Инфекция цивилизации или каналопатия?
СтатьиЛ. В. Львова, канд. биол. наук
Ровно двадцать лет назад американские врачи ввели в обиход новый термин - "синдром хронической усталости" (СХУ). Ровно столько же ученые, пытаясь выяснить природу заболевания, выдвигают все новые и новые гипотезы - убедительные и не очень. Но ни одна из них так и не получила безоговорочного подтверждения.
Интродукция
В 1991 году Национальный институт здоровья США определил СХУ как "системное заболевание с доминированием дисфункции центральной нервной системы, при котором усталость является лишь одним из симптомов". Пять лет спустя Центр по контролю заболеваемости США клинико-диагностическими критериями синдрома хронической усталости предложил считать:
- нарушение кратковременной памяти и концентрации внимания;
- чувство "разбитости" после физической нагрузки, длящееся более суток;
- сон, не приносящий ощущения бодрости;
- головную боль необычного характера;
- доброкачественную - без припухлости и покраснения - полиалтралгию;
- болезненные шейные и/или паховые лимфоузлы;
- мышечную боль;
- боль в горле.
Начинается синдром хронической усталости, как правило, с гриппоподобного состояния - повышения температуры тела, боли в горле, увеличения лимфатических узлов, головной боли. За очень короткое время - иногда через несколько часов, иногда через несколько дней - к этим симптомам присоединяются генерализованная мышечная слабость, болезненность отдельных мышц, полиалтралгия и длительная усталость после любых, даже незначительных физических нагрузок. В дальнейшем состояние может усугубиться расстройствами сна, снижением памяти и интеллекта, депрессивными явлениями и измененными состояниями сознания. Иногда наряду с вышеперечисленными симптомами отмечаются высыпания на коже и слизистых оболочках рта, глотки и миндалин. Иногда регистрируются клинические проявления урогенитальных инфекций: зуд, жжение, высыпания, выделения. Иногда - симптомы поражения внутренних органов: печени, легких, почек, желудочно-кишечного тракта. У женщин могут наблюдаться воспалительные заболевания органов малого таза, бесплодие, в анамнезе - привычное невынашивание, неразвивающаяся беременность, спонтанные аборты, многоводие, раннее отхождение околоплодных вод и преждевременные роды.
Бывает, что выздоровление наступает быстро, буквально через несколько месяцев. Бывает, что болезнь, прогрессируя, затягивается на годы. Бывает, что болезнь протекает в циклической форме, для которой характерно чередование ремиссий и обострений. С чем это связано - непонятно.
Какое-то время в США бытовало мнение, что синдром хронической усталости преимущественно поражает людей, одержимых работой или учебой. (В те годы у синдрома появилось второе название - "yuppie flu", что дословно означает "инфекция состоятельных людей, работающих по профессии и ведущих светскую жизнь".) Мнение оказалось ошибочным. Как выяснилось, люди, не особо усердствующие в работе, подвержены заболеванию ничуть не меньше яппи. Особенно часто СХУ поражает женщин в возрасте от 25 до 45 лет. (По статистике женщины болеют втрое чаще мужчин, что предположительно связано с их "более протяженным колебательным контуром в сфере эмоционально-вегетативных реакций".) Бывает, что болезнь развивается после 45 лет, "на излете адаптационных возможностей человека". (По наблюдениям специалистов, в подобных случаях СХУ зачастую становится предвестником психоневрологической или соматической патологии - паркинсонизма, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, мультиинфарктной деменции Хачинского, психической депрессии, поликистоза яичников, рака молочных и предстательной желез.) Однако самое страшное, что в последние годы синдром хронической усталости все чаще и чаще поражает детей.
Причем у детей с СХУ нередко отмечаются расстройства речи, эмоциональная нестабильность, ночная потливость, учащенное дыхание, тревожность, повышенная чувствительность к жаре и холоду, головокружения, нарушения координации, аритмии, боли в кишечнике и желудочные расстройства, сухость во рту и в глазах, повышенная чувствительность к запахам, медикаментам и химическим веществам, изменения веса, выпадение волос, заторможенность, аллергические реакции, непроизвольное подергивание мышц, судороги и припадки. Но, как ни парадоксально, дети, страдающие СХУ, обычно выглядят вполне здоровыми. Поэтому их жалобы на постоянную усталость и плохое самочувствие, их нежелание ходить в школу родители, педагоги и даже врачи зачастую воспринимают как симуляцию. Недоверие взрослых приводит к тому, что ребенок замыкается и отказывается от посещений врача. В результате состояние ребенка ухудшается, болезнь прогрессирует и вдобавок ко всему у него формируются различные комплексы.
Гипотезы
Единого мнения относительно природы синдрома хронической усталости до сих пор нет.
Одни исследователи причисляют СХУ к "инфекциям цивилизации". По их мнению, СХУ вызывает герпесвирус человека Ns6, а СХУ-подобные заболевания могут развиваться при хронических рецидивирующих инфекциях, обусловленных другими герпесвирусами - цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра, вирусом простого герпеса, герпесвирусами № 7и № 8.
Все эти вирусы в организм человека проникают, главным образом, при интимных контактах. Однако могут передаваться воздушно-капельным путем, при грудном вскармливании через молоко матери, при переливании инфицированной донорской крови и ее компонентов, пересадке органов и тканей, применении донорской спермы или яйцеклеток. Но в любом случае, независимо от пути проникновения, герпесвирусы обладают удивительной способностью ускользать от "преследования" иммунной системы и пожизненно сохраняться в тканях инфицированного организма. А поскольку первичное заражение и реактивация латентных вирусов обычно протекают бессимптомно, то по большей части люди и не подозревают о том, что они инфицированы. Обострение вирусных инфекций регистрируется только при снижении клеточного иммунитета. Вместе с тем частые рецидивы герпесвирусных инфекций сопровождаются развитием иммунодефицита.
Что касается непосредственно СХУ, то ведущим механизмом его развития авторы вирусной гипотезы считают функционирование иммунной системы в режиме длительного перенапряжения.
В пользу этой гипотезы свидетельствуют два обстоятельства.
Во-первых, лабораторные исследования больных помимо нарушений функций печени, обмена веществ, снижения антиоксидантной активности сыворотки и изменения состава крови выявляют иммунодефицит по клеточному типу и интерферонодефицит. Во-вторых, при вирусологическом обследовании у больных обнаруживаются специфические маркеры размножения того или иного герпесвируса и нередко - развитие смешанной герпесвирусной инфекции.
Однако при всей своей логичности вирусная гипотеза все-таки вызывает некоторые сомнения. Хотя бы потому, что до сих пор не зарегистрировано ни одного случая заражения синдромом хронической усталости. По этой причине некоторые специалисты, базируясь на данных лабораторных и вирусологических исследований, первопричину СХУ усматривают не в вирусных агентах, а в нарушениях иммунной системы. Кроме того, есть мнение, что толчком к развитию болезни является стресс. Он, как и вирусы, вызывает хроническую активацию иммунной системы, что влечет за собой повышение уровня отдельных иммунных медиаторов и, как следствие, - развитие усталости.
Однако, на взгляд профессора В. И. Головкина (Институт мозга человека РАН), акцентирование в СХУ иммунных нарушений является результатом свободного доступа к производству иммунологических анализов, а не анализа проблемы.
По его мнению, корень зла кроется в пре- и перинатальных нарушениях энергообеспечения, обусловленных токсикозами и анемиями беременных, плацентарными дефектами, асфиксиями и родовыми травмами новорожденных.
Дело в том, что при повторных стрессорных нагрузках эти нарушения углубляются. Среднее воздействие активирующего предназначения организм воспринимает как большое дезактивирующее и отвечает на него соответствующим образом: сначала - накоплением недоокисленных метаболитов, потом - морфофункциональными и дегенеративными изменениями в органах и тканях. Поначалу дизадаптоз выражается гипоаминоацидемией и дисбалансом возбуждающих и тормозящих аминокислот-нейромедиаторов. В дальнейшем - изменением массы тела (похудание, ожирение, кожные стрии, кушингоид).
Любопытно, что ни один из практически здоровых петербуржцев тестирование на полноценное здоровье не выдержал. Чаще всего показатели, полученные с помощью омегаметрии - методики записи сверхмедленных биопотенциалов, разработанной в Институте мозга человека, можно было интерпретировать как интоксикацию, снижение уровня активного бодрствования, неустойчивость к гипоксии и геперкапнии, гипокинетический и гиповолемический характер сосудистых реакций, смешанный гипоэргоз и недостаточность компенсаторно-приспособительных возможностей. При этом практически у всех обследованных регистрировались признаки вегетативной дистонии - гипертермия, асимметрия артериального давления, тахикардия, тахиапноэ, невыполнение контрольной паузы в 30 секунд при пробе Штанге. А при устойчивых патологических состояниях мозга выявлялись нарушения окислительного метаболизма, снижение тканевого дыхания и угнетение цитохром-450-зависимого микросомального окисления. Что касается проявлений вторичного иммунодефицита - уменьшения естественной киллерной активности лимфоцитов, снижения количества Т-клеток с супрессорной функцией и ослаблением их реагирования на митогены - то они, скорее всего, как считает профессор, обусловлены "метаболической неполноценностью костного мозга как центрального органа иммунитета".
Заслуживает внимания и еще один возможный механизм патогенеза СХУ - механизм, предполагающий участие оксида азота. Логика рассуждений в этом случае довольна проста. С одной стороны, некоторые симптомы у больных СХУ с определенной долей вероятности могут быть обусловлены дисфункцией естественных киллеров. С другой стороны, в ряде сообщений отмечается, что при отсутствии стимуляции функциональные способности естественных киллеров у больных СХУ либо соответствуют норме, либо несколько превышают ее.
Что касается стимуляторов, то в этом качестве могут выступать как цитокины, так и другие биологические факторы. К примеру, L-аргинин - одна из эссенциальных аминокислот и одновременно физиологический предшественник оксида азота: у здоровых добровольцев длительная - на протяжении 24 часов - обработка мононуклеарных клеток периферической крови L-аргинином стимулирует активность естественных киллеров. Сама же активация клеток-киллеров, как показали японские исследователи, обусловлена не аминокислотой, а опосредована оксидом азота - продуктом ее превращения с участием фермента NO-синтетазы. Но только у здоровых добровольцев. У больных СХУ подобное явление не наблюдается.
В то же время, как показали те же исследователи, с помощью метода полимеразной цепной реакции с ферментом обратной транскриптазы, и у здоровых добровольцев, и у пациентов с СХУ мононулеарные клетки периферической крови продуцируют примерно одинаковые количества NO-синтетазы. А это может означать, что отсутствие активации клеток-киллеров под действием L-аргинина при СХУ обусловлено не чем иным, как нарушением ответа на оксид азота как таковой. Другими словами, нарушение NO-опосредованной активации естественных киллеров, наблюдаемое при СХУ, по всей видимости, свидетельствует о функциональной аномалии клеток-киллеров и об их участии в этиологии и патогенезе синдрома хронической усталости.
Между тем некоторые исследователи склонны относить синдром хронической усталости к разряду каналопатий - группе заболеваний, обусловленных нарушением функции ионных каналов. И вот почему.
"Волнообразность" симптомов, индуцированных физическим и/или интеллектуальным стрессом, - одна из наиболее характерных черт СХУ.
Аналогичная "волнообразная" утомляемость наблюдается и при ряде неврологических расстройств, вызванных дефектами ионных каналов клеточных мембран. Одни из этих расстройств - к примеру, гипокалиевый периодический паралич, семейная гемиплегмическая мигрень, эпизодическая атаксия 2-го типа - обусловлены генетически. Другие - к примеру, нейромиотония и миастенические синдромы - являются приобретенными.
В частности, у больных с семейной гемиплегмической мигренью недавно были идентифицированы генные мутации, влияющие на потенциалзависимые кальциевые каналы клеточных мембран. Есть ли такие же мутации у больных СХУ, неизвестно. Однако косвенные подтверждения родственной природы гемиплегмической мигрени и синдрома хронической усталости есть. Во-первых, это исследования с использованием 31Р-ядерно-магнитно-резонансной спектроскопии, продемонстрировавшие снижение скорости фосфорокреатининового обновления после физической нагрузки как при СХУ, так и при семейной гемиплегмической мигрени. Во-вторых, это нимодипин-ингибитор кальциевых каналов L-типа. Как выяснилось, он эффективен при мигрени и несколько улучшает течение миалгии у больных СХУ.
Помимо изменения скорости фосфорокреатининового обновления и эффективности нимодипина в последние годы появилось множество данных, свидетельствующих о принадлежности СХУ к категории каналопатий. Прежде всего, это результаты исследований, позволяющие с высокой степенью вероятности утверждать, что мишенью при СХУ являются ионные каналы. Во всяком случае, когда речь идет о вирусах и токсинах, которые одни считают непосредственной причиной СХУ, другие - факторами, усугубляющими течение заболевания.
То, что вирусы, обладая ионофорными свойствами, нарушают нормальную работу Na+/K+ - насоса и аналогичных ко-транспортных систем, сегодня уже можно считать доказанным фактом. Развитие же СХУ-подобного синдрома после отравления рыбой цигуатерой связывают с влиянием на ионные каналы ядовитого вещества цигуатоксина, присутствующего в этой самой рыбе.
Являясь мощным ингибитором нейрональных натриевых каналов, цигуатоксин, поступая в организм человека, блокирует их, способствуя тем самым поступлению натрия в нервные и мышечные ткани. После натрия туда поступает вода, что, в свою очередь, приводит к набуханию тканей. Возможно, именно хронические эффекты токсина на молекулярном и осмотическом уровнях и вызывают субъективные симптомы летаргии, слабости и легкого утомления. Если это действительно так, то некоторые симптомы СХУ можно рассматривать как следствие нарушений ионных каналов с вовлечением нейрональных и скелетно-мышечных тканей.
Еще одно обстоятельство, подтверждающее участие ионных каналов в этиологии СХУ,- существенное повышение расхода энергии покоя, обнаруженное у больных СХУ. (Под расходом энергии покоя подразумевается энергия, расходуемая субъектом в активном состоянии после всасывания пищи. Причем у здорового человека примерно треть этой энергии идет на поддержание физиологических ионных градиентов.)
Но что все-таки первично при СХУ - нейротрансмиттерные нарушения или дисфункция ионных каналов? На этот вопрос однозначного ответа пока нет.
Например, если СХУ развивается после отравления рыбой цигуатерой, первичными являются нарушения ионных каналов, а аномальные клеточные ответы на моноамины и другие нейрогормоны - лишь следствия этих нарушений. Вместе с тем в опытах на животных убедительно доказано, что значительная холинергическая стимуляция, индуцированная стрессом или ацетилхолинэстеразной блокадой, вызывают изменения в генах, за счет чего происходит снижение уровня доступного нейронального ацетилхолина и угнетение холинергической нейротрансмиссии. В результате может возникнуть состояние стимулированной регуляции постсинаптических холинергических рецепторов и отсроченной холинергической сверхчувствительности. Но поскольку ацетилхолин одновременно является и рецепторспецифическим агонистом, открывающим мембранные Cl-ионные каналы, то не исключено, что при СХУ сверхчувствительность к ацетилхолину может индуцировать вторичные изменения функции хлоридных каналов. (Подтверждение тому - способность 3-гидрокси-3-метил-глютарил-СоА-редуктазных ингибиторов хлорных каналов инициировать утомляемость в качестве общего побочного эффекта.)
В общем, результаты лабораторно-экспериментальных исследований вроде бы указывают на то, что никакого рационального объяснения этиологии и патогенеза СХУ, кроме каналопатии, не существует. Но какая это каналопатия - генетически обусловленная или приобретенная,- вот в чем вопрос. Судя по накопленным данным, сидром хронической усталости, скорее всего, можно причислить к категории приобретенных каналопатий. Но это лишь предположение: вынесение окончательного вердикта требует дополнительных исследований с использованием методики "петч-клемпинга", поиска антител к специфическим каналам и изучения связывающей способности токсинов. При этом одной из первоочередных задач специалисты считают доступность тестов на антитела к потенциалзависимым натриевым и хлоридным каналам.
Вполне возможно, что пациенты с СХУ в зависимости от того, какие именно каналы нарушены (калиевые, натриевые или хлоридные) и к какому типу (потенциалрегулируемому или лигандрегулируемому) относятся выявленные у них нарушения, будут по-разному реагировать на тот или иной специфический препарат.
… и реалии
Единых тестов, характерных исключительно для синдрома хронической усталости, пока нет. Нередко врачи, сбитые с толку жалобами на усталость, потерю аппетита, головные боли, плохую память, боли в области живота и сердца, ставят неверный диагноз. В результате пациенты, на самом деле страдающие СХУ, попадают в разряд "трудных" больных, которые годами лечатся у терапевтов, кардиологов или эндокринологов от мнимой болезни. Это в худшем случае. В лучшем случае при диагностике используются различные виды сканирования головного мозга, вирусологические и иммунологические исследования, что помогает отдифференцировать синдром от заболеваний со сходными симптомами - будь то ятрогенная болезнь, апноэ, нарколепсия, СПИД или вирусный гепатит. Однако и верно поставленный диагноз, к сожалению, излечения не гарантирует. Отсутствие ясного представления об этиологии и патогенезе СХУ вынуждает врачей прибегать к симптоматической терапии, в которой выделяются четыре основных направления:
Однако этим возможности симптоматического лечения не исчерпываются.
На взгляд сотрудников НИИ реабилитации и курортологии МЗ Украины, перспективным для коррекции нарушений психоэмоциональной сферы у больных СХУ является фитопрепарат "Деприм", действующим веществом которого является гиперцин, обладающий способностью снижать активность моноаминооксидазы и катехол-о-метилтрансферазы. По их наблюдениям, после двухнедельного курса депримотерапии у пациентов значительно снижается тревожность, улучшается самочувствие и повышается работоспособность. Более того, прием препарата способствует нормализации вегетативного тонуса пациентов. Исходя из этого, украинские специалисты сочли возможным рекомендовать Деприм в качестве препарата первого ряда в лечении СХУ.
В то же время существует мнение, что медикаментозное лечение ничего, кроме вреда, больным СХУ не приносит. Лекарственные средства, используемые обычно в больших дозах, рассчитаны на быстрое действие и быстрое выведение из организма, что чревато для организма дополнительными энергетическими затратами на их метаболизацию и элиминацию. В случае СХУ это влечет за собой углубление стресса и астении. Посему лекарства следует заменить растительными пищевыми добавками,- считают противники медикаментозной терапии.
К примеру, для снятия утомления и повышения работоспособности они рекомендуют применять белки сои и тибетских грибов кордицепов, витаминные добавки с микроэлементами, женьшень и гинкго. А больным, заболевшим СХУ "на излете адаптационных возможностей", назначать пищевые добавки, содержащие антигипоксанты, регуляторы жирового обмена и ключевой метаболит митохондрий - коэнзим Q.
Британские медики, считая синдром хронической усталости следствием нарушений на уровне метаболизма фосфолипидов, видят спасение в ежедневном употреблении рыбы, желательно жирных сортов. По их твердому убеждению, рыбная диета должна нормализовать уровни холина и креатина. В результате химические процессы в головном мозге стабилизируются и состояние больных улучшается. Конечно, панацеей рыбная диета не станет, но мышечные боли ослабнут, память улучшится. Да и истощения больные избегнут. В этом сотрудники Хаммерсмитского госпиталя уверены. Литература
