доклинических и клинических исследований, проводимых в соответствии с международными и национальными требованиями, изложенными в регламентирующих документах. После тщательного изучения вакцины в процессе ее научной разработки определяют соотношение между пользой прививки и возможными рисками вакцинации, устанавливают контролируемые показатели и методы их качественной и количественной оценки. На основе полученных данных составляют фармакопейную статью (ФС), которая является Государственным стандартом качества для каждой вакцины.

В дальнейшем, после передачи вакцины на освоение, в задачу изготовителя входит производство вакцины, полностью соответствующей нормативам ФС, качество которой оценивается при проведении контроля конечного продукта строго по методикам, описание которых включено в ФС.

На протяжении многих лет господствовало представление о том, что на основании контроля полуфабрикатов в процессе производства и конечного продукта по показателям, заложенным в нормативной документации, можно в полной мере судить о качестве вакцины в целом и содержимом каждой ампулы.

Однако постепенно изготовители и контролирующие организации пришли к пониманию того, что, по существу, выборочный контроль конечного продукта является относительной гарантией качества. Относительность обусловлена тем, что контролю подвергается лишь небольшая часть от всей серии выпущенного продукта. Так, например, тесты на стерильность, проводящиеся с определенным числом отобранных проб, способны выявить контаминацию серий только с высокой долей загрязненных образцов, при низком же их проценте вероятность выявления контаминации сравнительно небольшая.

Эта ситуация заставила изготовителей лекарственных средств, в т.ч. вакцин, сконцентрировать усилия прежде всего на уровне производства, т.е. изготавливать вакцины в таких условиях, при которых была бы исключена или сведена до минимума возможность колебаний качества вакцинных препаратов от серии к серии или, более того, получение некачественного продукта. Опыт показал, что нарушения при производстве могут быть связаны с неподготовленностью персонала, использованием некачественного оборудования и реактивов, нестандартизованных материалов и методов, а также с несоблюдением нормативов по чистоте воздуха помещений, хаотическим документированием технологического процесса и т.п. На основе изучения факторов, способных перечеркнуть труд большого коллектива, родилась концепция, а на ее основе документ, регламентирующий условия производства медицинских иммунобиологических препаратов, в т.ч. вакцин, который в английской терминологии получил название правил GMP. В русском варианте этот документ представлен санитарными правилами "Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов с целью обеспечения их качества" (СПЗ.3.2.015-94).

Для контроля над выполнением правил, изложенных в GMP, на зарубежных предприятиях организованы отделы гарантии качества (quality assurance), созданию которых положено начало также и на российских предприятиях.

Современная концепция производства безопасных и эффективных вакцин предполагает наличие на отечественных предприятиях не только отдела биологического и технологического контроля (ОБТК), но и отдела гарантии качества (ОГК). При этом, как правило, ОГК имеет более высокий, чем ОБТК, статус, контролируя не только условия производства, режим работы и соблюдение технологического процесса, но и работу ОБТК. Именно руководитель отдела гарантии качества на основании ревизии всех протоколов производства и контроля дает разрешение на выпуск продукции (его подпись является заключительной).

Следует иметь в виду, что бактериальные и вирусные вакцины в силу многокомпонентности и многостадийности технологии требуют соблюдения особо жестких условий при их изготовлении и контроле. Поэтому разрешение на выпуск вакцин получают только те предприятия, которые могут соблюдать основные принципы GMP.

Во-первых, промышленное изготовление вакцин требует использования специальной аппаратуры и оборудования, комплектование которых производится в соответствии с конкретными условиями и объемом выпускаемой продукции. В настоящее время большое внимание уделяется возможности автоматического контроля и регулирования технологического процесса, включающего регистрацию отдельных этапов записывающими устройствами.

Очень важным моментом является не только исключение контаминации вакцины из внешних источников (воздух, оборудование, персонал), но также использование исходно безопасных субстратов (ткани, клетки, куриные эмбрионы). Поскольку живая ткань млекопитающих и птиц, отловленных в природе или из открытых хозяйств, применяемая в качестве источника клеточных культур для производства вирусных вакцин, может быть контаминирована посторонними вирусами, осуществляют жесткий контроль всех клеточных культур с целью недопущения этих агентов в вакцинные препараты.

Для получения тканей и клеток, свободных от посторонних вирусов, создаются закрытые хозяйства, в которых организовано плановое воспроизводство поголовья необходимой кондиции, свободного от патогенов (SPF – specific pathogen free).

Создание постоянных контролируемых колоний животных, служащих источником ткани, наиболее надежно гарантирует отсутствие посторонних агентов в клеточном субстрате, используемом для производства вирусных вакцин.

Получение вакцин высокого качества определяется также применением в производстве стандартных методик, сырья и реактивов. Описание стандартных технологических процедур и методов контроля, получивших название SOP (Standard operating procedure), должно находиться на том рабочем месте, где они осуществляются. В производстве используются только те химические вещества, которые отвечают требованиям международной или национальной фармакопеи и подвергаются входному контролю. В соответствии с требованиями ВОЗ не допускается использование, например, пенициллина и других бета-лактамов на любой стадии производства вакцин. Разрешается использование других антибиотиков, но их количество в конечном продукте ограничивается.

В процессе изготовления вакцин используются только такие растворители, стабилизаторы и консерванты, которые не оказывают разрушающего действия на специфическую активность вакцины и не вызывают побочного действия у привитых.

Специфическую активность вакцин там, где это возможно, измеряют (калибруют) по международным или, в случае их отсутствия, национальным стандартам. При отсутствии международного стандарта используют в качестве национального стандарта часть той серии вакцины, которая прошла испытания не только в доклинических, но и клинических условиях.

Отделы биологического и технического контроля и гарантии качества предприятия предназначены для проведения внутреннего контроля условий производства и изготовляемого продукта. Однако, для обеспечения качества недостаточно только внутреннего контроля. Чрезвычайно важным элементом обеспечения качества в соответствии с международными правилами является внешний, полностью независимый от изготовителя контроль, осуществляемый Национальным органом контроля.

Функции Национального органа контроля в Российской Федерации Постановлением Правительства РФ от № 1241 возложены на ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Перечень обязанностей ГИСКа им. Л.А. Тарасевича включает установление национальных требований МИБП, проведение их испытаний, контроля, сертификации, инспектирования производства и различных видов контроля коммерческих серий вакцин. Цель инспекционной проверки состоит в том, чтобы убедиться, что условия работы и методики, применяемые изготовителем, соответствуют требованиям GMP, фармакопейной статьи и другой регламентирующей нормативной документации.

Хотя главная ответственность за обеспечение качества вакцины лежит на изготовителях, Национальный орган контроля государства несет ответственность за принятие мер, гарантирующих, что вакцины, используемые в стране, безвредны и достаточно эффективны.

Важной функцией Национального органа контроля в обеспечении качества вакцин является мониторинг поствакцинальных осложнений на пострегистрационном уровне. Федеральный закон "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней" обязывает врачей направлять сообщения о поствакцинальных осложнениях в Минздрав РФ и ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Последний на основании полученной информации может приостанавливать применение серий, на которые имеются рекламации, и в дальнейшем давать указание об уничтожении недоброкачественных серий вакцин. При накоплении данных о недопустимой частоте осложнений перед Минздравом РФ ставится вопрос об изъятии такой вакцины из медицинской практики.

В целом производство вакцин является сложным и длительным процессом, требующим глубоких знаний специалистов разных профессий и четкого осуществления многообразных технологических процессов. В производстве вакцинных препаратов успех в выполнении каждого этапа технологического процесса зависит не только от качества используемых компонентов, но и от четкого выполнения технологического регламента, порой филигранной техники микробиологов, технологов и других специалистов. Иными словами, производство вакцинных препаратов – это высокая культура производства, помноженная на большой опыт и глубокие знания персонала.

Следует также отметить, что качество вакцины, поступающей к потребителю, зависит не только от условий производства и контроля, но и от того, в каких условиях изготовитель транспортирует свой продукт. В обязанности последних входит обеспечение сохранности исходного качества вакцины в процессе ее доставки потребителю. Только соблюдение "холодовой цепи" предохраняет вакцину от воздействий изменяемой температуры окружающей среды.

При невыполнении требований к транспортировке получатель имеет право потребовать составления соответствующего акта и либо отказаться от получения вакцины (в случае грубого нарушения режима хранения или транспортирования), либо, в случае возникших сомнений относительно качества препарата, потребовать проверки его качества за счет направляющей стороны.