Фармакоэкономика Хартила
СтатьиПротокол с характеристиками лекарственного средства.
1. Международное непатентованное название: рамиприл
2. Торговое наименование: Хартил
3. Формы выпуска: таблетки 2,5, 5 и 10 мг № 14 и 28
4. Клинико-фармакологическая группа: ингибитор ангиотензин превращающего фермента (иАПФ)
5. Регистрация: № ЛС-000346 от 03.06.2005
6. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (5 издание): включен
7. Федеральный перечень жизненно-необходимых и важнейших лекарственных средств: включен
8. Синонимы: Корприл, Тритаце
9. Действенность: см. табл.
|
№ п/п |
Тип исследования |
Препарат сравнения |
Отеч./зарубежное |
Кол-во больных |
Длительность наблюд. |
Критерии оценки эффективности |
данные по частоте побочных эффектов |
Выводы |
|
1 |
CARE: несравнительное открытое наблюдение |
нет |
Зарубежное многоцентровое |
11.100 |
8 недель |
Кол-во больных, достигших целевого уровня АД. Динамика АД |
11,9% больных имели слабо выраженные нежелательные явления. Чаще всего встречался кашель (3%), головная боль (2,4%), головокружение (1,8%). 0,9% больных имели серьезные побочные эффекты |
Монотерапия рамиприлом привела к нормализации диастолического АД у 86% больных и систолического АД у 70,4% больных |
|
2 |
HOPE: рандомизированное, сравнительное, двойное-слепое |
Витамин Е |
Зарубежное многоцентровое |
9.541 |
В среднем 4,5 года |
Число случаев инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти |
Кашель 7,3% (вит.Е 1,8%), головокружение 1,9% (вит.Е 1,5%) |
Значительно снижал частоту смерти, инфаркта миокарда и инсульта у больных высокого риска. |
|
3 |
SECURE: рандомизированное, сравнительное, двойное-слепое |
Витамин Е |
Зарубежное многоцентровое |
732 |
В среднем 4,5 года |
Скорость утолщения интимы-медии сонной артерии по данным УЗИ |
В публикации не указано |
Значимо тормозил утолщение интимы-медии (тормозил атеросклероз) |
|
4 |
AIREX: рандомизированное, плацебоконтролируемое, двойное-слепое |
плацебо |
Зарубежное многоцентровое |
603 |
42-59 мес |
смертность больных после инфаркта |
В публикации не указано |
Снижает риск смерти (на 36%) у больных после инфаркта миокарда |
|
5 |
AIRE: рандомизированное, плацебоконтролируемое, двойное-слепое |
плацебо |
Зарубежное многоцентровое |
2.006 |
В среднем 15 мес |
смертность больных после инфаркта |
Серьезные побочные эффекты чаще наблюдались в группе плацебо |
Снижает риск смерти (на 27%) у больных после инфаркта миокарда. Также снижает риск сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта |
|
6 |
Pilote L. Et al. : ретроспективное сравнительное когортное исследование |
Различные ингибиторы АПФ: эналаприл, фозиноприл, каптоприл, квинаприл, лизиноприлпериндоприл |
Зарубежное многоцентровое |
18.453 |
Минимум 1 год |
смертность больных после инфаркта |
В публикации не указано |
Более значимо снижал смертность у больных после инфаркта миокарда, чем другие ингибиторы АПФ |
|
7 |
APRES: рандомизированное проспективное плацебоконтролируемое |
плацебо |
Зарубежное |
159 |
В среднем 33 мес |
смертность больных после реваскуляризации |
В публикации не указано |
Снижал риск сердечной смерти, инфаркта миокарда и ХСН у больных после реваскуляризации |
|
8 |
Mitra Plus: ретроспективное сравнительное когортное исследование |
Другие ингибиторы АПФ |
Зарубежное многоцентровое |
14.608 |
3 недели после острого инфаркта миокарда |
Госпитальная смертность и осложнения |
В публикации не указано |
рамиприл более эффективно, чем другие ингибиторы АПФ снижает госпитальную смертность и риск постинфарктных осложнений |
|
9 |
HYCAR: рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое |
плацебо |
Зарубежное |
115 |
6 мес |
Регресс гипертрофии левого желудочка |
Только у 8 больных отмечены незначительные побочные эффекты, которые можно было связать с лечением (плацебо – 7 больных): 3 – полиурия, 4 кашель, 1 - гипотония |
вызывал выраженный регресс гипертрофии левого желудочка вне связи со степенью снижения АД |
|
10 |
HEART: рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое |
плацебо |
Зарубежное многоцентровое |
352 |
90 дней после острого инфаркта миокарда |
морфометрические показатели миокарда левого желудочка и внутрисердечная гемодинамика |
Отмечена хорошая переносимость рамиприла |
рамиприл предупреждал постинфарктное ремоделирование и нарушения функции левого желудочка |
|
11 |
RACE: проспективное сравнительное рандомизированное открытое со слепым анализом конечных точек |
атенолол |
Зарубежное многоцентровое |
193 |
6 мес |
морфометрические показатели миокарда левого желудочка и внутрисердечная гемодинамика |
Частота побочных эффектов в группе рамиприла – 6,2%, в группе атенолола – 8,3% Наиболее частым был кашель. У 4 больных лечение рамиприлом было прекращено из-за побочных эффектов. Лечение атенололом прекратили из-за побочных эффектов 5 больных |
рамиприл Превосходил атенолол в предупреждении постинфарктного ремоделирования и нарушений функции левого желудочка |
10. Фармакокинетика:
После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Степень всасывания - не менее 50-60% введенной дозы. Почти полностью метаболизируется (в основном - в печени) с образованием активных и неактивных метаболитов. Его активный метаболит – рамиприлат подавляет активность АПФ примерно в 6 раз сильнее, чем рамиприл. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 2-4 часа. Среди известных неактивных метаболитов - дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновая кислота, а также глюкурониды рамиприла и рамиприлата. Связывание рамиприла и рамиприлата с белками плазмы крови составляет примерно 73% и 56% соответственно. При приеме обычных доз 1 раз в сутки равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается к 4-му дню приема препарата.
Период полувыведения (Т1/2) для рамиприла – 5,1 ч, Т1/2 для рамиприлата 13-17 часов.
Рамиприл имеет многофазный фармакокинетический профиль. После приема внутрь 60% дозы выводится с мочой (в основном в форме метаболитов), а примерно 40% - с калом. Примерно 2 % введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде.
Выведение рамиприла, рамиприлата и неактивных метаболитов с мочой снижается при почечной недостаточности (что повышает концентрацию рамиприлата).
Снижение ферментативной активности в печени при нарушении ее функции приводит к замедлению преобразования рамиприла в рамиприлат, что может вызвать повышение уровня рамиприла. Среднетерапевтическая доза Хартила 5 мг/сут, Максимальная доза – 10 мг/сут.
11. Биоэквивалентность.
Проведено сравнительное исследование биоэквивалентности Хартила, таблетки 2,5 мг, и оригинального препарата Деликс, таблетки 2,5 мг (фирма “Hoechst AG”); Хартила 10 мг и оригинального препарата Деликс таблетки 10 мг (фирма “Hoechst AG”) у здоровых взрослых волонтеров натощак. Клиническая часть исследования была выполнена MDS Pharma Services, Монреаль, Канада. Отчеты № 011877 (апрель 2002) и № 011874 (май 2002).
Заключение: отношения среднеквадратичных значений и 90% доверительного интервала AUC0-t AUCinf и Cmax для рамиприлата (активная группа) находились в стандартных допустимых пределах 80-125%; таким образом, испытуемый и сравниваемый продукты биоэквивалентны при приеме натощак.
12. Безопасность (табл.).
Со стороны сердечно сосудистой системы: снижение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, редко – аритмия, усиление нарушения кровообращения органов, вызванные сужением кровеносных сосудов.
Со стороны мочеполовой системы: развитие или усиление почечной недостаточности, усиление существующей протеинурии
Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, сонливость
Со стороны органов чувств: вестибулярные нарушения, нарушения вкуса (например, металлический вкус)
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, боль в эпигастральной области, сухость во рту, жажда, снижение аппетита, стоматит, повышенной чувствительности или воспаления слизистой оболочки щек.
Со стороны дыхательной системы: "сухой" кашель, ринорея, ринит, синусит, бронхит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, конъюнктивит, фотосенсибилизация; редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани
Со стороны органов кроветворения: анемия, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, лейкоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия.
Прочие: судороги, алопеция, гипертермия, потоотделение.
Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, повышение уровня азота мочевины, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, крайне редко - повышение титра антинуклеарного фактора.
Влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация черепа, гипоплазия легких.
13. Показания:
- артериальная гипертензия;
- хроническая сердечная недостаточность (в том числе у больных после инфаркта миокарда);
- диабетическая нефропатия и хронические диффузные (недиабетические) заболевания почек
- снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или коронарной смерти у пациентов с ИБС, включая пациентов, перенесших инфаркт миокарда, коронарную ангиопластику, аорто-коронарное шунтирование
Режим дозирования: Хартил принимается 1 раз в день
Артериальная гипертензия: начальная доза - 2,5 мг. В зависимости от терапевтического эффекта, дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 недели. Обычная поддерживающая доза составляет 2,5-5 мг в день. Максимальная суточная доза 10 мг.
Хроническая сердечная недостаточность: начальная доза - 1,25 мг в день. В зависимости от терапевтического эффекта, дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 недели. Максимальная суточная доза 10 мг.
Лечение после инфаркта миокарда: прием препарата рекомендуется начинать на 3 - 10 день после острого инфаркта миокарда. Начальная доза, в зависимости от состояния больного и времени, прошедшего после острого инфаркта миокарда, составляет 2,5 мг в сутки. В зависимости от терапевтического эффекта, начальную дозу можно удвоить до 5 мг. Максимальная суточная доза 10 мг.
Недиабетическая или диабетическая нефропатия: рекомендуемая начальная доза - 1,25 мг. В зависимости от терапевтического эффекта, дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 недели. Максимальная суточная доза - 5 мг.
Профилактика инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых нарушений: начальная доза - 2,5 мг в день . В зависимости от переносимости препарата, через одну неделю приема дозу следует повысить вдвое по сравнению с начальной. Эту дозу следует вновь удвоить после 3 недель приема. Поддерживающая доза - 10 мг в день.
14. Дополнительные сведения, обосновывающие необходимость включения в формулярный перечень:
1. Единственный И-АПФ с доказанной способностью продлевать жизнь у больных высокого риска. Снижает риск инфаркта миокарда на 20%, инсульта на 32%, а риск внезапной смерти - на 26% у больных с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Единственный в мире и России И-АПФ, имеющий официально зарегистрированное показание: «Профилактика инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых нарушений»й»
2. Обширная доказательная база, эффективность и безопасность подтверждена в многочисленных контролируемых рандомизированных многоцентровых исследованиях (APRES, AIRE-AIREX, MITRA-PLUS, PILOTE, HOPE, SECURE, MICRO-HOPE, DIABHYCAR, HYCAR, RACE, HEART, CARE, AASK, ATLANTIS, REIN-1, REIN-2)
3. Вазопротекция благодаря тканевому действию (липофильность+аффинность)
4. Однократный прием в день (24-часовое действие)
5. Наличие нескольких дозировок для удобства применения
6. Входит в «Перечень Жизненно Необходимых и Важнейших Лекарственных Средств»,
15. Рекомендации
Входит в рекомендации ВНОК по артериальной гипертонии (2004), Инфаркту миокарда и острому коронарному синдрому (2003), Стабильной стенокардии и реваскуляризации (2004), причем только рамиприл и периндоприл, Сердечной недостаточности (2005)
Входит в рекомендации Европейского общества кардиологов по сердечной недостаточности, Инфаркту миокарда, Артериальной гипертонии, Профилактике внезапной смерти, Профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, 16. Информационные источники
1. N.Kaplan от группы Clinical Altace Real-World Effiicacy (CARE)The CARE Study: A postmarketing evaluation of ramipril in 11000 patients Clin. Ther., 1996, 18 (4), 658-670.
2. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients N. Engl. J. Med., 2000, 342, 145-53.
3. E.Lonn, S.Yusuf, V.Dzvik, I.Doris, Q.Yi, S.Smith, A.Moore-Cox, J.Bosch, W.Riley, K.Teo Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis. The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with Ramipril and Vitamin E (SECURE) Cirtculation, 2001., 103, 919-925.
4. A.Hall, G.Murray, S.Ball Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) study. Lancet, 1997, 349, 1493-97.
5. Acute Infarction Ramipril Efficacy Group Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet, 1999, 342, 821-828.
6. L.Pilote, M.Abrahamowics, E.Rodrigues, M.Elsenberg, E.Rahme Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann. Intern. Med., 2004, 141, 102-112.
7. L.Kjoller-Hansen, R.Steffensen, P.Grande The angiotensin-converting enzyme inhibition post revascularization study (APRES)JACC, 2000, 35 (4), 881-9.
8. H.Wienbergen, R.Schiele, A.Gitt, C.Juenge, T.Heer, C.Meisenzahl, H.Landgrar, C.Bossaller, J.Senges from group MITRA PLUS Impact of ramipril versus other angiotensin-converting enzyme inhibitors on outcome of unselected patients with ST-elevation myocardial infarction Am. J. Cardiol., 2002, 90, 1045-1048.
9. M.Lievre, P.Gueret, C.Gayet, R.Roudaut, M.Haugh, S.Delair, J.-P.Boissel Ramipril-induced regression of left ventricular hypertrophy in treated hypertensive individuals Hypertension, 1995, 25, 92-97.
10. M.Pfeffer, S.Greaves, M.Arnold, R.Glynn, F.LaMotte, R.Lee, F.Menapace, E.Rapaport, P.Ridker, J.-L.Rouleau, S.Solomon, C.Hennekens Early versus delayed angiotensin-converting enzyme inhibition therapy in acute myocardial infarction. The healing and early afterload reducing therapy trial. Circulation, 1997, 95, 2643-2651.
11. E.Agabiti-Rosei, E.Ambrosioni, C.Dal Paly, M.Lorenza Muiesan, A.Zanchetti ACE inhibitor ramipril is more effective than the b-blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of the RACE (ramipril cardioprotective evaluation) studhy. J. Hypertens., 1995, 13, 1325-1334.
