Результаты изучения эффективности гриппозной инактивированной субъединичной вакцины инфлювак
СтатьиОпубликовано в журнале:
Южно-Российский медицинский журнал »» N 4 / 2002 Иммунология Бектимиров Т.А., Ельшина Г.А., Горбунов М.А., Донская Н.И., Шарапов Д.Ф., Медус А.И., Королева О.Ф.
Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасовича, Центр санитарно-эпидемиологического надзора Министерства обороны РФ, Военный университет Министерства обороны РФ, Москва
Резюме
Цель исследования. Изучение побочных эффектов и редких поствакцинальных осложнений, а также определение профилактической (количественная оценка активности) и противоэпидемической (реализация свойства вакцины предотвращать развитие эпидемии при тех или иных условиях) эффективности вакцины Инфлювак при массовом ее применении.
Материал и методы. В исследование, проводившееся в период предсезонного и сезонного подъема заболеваемости гриппом и острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ), были включены 3154 здоровых мужчины в возрасте 18-24 лет, не имеющие противопоказаний к вакцинации и давшие информированное согласие на ее проведение. Из них были сформированы 3 группы: основная (иммунизированные против гриппа вакциной Инфлювак; n=1268) и две контрольные, одна из которых вакцинирована против другой инфекции (1-я контрольная группа; n=1264), другая по условиям эпидемиологического опыта была оставлена невакцинированной (2-я контрольная группа; n=622). Вакцинацию проводили в октябре-ноябре 1999 г. слепым методом, т.е. участники исследования не имели информации о том, какой вакциной они иммунизировались. Для оценки эффективности вакцины Инфлювак определяли показатели (индекс К и коэффициент Е) профилактической и противоэпидемической защиты (эффективности вакцины) на основании данных о заболеваемости гриппом и ОРЗ среди иммунизированных вакциной "Инфлювак" и невакцинированных участников исследования.
Результаты. Сезонный подъем заболеваемости гриппом и ОРЗ среди участников исследования был зарегистрирован с декабря по май. При анализе заболеваемости за весь период наблюдения отдельно в каждой группе выявлено, что статистически значимо (р<0,05) более низкий (362,8 на 1000) уровень заболеваемости гриппом и ОРЗ был в основной группе по сравнению с 1-й (498,4 на 1000) и 2-й (1305,1 на 1000) контрольными группами. Параметры профилактической эффективности вакцины К и Е, полученные на основании показателей заболеваемости гриппом в 1-й контрольной и в основной группах, составили соответственно 4,5 и 77,7%, а на основании показателей заболеваемости гриппом во 2-й контрольной и в основной группах - соответственно 12,1 и 91,8%. Параметры противоэпидемической защиты К и Е в коллективе с 50% иммунной прослойкой и во 2-й контрольной группе соответственно составили 4,4 и 77,5%. При систематическом медицинском наблюдении в течение 8 мес за 1268 иммунизированными вакциной Инфлювак ни в одном случае не выявлено необычных, редко встречающихся поствакцинальных реакций.
Заключение. Вакцина Инфлювак характеризуется высокими показателями профилактической и противоэпидемической защиты, обладает слабой реактогенностью, не вызывает необычных и побочных реакций при массовом применении.
В настоящее время для профилактики гриппа наиболее широкое применение находят инактивированные вакцины, содержащие антигены к трем штаммам вируса гриппа - A/H3N2, A/H1N1 и В.
По технологии изготовления инактивированные вакцины можно разделить на три группы: цельновирионные (обычные), расщепленные (сплит) и субъединичные.
Цельновирионные вакцины состоят из инактивированных цельных вирионов вируса гриппа и содержат, помимо необходимых для иммунизации антигенов, большое количество балласта в виде нуклеокапсида вируса. Расщепленные вакцины производятся из инактивированных расщепленных вирусов гриппа и содержат наряду с поверхностными и внутренние антигены. Субъединичные вакцины, к которым относится Инфлювак, содержат только поверхностные протективные антигены (гемагглютинин и нейраминидазу) и являются препаратами с наиболее высокой степенью очистки от компонентов вируса гриппа.
В соответствии с существующим положением о порядке регистрации зарубежных препаратов в РФ ГИСК им. Л.А. Тарасевича были проведены клинические полевые испытания вакцины Инфлювак, результаты которых свидетельствовали, что она обладает слабой реактогенностью и выраженной иммуногенной активностью в отношении вирусов гриппа А и В. Это позволило зарегистрировать вакцину в РФ (регистрационный номер П-8-242-N010306/09.07.98 г.)
Целью настоящего исследования являлось изучение побочных эффектов и редких поствакцинальных осложнений, а также определение профилактической (количественная оценка активности) и противоэпидемической (реализация свойства вакцины предотвращать развитие эпидемии при тех или иных условиях) эффективности вакцины Инфлювак при массовом ее применении.
Материал и методы
Исследования проводили с октября по май, т.е. в период предсезонного и сезонного подъема заболеваемости гриппом и острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ), в 1999-2000 гг.
Для вакцинации и наблюдения в организованном коллективе (студенты I-V курсов высшего учебного заведения) были отобраны 3154 здоровых мужчины в возрасте 18-24 лет, не имевших противопоказаний к вакцинации, давшие информированное согласие на ее проведение. На протяжении всего периода наблюдения все участники исследования пребывали в одинаковых социально-бытовых условиях полуинтернатного типа.
Из отобранных для исследования участников были сформированы 3 группы: основная (иммунизированные против гриппа вакциной Инфлювак) и две контрольные, одна из которых вакцинирована против другой инфекции (1-я контрольная группа), вторая по условиям эпидемиологического опыта была оставлена невакцинированной (2-я контрольная группа). Она была образована из 622 студентов V курса, находившихся в тех же условиях, что и участники основной и 1-й контрольной групп, прошедших медицинское освидетельствование и не имевших противопоказаний к проведению вакцинации.
С целью получения статистически значимых показателей эффективности вакцины была определена численность основной и 1-й контрольной групп на основании результатов анализа заболеваемости гриппом и ОРЗ в этом коллективе за 4 последние года и с использованием следующей формулы [1]:
N = n*3,84*k(1+k)*100 / m(1-k)2
где N - численность группы n - число наблюдаемых групп, m - ожидаемая минимальная заболеваемость, k - предполагаемый минимальный индекс эффективности, который может быть принят как существенный для данной вакцинации.
Из числа отобранных для проведения вакцинации 2532 участников методом рандомизации (единица выборки - подгруппы по 15-20 человек) были сформированы 2 равноценные группы: 1268 вакцинированных против гриппа (основная группа) и 1264 вакцинированных против другой инфекции (1-я контрольная группа). Таким образом, из отобранных для проведения исследования 2532 участников против гриппа были вакцинированы 50%.
Вакцинацию проводили в октябре-ноябре 1999 г. слепым методом (участники исследования не имели информации о том, какой вакциной они иммунизировались). Для этого вакцину Инфлювак и вакцину против другой инфекции, которые внешне не различались, вводили внутримышечно в наружную поверхность верхней трети плеча в объеме 0,5 мл однократно. При этом использовали коммерческие серии вакцины Инфлювак, изготовленные из 3 эпидемических штаммов вирусов гриппа А/Сидней/5/97 (H3N2), А/Пекин/262/95 (H1N1), В/Яманаши/166/98, подобный В/Пекин/184/93. Перед началом исследований все серии вакцины прошли контроль в Государственном научно-исследовательском институте стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича. Для сбора информации о возможных редких и отдаленных побочных реакциях на введение вакцины, а также данных о соматической и инфекционной заболеваемости (в том числе гриппом и ОРЗ) во всех исследуемых группах в течение 8 мес с октября по май было организовано систематическое медицинское наблюдение. С целью подтверждения клинических диагно зов была проведена выборочная серологическая расшифровка заболеваний у больных гриппом и ОРЗ. Для этого по мере обращения у заболевших гриппом или ОРЗ независимо от тяжести заболевания дважды изучали парные сыворотки: первый раз в начале заболевания и повторно - через 14-21 день. Таким образом, за весь период наблюдения двойным слепым методом (ни исследователи, ни сами больные не имели информации о том, к какой группе принадлежит тот или иной участник исследования) собраны парные сыворотки от 132 больных. Каждой паресывороток присваивался индивидуальный шифр для создания режима ослепления при изучении полученного материала в лаборатории. Эти сыворотки были исследованы в реакции торможения гемагглютинации с диагностикумами, содержащими антигены штаммов вируса гриппа A/H3N2, А/H1N1 и В. По результатам изучения сывороток, взятых в динамике, диагноз гриппа подтверждался 4-кратным и более нарастанием титров антител. После получения из лаборатории результатов изучения сывороток и их дешифровки было определено, что серологическая диагностика была выполнена у 52 лиц, вакцинированных против гриппа, и 80 невакцинированных. Кроме того; были собраны и проанализированы результаты оценки клинического течения заболевания гриппом и ОРЗ среди вакцинированных и невакцинированных участников исследования.
Для оценки эффективности вакцины Инфлювак определяли показатели (индекс и коэффициент) профилактической и противоэпидемической защиты (эффективности вакцины) по следующим формулам [1]:
K = b / a и
E = 100*(b-a) / b (%)
где К - индекс эффективности, Е - коэффициент эффективности, а - заболеваемость среди вакцинированных, b - заболеваемость среди невакцинированных.
При определении показателей профилактической эффективности вакцины в соответствии с рекомендациями ВОЗ [2] проводили сравнение показателей заболеваемости в 1-й контрольной и основной группах.
Оценку эффективности вакцинации как противоэпидемического мероприятия (противоэпидемическая эффективность) проводили путем сравнения заболеваемости во 2-й контрольной группе (группа "внешнего" контроля) и в коллективах, где одна половина вакцинирована против гриппа, а другая вакцинации против гриппа не получала (основная и 1-я контрольная группы). В данном случае проводили оценку эффективности иммунизации против гриппа при наличии в коллективе 50% иммунной прослойки. Все собранные количественные данные обрабатывали методом вариационной статистики. Достоверность различий определяли по t-критерию Стьюдента, при этом достоверно значимыми считали различия при р<0,05 [3]. Полученные результаты представлены в виде средней арифметической +/- стандартная ошибка средней.
Результаты и обсуждение
В период проведения исследований сезонный подъем заболеваемости гриппом и ОРЗ среди участников исследования был зарегистрирован с декабря по май. При этом помесячная заболеваемость во 2-й контрольной группе (группа "внешнего" контроля) колебалась от 82,0 до 445,3, в основной группе (иммунизированные вакциной Инфлювак) - от 31,5 до 93,1 и во 2-й контрольной группе (получавшие вакцину против другой инфекции) - от 38,7 до 119,5 на 1000 наблюдений. Обращает на себя внимание, что в октябре, т.е. до проведения иммунизации, заболеваемость ОРЗ во всех 3 исследуемых группах практически не различалась (25,8-27,1 на 1000).
При серологическом определении этиологического фактора у больных с клиническим диагнозом гриппа и ОРЗ частота подтверждения гриппа в группах невакцинированных составила 37,5%, а в группе вакцинированных всего 11,5% (р<0,05). С учетом серологического подтверждения диагноза были определены показатели заболеваемости гриппом в 3 исследуемых группах в течение всего периода сезонного подъема с декабря по май (см. рисунок). При этом во всех случаях значительно (р<0,05) более низкие показатели отмечены среди иммунизированных вакциной Инфлювак (3,9-10,3 на 1000) по сравнению с показателями в 1-й (14,2-45,1 на 1000) и 2-й (30,5-167,2 на 1000) контрольных группах. Следует отметить, что как в основной, так и в 1-й контрольной группах на протяжении всего периода наблюдения (за исключением марта) отмечались существенно более низкие показатели заболеваемости по сравнению с показателями во 2-й группе (см. рисунок). Только в марте в связи с резким снижением заболеваемости в этой группе показатели заболеваемости гриппом в обоих контрольных группах практически не различались (30,5 и 36,4% соответственно; р>0,05).
Рисунок. Динамика заболеваемости гриппом у иммунизированных вакциной "Инфлювак" и в контрольных группах (за период наблюдения с декабря 1999 г. по май 2000 г.)
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что наличие иммунной прослойки в коллективе уменьшает вероятность заболевания гриппом невакцинированных лиц из 1-й контрольной группы.
По данным, полученным на основании ежемесячной отчетности о количестве заболевших гриппом и ОРЗ, за весь период сезонного подъема заболеваемости (с декабря по май) в 3 исследуемых группах зарегистрированы 1930 случаев заболевания гриппом и ОРЗ.
При анализе заболеваемости гриппом и ОРЗ за весь период наблюдения отдельно в каждой группе выявлено, что статистически значимо (р<0,05) более низкий уровень заболеваемости (362,8 на 1000) был в основной группе (иммунизированные вакциной Инфлювак) по сравнению с 1-й (498,4 на 1000) и 2-й (1305,1 на 1000) контрольными рруппами (табл. 1). Разница между показателями в двух последних группах статистически значима (р<0,05).
Таблица 1. Заболеваемость гриппом и острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) в исследуемых группах за период сезонного подъема с ноября 1999 г. по май 2000 г.
| Группа | Число участников |
Число заболевших гриппом и ОРЗ | Заболеваемость гриппом на 1000 участников (с учетом серологического подтверждения диагноза) |
|
| абс. | на 1000 наблюдений |
|||
| Основная (иммунизированные вакциной Инфлювак) |
1268 | 460 | 362,8+/-13,5* | 41,7+/-5,6* |
| 1-я контрольная (невакцинированные против гриппа) |
1264 | 630 | 498,4+/-14,1* | 186,9+/-10,9* |
| Всего (с 50% иммунной прослойкой) |
2532 | 1090 | 430,5+/-9,8* | 114,1+/-6,3* |
| 2-я контрольная ("внешний" контроль) |
622 | 840 | 1350,1 | 506,3+/-20,0 |
Полученные результаты также свидетельствуют, что с учетом серологического подтверждения диагноза отмечается еще более выраженная разница между показателями заболеваемости гриппом в основной группе (иммунизированные вакциной Инфлювак) (41,7 на 1000) по сравнению с 1-й и 2-й контрольными группами (186,3 и 506,3 на 1000 соответственно). Определенные по данным исследования заболеваемости гриппом в 1-й контрольной и в основной группах позволили определить показатели профилактической эффективности вакцины К и Е, которые соответственно равны 4,5 и 77,7%. Вместе с тем обращает на себя внимание, что при расчете показателей профилактической эффективности вакцины К и Е с учетом заболеваемости гриппом во 2-й контрольной группе (506,3 на 1000) и в основной группе (41,7 на 1000) они были выше и соответственно равны 12,1 и 91,8%.
В рекомендациях ВОЗ по организации испытаний профилактических препаратов отмечается, что заболеваемость гриппом в контрольной группе, живущей в одном закрытом учреждении вместе с вакцинированными, может быть меньше обычной за счет уменьшения числа больных, инфицирующих участников контрольной группы, и таким образом повлиять на естественное распространение инфекции [2]. С учетом этого обстоятельства в литературе описаны случаи определения показателей профилактической эффективности при сравнении заболеваемости вакцинированных и лиц из группы "внешнего" контроля, на которую влияние иммунной прослойки по условиям организации эпидемиологического опыта сведено к минимуму [4, 5].
Результаты исследований позволили также провести оценку эффективности иммунизации как противоэпидемического мероприятия при сравнении заболеваемости гриппом в коллективах, в которых вакцинацию не проводили (группа "внешнего", контроля), и в коллективах с 50% иммунной прослойкой за счет иммунизированных вакциной Инфлювак (см. табл. 1). При этом показатели противоэпидемической защиты К и Е в этих коллективах соответственно составили 4,4 и 77,5%.
Результаты анализа полученных материалов показывают, что практически у всех вакцинированных заболевание протекало в легкой форме, в то же время в контрольной группе регистрировали тяжелое течение и заболевания средней тяжести, при этом более чем в 70% случаев они протекали с осложнениями.
Анализ соматической и инфекционной заболеваемости за 7 мес после вакцинации (исключая грипп и ОРЗ) в группах иммунизированных вакциной Инфлювак и невакцинированных против гриппа из этого же коллектива (1-я контрольная группа) не выявил никаких особенностей ни в показателях заболеваемости по нозологическим формам, ни по общей сумме заболеваний в той или иной группе (табл. 2). Во всех случаях разница между соответствующими показателями в данных группах наблюдения оказалась статистически незначимой (р>0,05). Наряду с этим следует отметить, что при систематическом медицинском наблюдении в течение 8 мес за 1268 иммунизированными вакциной Инфлювак ни в одном случае не выявлено необычных, редко встречающихся поствакцинальных реакций.
Таблица 2. Соматическая и инфекционная заболеваемость (исключая грипп и острые респираторные заболевания) в группах вакцинированных и невакцинированных против гриппа с ноября 1999 г. по май 2000 г.
| Заболевания | Заболеваемость на 1000 участников | |
| иммунизированные вакциной Инфлювак (основная группа; n=1268) |
невакцинированные против гриппа (1-я контрольная группа; n=1264) |
|
| Острые воспалительные заболевания верхних дыхательных путей (кроме гриппа и ОРЗ) |
198,7+/-11,2 | 206,5+/-11,4 |
| Инфекционные | 19,7+/-3,9 | 22,2+/-4,1 |
| Кожные | 57,6+/-6,5 | 49,1+/-6,1 |
| Нервные | 5,5+/-2,1 | 6,3+/-2,2 |
| Сердечно-сосудистые | 6,3+/-2,2 | 5,5+/-2,1 |
| Желудочно-кишечные | 10,3+/-2,8 | 11,1+/-2,9 |
| Прочие | 2,4+/-1,9 | 2,4+/-1,9 |
| Всего | 300,5+/-12,8 | 303,0+/-12,9 |
Таким образом, в результате приведенных испытаний субъединичной гриппозной вакцины Инфлювак фирмы "Солвей Фарма" установлено, что она обладает слабой реактогенностью, не вызывает не обычных и побочных реакций при массовом применении. При этом вакцина Инфлювак характеризуется высокими показателями профилактической и противоэпидемической защиты (индексы и коэффициенты эффективности соответственно равны 4,5 и 77,7% и 4,4 и 77,5%). Следует отметить, что у вакцинированных грипп протекает в легкой форме без осложнений.
Результаты наших исследований подтвердили уже описанную в литературе закономерность, что при гриппозной инфекции наличие 50% иммунной прослойки в коллективе (за счет иммунизации) умень шает вероятность заболевания невакцинированных из этих коллективов по сравнению с невакцинированными лицами из группы так называемого внешнего контроля, на которую влияние иммунной прослойки по условиям эпидемиологического опыта сведено к минимуму. При сравнении уровня заболеваемости гриппом лиц из группы "внешнего" контроля и иммунизированных вакциной Инфлювак в наших исследованиях индекс и коэффициент эффективности были соответственно равны 12,1 и 91,8%.
Выводы
В результате проведенных контролируемых клинических испытаний гриппозной субъединичной вакцины Инфлювак определены параметры ее профилактической эффективности (индекс и коэффициент соответственно равны 4,5 и 77, 5%). При сравнении заболеваемости в группе иммунизированных вакциной Инфлювак и в группе "внешнего" контроля индекс и коэффициент эффективности вакцины имеют тенденцию к росту и соответственно равны 12,1 и 91,8%. Определена противоэпидемическая защита вакцинации при наличии 50% иммунной прослойки в коллективе (индекс и коэффициент соответственно равны 4,4 и 77,5%).
При гриппозной инфекции наличие 50% иммунной прослойки в коллективе (за счет иммунизации) уменьшает вероятность заболевания невакцинированных из этого коллектива.
Вакцина Инфлювак обладает слабой реактогенностью, не вызывает при массовом применении необычных и побочных реакций.
Литература:
1. Бессмертный B.C., Хейфиц Л.Б. Оценка эффективности мероприятий по профилактике инфекционных болезней. М: Медицина; 1963.
2. Поллок Т.М. Испытания профилактических препаратов, применяемых для борьбы с инфекционными болезнями. ВОЗ, Женева 1967.
3. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М: Медицина; 1975.
4. Ельшина Г.А., Горбунов М.А., Шерварли В.И. и др. Оценка эффективности гриппозной тривалентной профилактической полимерсубъединичной вакцины "Гриппол". Журн микробиол 1998: 3: 40-3.
5. Ельшина Г.А., Горбунов М.А., Бектимиров Т.А. и др. Оценка реактогенности, безвредности и профилактической эффективности тривалентной профилактической полимер-субъединичной вакцины "Гриппол", при введении детям школьного возраста. Журн микробиол 2000; 2: 50-4.
