Cовременная оральная контрацепция и риск тромбозов

Опубликовано в журнале:
«Журнал международной медицины», 2013, № 1 (2), с. 56-61

В.Н. Шишкова
ГУ «Центр патологии речи и нейрореабилитации», г. Москва

Ключевые слова: тромбоз, метаболические нарушения, оральные контрацептивы, локальная контрацепция.

Modern Oral Contraception and Risk of Thrombosis

V.N. Shishkova
The Speech Pathology and Neurorehabilitation Centre, Moscow

Keywords: thrombosis, metabolic disturbances, oral contraceptives, local contraception.

Тромбоэмболические осложнения и развитие патологического тромбообразования составляют сегодня одну из серьезных медицинских проблем. Ишемическая болезнь сердца, мозговой инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, тромбозы глубоких вен — состояния, приводящие к тяжелой инвалидизации и гибели человека.

Причины, вызвавшие эти осложнения, многообразны, это и большая группа пациентов с нарушениями сердечного ритма — фибрилляцией предсердий, которая может носить характер пароксизмальный, персистирующей или постоянный, а также те пациенты, у которых тромбоэмболические осложнения вызваны лечебными антиаритмическими мероприятиями. Но существуют и другие причины, независимые от наличия аритмии, например, наличие соматического и висцерального ожирения, гиперлипидемии, подагры, гипергомоцистеинемии, антифосфолипидного синдрома, малой подвижности или длительного постельного режима, развитие тромбоза глубоких вен нижних конечностей, а также генетически детерминированные изменения в системе гемостаза и, конечно, прием оральных контрацептивов (ОК) (табл. 1).

Таблица 1. Первичный лабораторный скрининг тромбофилий и отбор групп риска для профилактики тромбозов и ТЭЛА

Частой клинической ситуацией является сочетание нескольких факторов риска у одной пациентки, например, ожирение, гиподинамия и прием ОК — тогда риск тромбоэмболических осложнений у нее наиболее высокий. Первичный лабораторный скрининг для выявления тромбофилий и отбор групп риска для профилактики тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) представлен в таблице 2.

Таблица 2. Краткосрочные и хронические факторы риска венозного тромбоэмболизма (ВТЭ)

Первичная профилактика, к сожалению, разработана далеко не для всех категорий риска. На сегодняшний день изменения в системе гемостаза при таких состояниях, связанных с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, как ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, гиперлипидемия, нарушение обмена мочевой кислоты, и прием ОК, находятся лишь на стадии активного изучения.

Проблема состоит в том, что целый ряд тромбофилий носит смешанный характер (как наследственный, так и приобретенный) или их природа неизвестна. К тромбофилиям смешанной/неизвестной этиологии относятся: гипергомоцистеинемия, повышенный уровень факторов VIII, IX, XI, дисфибриногенемия, резистентность APC (в отсутствии лейденовской мутации) [3]. Практическая значимость выявления тромбофилий заключается в возможности оценки риска развития тромбозов и более адекватном контроле за дозами и длительностью приема традиционных антикоагулянтых препаратов.

Однако коррекция самих тромбофилий и, следовательно, лечение предтромботических состояний пока остаются нерешенными проблемами. Следовательно, необходимо как можно внимательнее и глубже изучать преморбидное состояние пациента в отношении риска развития тромбозов, особенно если это касается случаев ятрогенного вмешательства — приема препаратов, резко увеличивающих данный риск, например, ОК.

Применение оральных контрацептивных препаратов и риск развития тромбоза

ОК подразделяются на препараты первого, второго и третьего поколения. Под препаратами первого поколения принято понимать высокодозированные препараты, обычно содержащие 50 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и норэтиндроновый прогестаген в дозе 1-2 мг. К препаратам второго поколения относятся препараты, содержащие менее 50 мкг ЭЭ и норэтиндроно- или левоноргестрелоподобные прогестагены. Третье поколение препаратов содержат в своем составе новые прогестагены: гестоден, дезогестрел, диеногест [5].

История изучения тромботических осложнений ОК начинается с 1961 г., когда были опубликованы первые сообщения о тромбоэмболиях у женщин, применяющих ОК. Известно, что синтетические эстрогены после их первого прохождения через печень повышают синтез большинства прокоагулянтных факторов, в то время как уровень антитромбина III снижается, повышается фибринолитическая активность крови, возрастает тенденция к агрегации тромбоцитов. Указания на тромбофлебиты поверхностных вен свидетельствуют о наклонности к заболеваниям вен и служат противопоказанием к применению ОК. Наличие неосложненного варикозного расширения вен не является противопоказанием к применению ОК с содержанием менее 35 мкг ЭЭ, однако они могут являться фактором риска тромбоза при ожирении или малоподвижном образе жизни пациентки.

У применяющих ОК уровень абсолютного риска венозных тромбоэмболических осложнений небольшой, но он всегда в 3-6 раз выше, чем у не применяющих. Абсолютный риск венозных тромбоэмболических осложнений при применении ОК возрастает с увеличением возраста, выраженности ожирения, при наличии недавно перенесенного хирургического вмешательства и других наследственных или приобретенных формах тромбофилии. В эпидемиологических исследованиях было установлено, что относительный риск фатального венозного тромбоза и ТЭЛА при приеме гормональных контрацептивов составляет 2,1; нефатального тромбоза глубоких вен — 3,8; поверхностного венозного тромбоза — 2,7. В то же время риск церебральных артериальных тромбозов (инсультов) в 1,8 раза выше при приеме ОК первого поколения, в 2,37 раза выше при приеме ОК второго поколения и в 1,32 раза выше при приеме препаратов третьего поколения. Было установлено, что препараты третьего поколения в большей степени повышают риски венозных тромботических осложнений по сравнению с артериальными. Прослеживается четкая тенденция между концентрацией ЭЭ и повышением риска тромботических осложнений: при концентрации в 50 мкг относительный риск составлял 2,65; в то же время при концентрации ЭЭ 40 мкг риск составлял 1,60. Дальнейшее снижение концентрации эстрогенного компонента привело к ожидаемому снижению риска тромботических осложнений [6-8].

В настоящее время большинством исследований установлено, что при снижении дозы ЭЭ в ОК до 20-30 мкг частота осложнений резко снижается и показатели здоровья женщин, принимающих низкодозированные ОК, практически не отличаются от средних показателей в популяции. С конца 90-х годов более 90% женщин во всем мире, применяющих ОК, используют именно препараты содержанием ЭЭ 20-35 мкг.

Причиной создания препаратов третьего поколения явилось желание снизить андрогензависимые побочные эффекты прогестагенов, оказывающих отрицательное воздействие на метаболизм инсулина, глюкозы, липидов, и приводящих к повышенному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. ОК третьего поколения действительно не снижают концентрацию липидов высокой плотности (ЛПВП) по сравнению с высокодозированными препаратами ОК второго поколения и не повышают концентрацию липидов низкой плотности (ЛПНП), было отмечено даже некоторое повышение концентрации ЛПВП. Однако через несколько лет после введения препаратов третьего поколения, содержащих дезогестрел и гестоден, было отмечено повышение частоты развития венозных тромбоэмболий по сравнению с препаратами второго поколения. Дальнейшие исследования показали, что большинство тромбозов возникало на первом году приема препаратов, а врачи настоятельно рекомендовали препараты третьего поколения больным с повышенным риском развития тромбозов. Так, в Великобритании Farmer показал, что повышенный риск, связанный с приемом ОК третьего поколения, мог проистекать из широкой популяризации препарата Мерсилон (20 мг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела) среди женщин старше 35 лет с высоким риском венозных тромбоэмболий [7].

Третье поколение КОК связывают с меньшим риском развития инфаркта миокарда. Изначально повышенный риск развития инфаркта миокарда связывали с повышением в крови атерогенной фракции ЛПНП и снижением защитных ЛПВП. Однако Engel и соавт. показали, что у женщин, принимающих ОК, процессы атеросклероза выражены значительно меньше, а у женщин с инфарктом имеет место именно тромбоз коронарных сосудов (артериальный тромбоз) при отсутствии атеросклеротических поражений. Коллективом авторов Макацария А.Д. и соавт. была предпринята попытка изучения роли генетических форм тромбофилии в структуре тромботических осложнений при приеме ОК II и III поколений. Исследование проводилось в течение 18 месяцев. В основную группу входило более 800 женщин. На фоне приема комбинированных ОК практически у всех женщин в исследуемой группе отмечалось значительное повышение комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ), фрагментов протромбина F1+2. В большинстве случаев отмечалось повышение концентрации D-димера и агрегационной активности тромбоцитов. Эти данные свидетельствуют об усилении тромботической готовности женщин при приеме гормональных контрацептивов на фоне предсуществующего наследственного или приобретенного дефекта системы гемостаза. Клинические проявления тромбофилии у нескольких обследованных женщин, включенных в исследование, развились уже на третьем месяце приема комбинированных оральных контрацептивов [7].

Данный пример показателен с точки зрения оценки распространенности гемостазиологических противопоказаний к применению гормональных контрацептивов. Кроме того, теперь становится ясно, как важно правильно оценить не только общесоматический, но и гемостатический статус женщины, прежде чем назначать комбинированные оральные контрацептивы. Принимая во внимание чрезвычайно высокую распространенность гормональной контрацепции, зачастую бесконтрольное ее использование, следует учитывать, что, по данным, полученным в результате описанного выше исследования от 3 до 10% женщин, желающих использовать гормональные контрацептивы, имеют гемостазиологические относительные или абсолютные к ним противопоказания.

Цереброваскулярные осложнения на фоне приема ОК как яркие клинические проявления артериального тромбоза заслуживают отдельного описания. У некурящих женщин, проверяющих АД и не страдающих артериальной гипертензией, при приеме ОК с низкой дозировкой стероидов риск ишемического инсульта в 1,5 раза выше, чем у не пользующихся такой контрацепцией. Тромботический инсульт случается в 6 раз чаще у принимающих ОК, чем у не принимающих. Риск больше для курящих в возрасте старше 35 лет, использующих высокодозированные препараты. Курение и гипертензия являются наиболее важными факторами риска субарахноидального кровоизлияния.

Женщинам с артериальной гипертензией свойственен повышенный риск геморрагического инсульта. Относительный риск геморрагического инсульта у принимающих ОК при наличии артериальной гипертензии в 10 раз превышает риск у принимающих препараты, но не страдающих артериальной гипертензией [9, 10].

Влияние ОК на метаболические процессы

Влияние ОК на обмен веществ является результатом сложного взаимодействия компонентов препарата с метаболическими системами женского организма. При этом многие метаболические эффекты эстрогенов и прогестагенов противонаправлены, а, кроме того, взаимно влияют на метаболизм друг друга. В частности прогестагены снижают количество эстрогенных рецепторов в тканях (down-regulation), а также могут изменять активность цитохром — P-450-зависимых ферментов в печени, что сказывается на активности всех метаболических процессов в организме [5]. Эстрогены и прогестагены оказывают противоположное воздействие на липиды крови. Прогестагены, особенно производные 19-нортестостерона, повышают уровень ЛПНП и снижают ЛПВП. Данный вероятный атерогенный эффект контролируется эстрогенами. Чистый эффект ОК на липиды зависит не только от их химической структуры, дозировки и способа применения, но также и от исходного уровня липидов у каждого индивидуума с учетом наследственности. Прогестагены третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат) или повышают, или не изменяют уровень ЛПВП.

При приеме ОК нередко имеются жалобы на прибавку веса, которая может быть аналогична предменструальной прибавке, спровоцированной эстрогенами или вызванной прогестагенами и андрогенами гиперфагии. Повышение аппетита является основной причиной прибавки веса у женщин, принимающих ОК. Женщинам рекомендуется соблюдение диеты с ограничениями в жирах и частично углеводах, что в ряде случаев является достаточным для контроля избыточного веса, но все-таки большинству требуется помощь специалиста.

Крупные исследования последних лет показывают, что ОК оказывают антагонистический эффект по отношению к действию инсулина как у здоровых, так и у больных диабетом людей, т.е. усиливают инсулинорезистентность и могут вызвать нарушение толерантности к углеводам. Подобный эффект аналогичен действию прогестерона и андрогенов. Около 3% женщин при приеме ОК имеют гипергликемию, которая является обратимой, и уровень глюкозы нормализуется после прекращения приема ОК. Факторами риска развития и усиления инсулинорезистентности вовремя приема ОК являются: ожирение, возраст, наследственный диабет и предшествующий гестационный диабет. У лиц, не страдающих диабетом, даже длительное применение ОК не приводит к появлению клинического диабета. ОК могут рекомендоваться молодым женщинам с установленным диабетом при отсутствии развившихся сосудистых осложнений диабета и других дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая курение. Женщины с установленной ранее измененной толерантностью к глюкозе должны относиться к группе риска и находиться под наблюдением врача в виду высокого риска развития клинического диабета. Монопрепараты, содержащие чистые прогестагены, оказывают значительно меньшее действие на углеводный обмен, чем комбинированные ОК, и могут рекомендоваться больным с сахарным диабетом.

При приеме ОК происходят некоторые изменения в уровнях витаминов и микроэлементов крови; уровни рибофлавина, витамина В2, пиридоксина, цианокобаламина, витамина В12 и цинка снижаются. Клиническими проявлениями дефицита витаминов являются снижение иммунитета, сексуальные расстройства, развитие анемии, нарушения со стороны кожи и слизистых, нервные расстройства. Дефицит купируется приемом витаминов. Уровень железа в крови повышается ввиду уменьше- ния объема менструальной кровопотери.

Влияние на печень и развитие холелитиаза

Известно также, что стероиды, входящие в состав ОК, в особенности ЭЭ и все 19-норстероиды, вызывают изменения функции печени и степени холестаза. У женщин с повышенной чувствительностью к стероидным контрацептивам появляется зуд и изменение цвета мочи через 10-15 дней после начала приема ОК.

Прием ОК противопоказан:

• при любых острых активных заболеваниях печени, при наличии желтухи или без нее. Если женщина принимает ОК, ей следует прекратить прием и использовать другие виды контрацепции. При инфекционном гепатите прием ОК может быть возобновлен только при восстановлении функции печени;
• при указаниях на холестатическую желтуху в период беременности или хроническую желтуху (синдром Дубин-Джонсон и Ротор);
• при порфирии.

Развитие желтухи на фоне приема ОК является показанием к прекращению приема ОК.

При болезнях желчного пузыря ОК не способствуют образованию камней, но могут ускорить этот процесс у предрасположенных к этому женщин, особенно с избыточной массой тела. ОК увеличивают насыщение желчи холестерином, который становится менее растворимым. Повышение риска для большинства женщин незначительно и проявляется в первые шесть месяцев приема ОК; изменения полностью обратимы при прекращении приема ОК. Наличие камней в желчном пузыре в анамнезе или в настоящем является относительным противопоказанием к назначению ОК, при этом ОК могут быть назначены после проведении операции холецистэктомии [5].

Итоги длительного применения ОК в клинической практике и новые возможности безопасной контрацепции

Влияние ОК на состояние системы гомеостаза и их роль в генезе ятрогенных осложнений, связанных с нарушением свертываемости крови, интенсивно изучается последние 30 лет. Появление гормональных контрацептивов, их широкое и бесконтрольное применение, несбалансированность состава привело к увеличению количества сообщений об их неблагоприятном влиянии на состояние здоровья женщины. С каждым годом все более накапливается негативная статистика тромботических и тромбоэмболических осложнений в процессе гормональной контрацепции. Важно подчеркнуть, что полученные в последнее десятилетие данные о наследственных и приобретенных формах тромбофилии, их достаточная распространенность в популяции, должны обязательно учитываться при выборе того или иного метода контрацепции, и особенно при назначении гормональной контрацепции [10-12].

Несмотря на 40-летний опыт применения гормональных контрацептивов, проблемы, возникающие в связи с безопасностью их применения, продолжают оставаться предметом серьезных научных исследований. Следует признать, что тромботические ослож нения, весьма специфичные для ОК первого поколения, явились важным фактором, стимулирующим улучшение качества ОК последующего поколения.

Имеющиеся в литературе данные о состоянии гемостаза на фоне гормональной контрацепции свидетельствуют о различной выраженности тромбогенной направленности у пациенток, применяющих ОК. Различные реакции организма на протяжении применения контрацепции связаны не только с дозами и лекарственными формами применяемых препаратов, но и с возможной неоднородностью индивидуальной реакции организма и продолжительностью приема.

ОК изменяют концентрации в плазме факторов коагуляционной и фибринолитической системы. Подобные изменения менее выражены при применении низкодозированных (20 мкг ЭЭ) препаратов или чистых прогестагенов. Результаты многих исследований показали троекратное увеличение риска венозного тромбоза у женщин, принимающих ОК. Однако следует учитывать тот факт, что препараты гормональных контрацептивов различных поколений по-разному изменяют риск тромботических осложнений в процессе приема. По данным исследований, проведенных в 90-х годах, риск развития венозного тромбоза при приеме гормональных контрацептивов увеличивается в 2-3 раза. Повышение риска тромботических осложнений раньше связывали только с эстрогенным компонентом оральных контрацептивов, однако результаты более поздних исследований показали, что риск тромботических осложнений зависит не только от эстрогенного компонента ОК, но и от гестагенной составляющей препарата. Таким образом, правомерно говорить о сочетанном действии эстроген-гестоген-содержащих препаратов на систему гемостаза, которое может отличаться от действия отдельных компонентов.

Значительный риск тромботических и тромбоэмболических осложнений может наблюдаться при наличии у женщин врожденного или приобретенного тромбофилического состояния. Наследственные состояния, такие как дефицит антитромбина III и мутации фактора V Лейдена, предрасполагают женщин к развитию тромбоэмболии с источником в венах, особенно при приеме ОК. Распространенность наследственных заболеваний, таких как дефицит антитромбина III и мутация фактора V Лейдена, достаточно высокая в популяции и составляет среди белых женщин около 5% [13, 14]. В этой ситуации воздействие дополнительного фактора, такого как назначение гормональных ОК, многократно увеличивает риск тромботических осложнений. Поэтому при назначении ОК необходимо приложить усилия для выявления такой скрытой тромбофилии, указанием на наличие которой могут являться тромботические эпизоды в молодом и юношеском возрасте, тромботические осложнения после травм/операций, рецидивирующие венозные тромбозы до 30 лет и др.

Учитывая высокую стоимость лабораторных генетических исследований в качестве скрининга перед назначением гормональной контрацепции, следует внимательно изучать семейный и личный тромботический анамнез, наличие дополнительных факторов риска (курение, ожирение и пр.). однако хотя таким образом можно снизить риск тромботических осложнений, избежать их полностью не удается. К сожалению, тот или иной генетический дефект, предрасполагающий к тромбозу, чаще всего диагностируется в современной ситуации уже после эпизода тромбоза.

Курение и возраст — это факторы, повышающие риск инсультов, так же как и частоту смертельных исходов от осложнений тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии и инфаркта миокарда. Женщины с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно курящие, должны знать, что им необходимо прекратить прием ОК к 30-35 годам и перейти на более безопасную контрацепцию.

Таким образом, группу высокого риска развития тромботических осложнений составляют женщины:

• с артериальным или венозным тромбозом в анамнезе;
• с ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью или эпизодическим повышением АД и не получающие постоянную антигипертензивную терапию;
• с церебральной ишемией, особенно локальной (перенесенные инсульты и преходящие нарушения мозгового кровообращения);
• с высоким риском тромбоза — наследственная тромбофилия, семейная гиперлипидемия, ожирение;
• с болезнями печени (до нормализации функции);
• с сахарным диабетом (с явлениями ретинопатии или нарушением функции почек);
• с болезнями, развившимися или осложнившимися в период предыдущей беременности (герпес, гемолитикоуремический синдром, хорея, отосклероз);
• с установленным или подозреваемым раком молочных желез или эстрогензависимыми новообразованиями;
• с патологическими кровотечениями неясной этиологии из половых путей;
• беременные, в период лактации и в первые шесть месяцев после родов.

Относительный риск несут в себе следующие заболевания и состояния: пороки сердца, особенно с легочной гипертензией или риском тромбоза; ожирение; мигренеподобные головные боли; сахарный диабет даже в компенсированной форме, инсулинорезистентность, метаболический синдром; курение; возраст старше 35 лет; лейомиома матки; гиперпролактинемия; трофобластическая болезнь; хронические системные заболевания (болезнь Крона, синдром мальабсорбции, хронические заболевания почек); серповидно-клеточная анемия; предполагаемое хирургическое вмешательство; длительная иммобилизация. Комбинация двух и более факторов риска должна рассматриваться как абсолютное противопоказание к назначению ОК.

Учитывая все вышеизложенные факты с одной стороны и распространенность наследственных и приобретенных нарушений в системе гемостаза с другой, можно сделать вывод о целесообразности применения в достаточно большой популяции пациенток с высокими рисками более безопасных методов контрацепции.

Одним из преимущественных методов контрацепции в группе пациенток с обозначенными рисками или тем пациенткам, которые в силу сложившихся жизненных обстоятельств не нуждаются в ежедневной контрацепции — это применение местных средств контрацепции из класса спермицидов.

Современные локальные контрацептивы — спермициды — представляют собой удачное сочетание свойств, которое, по мнению специалистов, является наиболее благоприятным: сперматоцидное действие, благоприятное воздействие на слизистую влагалища и вагинальную микрофлору. Самым известным и по праву завоевавшим лидерскую позицию среди данного вида контрацепции является препарат «Фарматекс».

Фарматекс — эффективное и безопасное местное негормональное противозачаточное средство со спермицидным и умеренным бактерицидным действием, показан для использования женщинам любого возраста, ведущим нерегулярную половую жизнь, или для имеющих противопоказания к другим методам контрацепции. Механизм действия заключается как в непосредственном сперматоцидном действии, оказываемом бензалконием гидрохлоридом, так и в антибактериальном действии, снижая в 4 раза риск заражения инфекциями, в том числе гонореей и сифилисом, хламидиозом. Также Фарматекс обладает дополнительно любрикантным действием, увлажняя слизистую влагалища и предохраняя ее от механических повреждений, благоприятно воздействует на биоценоз влагалища и не влияет на рН влагалищного секрета.

При правильном использовании Фарматекса индекс Перля составляет 1,2; т.е. это самый эффективный в своем классе контрацептивный препарат. Безопасность препарата обусловлена отсутствием общего воздействия на организм женщины — препарат не всасывается в системный кровоток. Также удобным моментом в использовании Фарматекса является наличие трех форм его выпуска, учитывающих различный тип секреции и индивидуальные предпочтения женщин: крем, свечи и таблетки. Таким образом, местная контрацепция препаратом «Фарматекс» показана для любой женщины репродуктивного или перименопаузального возраста, не имеющей к этому противопоказаний и особенно в случаях:

• наличия временных или абсолютных противопоказаний к применению пероральных контрацептивов или внутриматочной спирали (ВМС);
• в период после родов и во время кормления грудью;
• после прерывания беременности;
• в период, предшествующий менопаузе;
• при необходимости эпизодического предохранения от беременности;
• при постоянном использовании пероральных контрацептивов в случае пропуска или опоздания в приеме таблетки;
• в качестве дополнительного метода контрацепции.

Комментарии