Десять доказательств успешного применения флупиртина (Катадолона) при болях в нижней части спины

Опубликовано в журнале:
Лечение нервных болезней 2007, том 8, N2 (21) с. 35-39

К.м.н. А.П. Рачин

Актуальность проблемы. В последние годы на отечественном фармацевтическом рынке появилось огромное количество новых лекарственных препаратов (ЛП), особенно широко применяемых при проблемах междисциплинарного характера – головной боли, боли в спине и т. д. При этом выбор того или иного ЛП определяется множеством факторов: «доказательной базой» эффективности и безопасности препарата, личным опытом по его применению, представленностью ЛП в аптечной сети и его ценой. В связи с этим возрастает интерес к фармакоэкономическим исследованиям, оценивающим клиническую эффективность и безопасность тех или иных ЛП, а также их стоимость. Особую актуальность приобретает один из новых разделов фармакоэкономики – фармакоаналитика, обосновывающая возможность использования различных препаратов с учетом системных обзоров и метаанализов.

Целью настоящего фармакоаналитического исследования явилась оценка эффективности и безопасности флупиртина при болях в спине по данным отдельных рандомизированных клинических исследований (РКИ), пилотных проектов, системных обзоров и метаанализов.

Материал и методы. Источники анализа: Medline, Embase, the Cochrane database, PubMed and PsychLit (1966–2003); данные метаанализов и системных обзоров; результаты РКИ и отчеты пилотных проектов.

Необходимо подчеркнуть, что в Кохрановской библиотеке представлено 49 научных отчетов, системных обзоров и метаанализов по применению флупиртина при различных состояниях – паркинсонизме, когнитивных нарушениях, головной боли напряжения, мигрени и др. Особое внимание заслуживает анализ тех клинических исследований, в которых оценивается целесообразность использования флупиртина при болях, и в частности при болях в спине, с учетом широкой представленности группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) для терапии данной патологии.

1. Влияние на болевой порог (пилотное исследование). В 1979 году P. Hiedl было выполнено первое РКИ, в ходе которого у 6 здоровых добровольцев оценивались изменения индивидуального порога боли при применении флупиртина в сравнении с Пентазоцином и плацебо. В качестве источника экспериментальной боли являлась стимуляция С-волокон инфракрасным излучением. Авторами было показано достоверное увеличение болевого порога у добровольцев, принимавших флупиртин, в сравнении с Пентазоцином и плацебо, что достоверно доказало анальгетический эффект данного препарата.

2. Оценка фармакокинетики и биотрансформации флупиртина (пилотное исследование). P. Hlavica и G. Niebch в 1985 году представили отчет по исследованию фармакокинетики и биотрансформации флупиртина у здоровых добровольцев после внутривенного, перорального и ректального применения. Показано, что при пероральном использовании флупиртин аккумулируется в крови в 90%, а при применении суппозиториев – в 72,5%. Период полувыведения препарата составляет 8,5–10,7 ч. До 75% от принятой дозы флупиртина метаболизируется в печени. У препарата два активных метаболита и в 69% флупиртин экскретируется через почки (27 % выводится в неизмененном виде, 28 % – в виде одного метаболита, 12% – в виде второго метаболита ). У лиц пожилого возраста (старше 65 лет) по сравнению с более молодыми пациентами наблюдаются увеличение периода полувыведения препарата (до 14 ч при однократном приеме и до 18,6 ч – при приеме в течение 12 дней) и более высокая концентрация препарата в плазме крови (в 2–2,5 раза выше). Полученные данные по фармакокинетике флупиртина позволяют индивидуально планировать режим дозирования препарата в зависимости от возраста и сопутствующей патологии.

3. Применение флупиртина у водителей (пилотное исследование). В 1985 году B. Biehl опубликовал результаты исследования по оценке влияния флупиртина (100 мг) на концентрацию внимания у водителей в сравнении с Пентазоцином (50 мг) и плацебо. Исследование проводилось на 12 здоровых добровольцах. Препараты назначались 3 раза в день, а анализ выполнялся после приема первой и третьей доз. Было показано отсутствие жалоб и значимых различий в развитии нежелательных лекарственных реакций (НЛР) у принимавших флупиртин и плацебо, в отличие от добровольцев, применявших Пентазоцин, у которых отмечались чувство дискомфорта, тошнота и головокружение. Автором сделан вывод, что в сравнении с Пентазоцином флупиртин не вызывает нарушения концентрации внимания у водителей – здоровых добровольцев и не отличается от плацебо по частоте развития НЛР, что позволяет рекомендовать данный препарат пациентам, работа которых требует концентрации внимания (водители, операторы ЭВМ и др.).

4. Первым системным обзором по оценке эффективности и безопасности флупиртина при болях различной этиологии следует считать анализ, выполненный J. Heusinger в 1987 году.

Системный анализ включал мультицентровые клинические исследования, в которых участвовало 1174 пациента, принимавших в зависимости от показаний флупиртин или Пентазоцин в течение 3–8 недель. Отмечено, что флупиртин обладал большей эффективностью и лучшей переносимостью в сравнении с Пентазоцином. Именно это исследование подтвердило дальнейшую целесообразность в оценке анальгетического эффекта флупиртина.

5. Применение флупиртина в США. В это же время F. McMahon и соавт. (1987) по результатам пяти параллельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований сообщили об опыте применения флупиртина в США. Препарат применялся перорально в дозе от 100 до 300 мг (максимальная доза – 600 мг/сут) у пациентов, страдающих болями в результате эпизиотомии, хирургических операций или стоматологических процедур. Оценивались интенсивность боли, общее облегчение боли, пик наступления анальгезии, а также частота и представленность НЛР и т. д. В выполненных исследованиях более 170 человек принимали 100 мг флупиртина в сутки, 250 пациентов – 200 мг препарата, а у 50 пациентов доза ЛП составила 300 мг/сут. Пациенты контрольной группы (415 человек) принимали традиционную терапию (комбинации: парацетамол 650 мг + кодеин 60 мг + пентазоцин 50 мг или оксикодон 10 мг + парацетамол 650 мг). Было показано, что использование флупиртина в различных дозах вызывает анальгезию после первой дозы, а НЛР являются минимальными (наиболее часто отмечалась дремота) в сравнении с традиционной терапией.

6. Одно из первых РКИ по оценке сравнительной анальгетической эффективности флупиртина и диклофенака натрия выполнено в 1988 году P. Mastronardi и соавт. с участием 40 пациентов, находящихся в послеоперационном периоде после ортопедических операций. Данное исследование базировалось на уже доказанном анальгетическом действии флупиртина и давно известного обезболивающего действия диклофенака натрия.

Для более полного сравнения анальгетических эффектов двух препаратов P. Mastronardi и соавт. применили математическую модель, по которой оценивали силу и скорость анальгетического действия.

С помощью этой математической модели было доказано, что по времени наступления анальгезии, снижению интенсивности боли и по длительности анальгетического эффекта флупиртин достоверно эффективнее, чем диклофенак натрия. При измерении площади под кривой концентрация-время (AUC) снижение общей степени интенсивности боли и длительность анальгетического эффекта были значительно больше у пациентов, принимавших флупиртин (табл. 1).

Таблица 1. Динамика площади под кривой концентрация-время (AUC) у пациентов, принимавших флупиртин и диклофенак натрия

7. Дозозависимый эффект флупиртина был описан T. Hummel и соавт. в 1991 году. Авторами показано, что концентрация препарата в плазме линейно возрастает в соответствии с увеличением дозы. При повышении дозы флупиртина исследователи выявили на ЭЭГ дозазависимый инкримент, главным образом в диапозоне альфа- и бета-ритмов.

Пропорциональный дозозависимый анальгетический эффект флупиртина был также подтвержден G. Niebch и соавт. в 1992 году.

8. Оценка переносимости флупиртина в рамках открытого мультицентрового одногодичного исследования проведена W. Herrman и соавт. в 1993 году. В открытое проспективное исследование были включены пациенты (191 человек) с хронической болью при дегенеративных и/или воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата (артрозы, дегенеративные изменения позвоночника), болями, связанными с ревматическими расстройствами (хронический полиартрит, болезнь Бехтерева, внесуставной ревматизм), другими хроническими болями (головные боли и др.). Длительность терапии составила 52 недели при схеме приема 100 мг флупиртина в капсулах 3 раза в сутки. Оценивались переносимость флупиртина, длительность обезболивающего эффекта, возможный синдром отмены или указание на возникновение зависимости.

На основании отзывов пациентов и выводов исследователей с учетом данных лабораторной диагностики и физикального обследования больных показано, что препарат обладает хорошим профилем безопасности, подтвержденным на фоне применения в течение 52 недель, с наличием дозозависимого эффекта (рис.1), при этом спектр НЛР представлен меньше (рис. 2) по сравнению с больными, принимавшими опиоиды или НПВС. Авторы рекомендуют флупиртин в качестве моно- и комбинированной терапии в сочетании с НПВС, опиоидами и антидепрессантами.

Рис. 1. Возрастание анальгетического эффекта флупиртина в зависимости от длительности приема

Рис. 2. Частота НЛР при приеме флупиртина в течение 12 месяцев терапии

9. С целью оценки анальгетического и миорелаксирующего эффекта флупиртина в сравнении с плацебо и хлормезаноном R.Worz и соавт. в 1996 году выполнили плацебо-контролируемое РКИ, в котором приняли участие 184 пациента, страдающих хроническими болями в нижней части спины. Результаты исследования показали, что позитивно отреагировали на терапию флупиртином 60,9%, на хлормезанон – 47,8%, а на плацебо эффект был получен у 43,8%. По мнению врачей-исследователей, оценка «очень хорошая/хорошая» в группе больных, принимавших флупиртин, соответствовала состоянию 47,8% пациентов, а «удовлетворительная» – 37,0%. При приеме хлормезанона у 45,6% больных лечение было оценено как «очень хорошее/хорошее», в то время как удовлетворительная оценка была дана лишь 17,4% больных. Анализ безопасности ЛП в сравниваемых группах выявил наличие НЛР у 14,8% принимавших флупиртин, у 19,3% – при приеме хлормезанона, в группе плацебо «побочные» эффекты отметили 7,3%. Исследователи констатировали, что флупиртин обладает адекватными профилем эффективности и безопасности у больных, страдающих хроническими болями в нижней части спины.

10. Миорелаксирующий эффект флупиртина был также подтвержден M. Lobisch и соавт. в 1996 году в исследовании в сравнении с тетразепамом и плацебо у 12 здоровых добровольцев. Было доказано при помощи ЭМГ, что флупиртин обладает миорелаксирующим эффектом и отличается по количественным и качественным особенностям от тетразепама, для которого присущи НЛР, характерные для класса бензодиазепиновых ЛП.

Однако наиболее масштабным исследованием по оценке анальгетического действия и нормализации мышечного тонуса, а также переносимости флупиртина в лечении острой и хронической боли, ассоциированной с мышечным напряжением является открытое мультицентровое исследование, выполненное G. Mueller-Schwefe и соавт. в 2003 году. В исследовании приняло участие 7806 пациентов (43% составили мужчины и 57% – женщины), страдающих различными вариантами боли в спине, шее, ГБН и миофасциальным болевым синдромом. Лечение проводилось 4 недели, по 200–300 мг флупиртина в сутки. Эффективность и переносимость оценивались как врачами, так и пациентами по 4-балльной шкале.

Результаты исследования показали, что спустя 4 недели лечения у пациентов, страдающих различными вариантами болевых синдромов, уменьшается выраженность болевого и мышечно-тонического синдрома, а качество жизни улучшается (рис.3).

Рис. 3. Динамика анальгетического и миорелаксирующего эффектов при терапии флупиртином (G. Mueller-Schwefe и соавт., 2003)

Большинство врачей и пациентов (более 90%) оценили переносимость ЛП как очень хорошую и хорошую (рис.4).

Рис. 4. Число (в %) врачей и пациентов, оценивших переносимость флупиртина как очень хорошую и хорошую

Подтверждением целесообразности применения флупиртина при болях в нижней части спины являются рекомендации группы экспертов, возглавляемых M. van Tulder, которая в 2004 году разработала руководство по купированию острой боли в нижней части спины (European Guidelines For the Management Of Acute Nonspecific Low Back Pain In Primary Care, 2004). В качестве возможных альтернатив терапии, в т. ч. в комбинации с НПВС, флупиртин рекомендуется для уменьшения боли и мышечного тонуса.

Таким образом, оценивая этапы «фармакологического становления» флупиртина (Катадолона), можно сделать вывод о том, что препарат обладает доказанной эффективностью, благоприятным профилем безопасности. Все эти качества диктуют целесообразность применения флупиртина у пациентов с болями в нижней части спины.

ЛИТЕРАТУРА
1. Carlsson KH, Jurna I. Depression by flupirtine, a novel analgesic agent, of motor and sensory responces of the nociceptive system in the rat spinal cord // Eur.J. Pharmacol. 143 (1987) 89–99.
2. Davey P. et al. Pharmacoeconomics and Drug Prescribing // Avery’s Drug Treatment.– 1997. – P. 393–422.
3. Engel J. Flupirtine – a new centrally acting analgesic with unique chemical structure, Postgrad // Med. J. 63 Suppl 3 (1987) 15–17.
4. Friedel HA, Fitton A. Flupirtine. A review of its farmacological properties and therapeutic efficacy in pain states // Drugs 45 (1993) 548–569.
5. Herrmann WM et al. Long-Term Tolerability of Flupirtine. An Open, Multi-center Study of One Year Duration // Fortschr Med 1993;111(15):266–70.
6. Kornuber J. et al. Flupirtine shows functional NMDA receptor antagonism by enhancing Mg2+ block via activation of voltage independent potassium channels // J.Neural Transm (1999) 106: 857–867.
7. Lee J. et al. Cost-effectiveness Analysis // ACCP: Pharmacoeconomics and Outcomes: Application for patient care. – 1994. – P. 171–192.
8. M. van Tulder et al. European Guidelines For the Management Of Acute Nonspecific Low Back Pain In Primary Care. – 2004.
9. Mastronardi P et al. Analgesic Activity of Flupirtine Maleate: a Controlled Double-blind Study with Diclofenac Sodium in Orthopaedics // J Intern Med Res 1988; 16: 338–348.
10. Mueller-Schwefe G. Flupirtine in Acute and Chronic Pain Associated with Muscle Tenseness. Results of a Postmarketing Surveillance Study // Fortschr Med 2003;121: 3–10.
11. Nickel B, Aledter A. Comparative physical dependence studies in rats with flupirtine and opiate receptors stimulating analgesics // Postgrad.Med.J 63 Suppl. (1987) 41–43.
12. Sackett D. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t // BMJ. – 1996. – V. 13. – 312. – 71–72.
13. Schwarz M, Block F, Pergande G. NMDA-mediated muscle reluxant action of flupirtine in rats. // NeuroReport 5 (1994) 1981–84.
14. Schuster G, Schwarz M et al. Flupirtine: A review of its neuroprotective and behavioral properties. CNS Drug Review 4 (1998) 149–64.
15. Szelenyi I. еt al. Pharmacologicalprofile of flupirtine, a novel centrally acting non-opioid analgesic drug. Agents and Actions 32 (Suppl.) (1991) 119–23.
16. Worz R et al. Flupirtine in comparison with chlormezanone in chronic musculoskeletal back pain. Results of a multicenter randomized double-blind study // Fortschr Med 1996;114(35-36): 500–4.

Комментарии