Применение метапрота в неврологии
СтатьиП.Д.Шабанов
Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова, Санкт-Петербург В настоящее исследование включены клинические данные по применению метапрота, нового оригинального отечественного препарата, у больных, перенесших черепно-мозговую травму.
Сделан вывод о высокой эффективности метапрота как в виде монотерапии, так и в сочетании с антидепрессантом пиразидолом при рассматриваемой патологии.
Ключевые слова: метапрот, черепно-мозговая травма, гипоксия, энцефалопатия
Метапрот (2-этилтиобензимидазола гидробромид) относится к группе антиастенических средств с выраженными психоактивирующими свойствами. Он обладает ноотропной, антигипоксической, антиоксидантной, иммуномодулирующей активностью, способностью усиливать регенерацию и репарацию [3, 4]. В 1990-е гг. выпускался под коммерческими названиями «бемитил» и «бемактор» в основном как актопротектор и использовался главным образом в восстановительной, спортивной и военной медицине. С 2009 г. метапрот выпускается ЗАО «Антивирал» (Санкт-Петербург). Само название «метапрот» происходит от аббревиатуры МЕТАболический ПРОТектор.
Механизм действия метапрота заключается в активации синтеза РНК, а затем белков, в том числе ферментных и имеющих отношение к иммунной системе. Происходит активация синтеза ферментов глюконеогенеза, которые обеспечивают утилизацию лактата (фактора, ограничивающего работоспособность) и ресинтез углеводов – источника энергии при интенсивных нагрузках, что ведет к повышению физической работоспособности. Усиление синтеза митохондриальных ферментов и структурных белков митохондрий обеспечивает увеличение энергопродукции и поддержание высокой степени сопряженности окисления с фосфорилированием. Сохранение высокого уровня синтеза АТФ при дефиците кислорода способствует выраженной антигипоксической и противоишемической активности. Метапрот усиливает синтез антиоксидантных ферментов и обладает выраженной антиоксидантной активностью. Повышает устойчивость организма к воздействию экстремальных факторов – физической нагрузке, стрессу, гипоксии, гипертермии. Особенностью препарата является то, что он повышает работоспособность при физической нагрузке и обладает выраженным антиастеническим действием, ускоряя процессы восстановления после экстремальных воздействий [4, 5, 7].
После приема внутрь метапрот хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, активно метаболизируется в печени. После однократного приема обнаруживается в крови через 30 мин, максимальный эффект достигается через 1-2 ч, продолжительность действия 4-6 ч. Препарат детектировался в плазме крови здоровых добровольцев в концентрациях выше 4 нг/мл не дольше 10 ч. На фоне курсового приема эффект обычно нарастает в первые 3-5 дней, затем устойчиво поддерживается на достигнутом уровне. При длительном курсовом непрерывном приеме, особенно в больших дозах, может отмечаться тенденция к кумуляции препарата с повышением его концентрации в крови к 10-12 дню применения [8].
Показаниями к применению метапрота являются повышение и восстановление работоспособности, в том числе в экстремальных условиях (тяжелые физические нагрузки, гипоксия, перегревание). Метапрот применяется в качестве средства повышения адаптации к воздействию различных экстремальных факторов. Незаменим для коррекции астенических расстройств различной природы (при неврастении, соматических заболеваниях, после перенесенных тяжелых инфекций и интоксикаций, пред- и послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах) [2]. Метапрот востребован в составе комплексной терапии, в частности, при перенесенной черепно-мозговой травме, менингите, энцефалите, нарушениях мозгового кровообращения, когнитивных расстройствах.
Препарат назначают внутрь, после еды, по 0,25 г 2 раза в день. При необходимости суточную дозу повышают до 0,75 г (0,5 г утром и 0,25 г – после обеда), а лицам с массой тела свыше 80 кг – до 1 г (по 0,5 г 2 раза в день). Курс лечения – 5-6 дней, затем 2-дневный перерыв во избежание кумуляции препарата, и курс повторяют. Количество курсов зависит от эффекта и в среднем составляет 2-3 (реже 4-6) курсов.
Противопоказаниями к приему метапрота является возможная гиперчувствительность к нему, гипогликемия (снижение уровня сахара в крови), период лактации (вскармливания), артериальная гипертензия, глаукома (повышение глазного давления)
В настоящее исследование включены оригинальные данные по применению метапрота у больных с последствиями черепно-мозговой травмы (ЧМТ). ЧМТ относится к числу наиболее распространенных и тяжелых видов повреждений. Среди причин ЧМТ 50-78% в России занимает бытовой травматизм, 10-30% транспортный, 12-15% производственный и 1-2% – спортивный [1, 5]. ЧМТ занимает ведущее место среди травм нервной системы в формировании инвалидности. Социальное значение травмы головного мозга обусловлено преимущественно молодым возрастом пострадавших, длительностью временной нетрудоспособности, значительным экономическим ущербом. С современных позиций последствия ЧМТ травмы рассматриваются как «эволюционно предопределенный и генетически закрепленный комплекс дистрофических, дегенеративных, резорбтивных и других процессов, развивающихся в ответ на повреждение головного мозга». Важное место в патогенезе ЧМТ занимают обусловленные гипоксией метаболические нарушения в виде энергодефицита и сопутствующих ему чрезмерной активации процессов перекисного окисления липидов и угнетения активности антиоксидантных систем. Степень восстановления метаболизма и функций высшей нервной деятельности, в частности, зависит от индивидуальной устойчивости организма к гипоксии [4, 6, 7]. Нередко продолжительный период удовлетворительной клинической компенсации у лиц, перенесших травму мозга, в отдаленном периоде сменяется ухудшением состояния здоровья, приводящим к социально-трудовой дезадаптации. В связи с этим проблема адекватной фармакологической коррекции последствий ЧМТ, основанная на индивидуальной чувствительности организма к гипоксии, остается актуальной задачей медицины. В лечении посттравматических последствий чаще всего применяются фармакологические средства ноотропного типа действия, позволяющие эффективно устранять психопатологические расстройства личности и метаболические нарушения. Однако, как правило, курс лечения ноотропами длительный, а сами препараты применяются в достаточно больших дозах [1, 5]. Учитывая гипоксическую компоненту ЧМТ и ее повреждающее действие на метаболизм нервной ткани, целесообразно применение антигипоксических средств защиты. Несмотря на то, что антигипоксанты не служат средствами этиотропного лечения ЧМТ, они могут применяться в комплексной терапии последствий мозговой травмы. Наиболее эффективны препараты метаболического типа действия, обладающие энергостабилизирующими и антиоксидантными свойствами. Этим требованиям отвечают производные бензимидазола, в частности, метапрот, разработанный на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.
В исследование включены 127 пациентов, перенесших ЧМТ разной степени тяжести (преимущественно средней степени) и проходивших стационарное лечение на базе клиники нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. Все пациенты были рандомизированы и разделены на 6 групп (в каждой группе 15-25 больных), каждая из которых получала восстановительное лечение пирацетамом (400 мг 2 раза в день; I группа), метапротом (250 мг 2 раза в день; II группа), пиразидолом (80 мг 2 раза в день; III группа), комбинацией пирацетама и метапрота (IV группа), комбинацией пиразидола и метапрота (V группа) или плацебо-терапией (VI группа). Продолжительность курса лечения составила 15 дней.
У пациентов с последствиями ЧМТ, не получавших фармакологических средств из классов антигипоксантов, ноотропов и антидепрессантов, выявлялась церебрастения. Признаки астено-невротического состояния у них заключались в повышенной психической и физической утомляемости, рассеянности, рассредоточенности внимания, снижении работоспособности, потребности в длительном отдыхе. Повышение психической истощаемости у пациентов сочеталось с чрезмерной возбудимостью, что сопровождалось увеличением уровня тревожности, свидетельствующем о нарушении психической адаптации.
В результате объективной оценки выраженности астено-невротического состояния с помощью методики М. Люшера у пациентов, перенесших в отдаленном периоде ЧМТ, исходно выявлены характерные для посттравматической церебрастении показатели вегетативного коэффициента в диапазоне 1 (от 0,20 до 0,49) описываемые, как астения, установка на отдых и восстановление сил, наличие признаков хронического утомления, временное истощение жизненного энергоресурса (табл. 1). Для этих пациентов характерно пассивное реагирование на трудности, неготовность к напряжению сил и адекватным действиям в стрессовых ситуациях. В экстремальной обстановке наиболее вероятна реакция заторможенности, депрессии.
Таблица 1
Влияние метапрота, пирацетама, пиразидола и их комбинаций на вегетативный коэффициент у пациентов с посттравматической церебрастенией (M ± m, n= 15)
| Группы пациентов | Препарат | Вегетативный коэффициент до лечения | Вегетативный коэффициент после лечения |
| I | Пирацетам | 0,422 ± 0,002 | 0,614 ± 0,001* |
| II | Метапрот | 0,427 ± 0,004 | 0,754 ± 0,003* |
| III | Пиразидол | 0,434 ± 0,002 | 0,745 ± 0,001* |
| IV | Пирацетам + метапрот | 0,434 ± 0,003 | 0,829 ± 0,002* |
| V | Пиразидол + метапрот | 0,422 ± 0,001 | 0,999 ± 0,002* |
| VI | Плацебо | 0,414 ± 0,004 | 0,421 ± 0,003 |
Терапевтическая динамика психопатологических расстройств у больных на фоне курсового лечения метапротом, пирацетамом, пиразидолом и их комбинациями характеризовалась однонаправленной редукцией собственно астенических проявлений. К окончанию 15-дневнного курса лечения пациентов с посттравматической церебрастенией пирацетамом у 70% больных уменьшалось чувство физической слабости, утомляемости, улучшался сон и настроение, увеличивалось значение вегетативного коэффициента на 45% по сравнению с периодом до лечения.
При применении метапрота у 78% больных, начиная с 10-го дня лечения, отмечалось уменьшение слабости, истощаемости и вегетативной дисфункции, улучшение настроения и сна. У 11% пациентов с гиперстенической формой астении наблюдались признаки гиперактивации, проявляющиеся в усилении раздражительности и уменьшении глубины ночного сна, нарастание вегетативных нарушений, регистрируемых по лабильности пульса и повышенной потливости. Курсовой прием метапрота сопровождался увеличением величины вегетативного коэффициента на 77% по сравнению с периодом до лечения (p На фоне лечения астенического синдрома у пациентов с перенесенной ЧМТ пиразидолом вегетативный коэффициент достоверно возрастал на 72%. Через 12 дней после начала приема антидепрессанта у 75% пациентов отмечалось уменьшение проявлений астенического симптомокомплекса.
Назначение метапрота совместно с пиразидолом способствовало равномерному уменьшению выраженности всего комплекса астенической симптоматики у 94% больных. Противоастеническое действие метапрота в сочетании с пиразидолом проявлялось к 5 дню лечения. Признаков гиперактивации, наблюдаемых при монотерапии метапротом, в эти сроки не выявлено. При сочетанном применении метапрота с пиразидолом значение вегетативного коэффициента увеличивалось на 137% (p Назначение метапрота совместно с пирацетамом у 88% пациентов к 8 дню курсового приема отмечалось улучшение настроения, сна, повышение работоспособности. С окончанием курса применения метапрота в сочетании с пирацетамом значение вегетативного коэффициента достоверно увеличивалось на 91%.
Значимым являлся второй выбор цветовых предпочтений, более точно отражающий функциональное состояние центральной нервной системы. Анализ данных, полученных при монотерапии пирацетамом, метапротом и пиразидолом, свидетельствует об улучшении состояния больных, что характеризуется по тесту М. Люшера как диапазон 2 – увеличение энергопотенциала достаточного для успешной деятельности в привычных условиях. Наряду с этим у пациентов возможна временная мобилизация, при этом можно ожидать наибольшей эффективности от реабилитационных мероприятий.
Данные, полученные при комбинированном применении метапрота с пирацетамом и пиразидолом, оцениваются по тесту Люшера, как диапазон 3. По окончанию курса лечения у пациентов, получавших комбинацию препаратов, наблюдалась психофизиологическая мобилизованность и умеренное деятельное возбуждение. Обследуемые пациенты не страшились столкновения с трудностями, демонстрировали высокую скорость ориентировки и адаптации, целесообразности и успешности выполняемых действий.
Анализ внутрипсихических конфликтов по сумме компенсаций и тревог у пациентов с посттравматической церебрастенией, прошедших курс лечения данными препаратами, свидетельствует о снижении их напряженности у больного (табл. 2).
Таблица 2
Влияние метапрота, пирацетама, пиразидола и их комбинаций на показатель суммы компенсаций и тревог у пациентов с посттравматической церебрастенией (M ± m, n= 15)
| Группы пациентов | Препарат | Сумма компенсаций и тревог до лечения | Сумма компенсаций и тревог после лечения |
| I | Пирацетам | 1,70 ± 0,11 | 1,22 ± 0,12* |
| II | Метапрот | 1,73 ± 0,14 | 1,00 ± 0,12 |
| III | Пиразидол | 1,75 ± 0,13 | 1,08 ± 0,11* |
| IV | Пирацетам + метапрот | 1,78 ± 0,09 | 0,89 ± 0,08* |
| V | Пиразидол + метапрот | 1,74 ± 0,08 | 0,17 ± 0,02* |
| VI | Плацебо | 1,77 ± 0,14 | 1,79 ± 0,12 |
У пациентов, принимавших плацебо, уровень работоспособности, оцениваемый по простой зрительной моторной реакции не изменялся. На фоне приема пирацетама он достоверно увеличивался на 87% по сравнению с периодом до лечения (табл. 3). Курсовой прием метапрота способствовал увеличению уровня работоспособности на 129%, а пиразидола – на 107% (p<0,05). На фоне комбинированного лечения у пациентов, принимавших метапрот с пирацетамом уровень работоспособности достоверно возрастал на 176%. Прием метапрота в сочетании с пиразидолом увеличивал работоспособность на 211% (pИспользование метода отыскивания чисел по таблицам Шульте показало, что до начала лечения церебрастении вследствие перенесенной ЧМТ у больных был снижен объем произвольного внимания, что проявлялось в достоверно большем количестве времени, затраченном на выполнение задания по каждой таблице. На фоне приема больными плацебо достоверной динамики затраченного времени не наблюдалось (табл. 4).
Таблица 3
Влияние метапрота, пирацетама, пиразидола и их сочетания на уровень работоспособности пациентов с посттравматической церебрастенией (M ± m, n= 15)
| Группы пациентов | Препарат | Уровень работоспособности до лечения | Уровень работоспособности после лечения |
| I | Пирацетам | 1,5 ± 0,2 | 2,8 ± 0,5а |
| II | Метапрот | 1,7 ± 0,2 | 3,9 ± 0,3а,б |
| III | Пиразидол | 1,4 ± 0,2 | 2,9 ± 0,2а,б |
| IV | Пирацетам + метапрот | 1,7 ± 0,2 | 4,7 ± 0,4а,б |
| V | Пиразидол + метапрот | 1,8 ± 0,2 | 5,6 ± 0,3а,б |
| VI | Плацебо | 1,6 ± 0,3 | 1,9 ± 0,2 |
Таблица 4
Результаты метода отыскивания чисел по таблицам Шульте (M ± m, n= 15)
| Группы пациентов | Препарат | Номер таблицы | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | |||
| I | Пирацетам | До лечения После лечения | 75,8±1,4 62,5±1,7аб | 74,5±1,5 61,7±1,5аб | 72,4±1,7 68,8±1,4аб | 72,4±1,4 65,3±1,8аб |
| II | Метапрот | До лечения После лечения | 72,4±1,2 59,4±1,3аб | 76,1±1,4 61,1±1,4аб | 70,5±1,3 58,8±1,7аб | 77,1±1,2 55,5±1,3аб |
| III | Пиразидол | До лечения После лечения | 69,5±1,3 55,2±1,5аб | 67,8±1,4 49,9±1,3аб | 70,0±1,3 47,6±1,4аб | 74,4±1,1 45,5±1,5аб |
| IV | Пирацетам + метапрот | До лечения После лечения | 68,5±1,5 42,1±1,2аб | 74,1±1,3 40,3±1,5аб | 67,7±1,4 39,3±1,3аб | 67,9±1,1 38,6±1,6аб |
| V | Пиразидол + метапрот | До лечения После лечения | 69,9±1,4 43,1±1,1аб | 70,5±1,2 40,1±1,3аб | 67,5±1,7 36,8±1,3аб | 69,5±1,2 35,5±1,4аб |
| VI | Плацебо | До лечения После лечения | 78,4±1,4 71,4±1,7 | 77,7±1,9 78,1±1,8 | 79,1±1,4 82,8±1,9 | 84,1±1,6 85,5±1,5 |
Результаты дополнительных методов обследования (электроэнцефалография, ультразвуковая допплерография, компьютерная и магнитно-резонансная томография), проводившиеся пациентам по показаниям на фоне лечения метапротом, пирацетамом, пиразидолом и их сочетанием динамики не имели.
В результате курса лечения у пациентов улучшилось самочувствие, активность, настроение. Обследуемые отмечали нормализацию сна, улучшение памяти, повышение работоспособности, снижение раздражительности. Наряду с улучшением самооценки состояния наблюдалось усиление поведенческой активности, изменение характера поведения, купирование невротических проявлений.
Изучение процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы у пациентов с посттравматической церебрастенией показало, что при поступлении в клинику в крови регистрировалось повышение содержания диеновых конъюгатов и малонового диальдегида на фоне снижения содержания восстановленного глутатиона и активности супероксиддисмутазы.
К окончанию курсового приема метапрота, пирацетама, пиразидола и их сочетания в крови снижалось содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида и увеличивалось содержание восстановленного глутатиона и активность супероксиддисмутазы. Монотерапия метапротом, пирацетамом и пиразидолом сопровождалась снижением в крови пациентов продуктов перекисного окисления липидов в равной степени (табл. 5). На фоне действия пирацетама содержание в крови пациентов диеновых конъюгатов достоверно снижалось на 24%, малонового диальдегида – на 26%, на фоне метапрота – на 29% и 27%, на фоне пиразидола – на 24% и 21% соответственно. Монотерапия метапротом, пирацетамом и пиразидолом приводила к увеличению содержания в крови восстановленного глутатиона в среднем на 130% (p<0,05). На фоне действия метапрота активность супероксиддисмутазы в крови пациентов увеличивалась в два раза, а при приеме пирацетама возрастала сопоставимо с приемом пиразидола в среднем на 36% (p<0,05).
Таблица 5
Влияние метапрота, пирацетама, пиразидола и их сочетания на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови у пациентов с посттравматической церебрастенией (M ± m, n= 15)
| Группы пациентов | Препарат | Показатели | Показатели до лечения | Показатели после лечения |
| I | Пирацетам | Диены, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л | 25,17 ± 0,35 6,57 ± 0,25 0,52 ± 0,13 0,75 ± 0,03 | 19,14 ± 0,15аб 4,85 ± 0,09 аб 0,72 ± 0,16 аб 1,68 ± 0,09 аб |
| II | Метапрот | Диены, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л | 24,14 ± 0,22 6,41 ± 0,19 0,43 ± 0,11 0,72 ± 0,05 | 17,11 ± 0,14 аб 4,71 ± 0,08 аб 0,85± 0,14 аб 1,77 ± 0,07 аб |
| III | Пиразидол | Диены, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л | 26,11 ± 0,15 6,26 ± 0,22 0,54 ± 0,15 0,69 ± 0,07 | 19,87 ± 0,19 аб 4,96 ± 0,07 аб 0,73 ± 0,14 аб 1,57 ± 0,05 аб |
| IV | Пирацетам + метапрот | Диены, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л | 25,43 ± 0,16 6,34 ± 0,17 0,49 ± 0,11 0,71 ± 0,09 | 16,18 ± 0,17 аб 4,32 ± 0,08 аб 1,02± 0,13 аб 1,88 ± 0,08 аб |
| V | Пиразидол + метапрот | Диены, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л | 27,14 ± 0,17 6,42 ± 0,18 0,51 ± 0,12 0,66 ± 0,05 | 15,26 ± 0,15 аб 3,91 ± 0,07 аб 1,02± 0,13 аб 2,00 ± 0,08 аб |
| VI | Плацебо | Диены, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л | 26,78 ± 0,15 6,35 ± 0,19 0,96 ± 0,16 0,74 ± 0,08 | 24,81 ± 0,13 6,01 ± 0,14 0,78 ± 0,15 0,82 ± 0,07 |
| VII | Здоровые (норма) | Диены, ммоль/л МДА, мкмоль/л СОД, А/мг белка Глутатион, ммоль/л | 15,12 ± 0,14 3,5 ± 0,05 1,15± 0,12 2,15 ± 0,07 |
При сочетании метапрота с пирацетамом и пиразидолом антиоксидантный эффект был более выражен. По окончании курсового приема метапрота с пирацетамом в крови пациентов содержание продуктов перекисного окисления липидов снижалось на 36%, при сочетании бемитила с пиразидолом – на 44% (p<0,05). Содержание в крови пациентов восстановленного глутатиона на фоне приема метапрота с пирацетамом достоверно возрастало на 165%, а на фоне приема метапрота в сочетании с пиразидолом – в 3 раза (p<0,05). Активность супероксиддисмутазы увеличивалась в два раза на фоне приема метапрота с пирацетамом и пиразидолом. Следует отметить, что к окончанию комбинированной терапии изучаемые показатели в крови пациентов достоверно не отличалось от значений нормы. В группе пациентов, принимавших плацебо, динамики процессов перекисного окисления липидов и активности антиоксидантных систем в крови не выявлено.
Таким образом, курсовое применение метапрота с пиразидолом и пирацетамом эффективно корригирует проявления посттравматической церебрастении у пострадавших с ЧМТ. Более конкретно можно сформулировать следующие положения. Монотерапия метапротом, пирацетамом и пиразидолом пациентов с астено-невротическим синдромом вследствие перенесенной закрытой ЧМТ сопровождается улучшением вегетативного и эмоционального статуса, повышением работоспособности, снижением утомления, повышением внимания, нормализацией процессов перекисного окисления и увеличением активности антиоксидантных систем крови. Наибольшей терапевтической эффективностью при лечении посттравматической церебрастении обладает метапрот в сочетании с пиразидолом. При коррекции астено-невротического состояния у пациентов с последствиями травмы мозга целесообразно применение в качестве противоастенических средств метапрота (250 мг 2 раза в сутки) в комбинации с пиразидолом (25 мг 2 раза в сутки) курсом 15 дней.
Литература
The usage of metaprot in neurology
P.D. Shabanov
Military Medical Academy, St.Petersburg, 194044, Acad. Lebedev street, 6; e-mail: pdshabanov@mail.ru The clinical data concerning the usage of metaprot, a new original Russian drug, in patients suffering from brain injury are reviewed. It is concluded that metaprot is an effective drug in pathology to be considered, when used both as a monotherapy agent and in combination with antidepressant pyrazidol.
Key words: metaprot, brain injury, hypoxia, encephalopathy
Автор: Шабанов Петр Дмитриевич, доктор медицинских наук профессор, заведующий кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, Санкт-Петербург, 194044, ул. акад. Лебедева, 6; pdshabanov@mail.ru
