Устойчивость pseudomonas aeruginosa к карбапенемам: уроки исследования MYSTIC

Статьи

Опубликовано в журнале:
Фарматека № 8/9 — 2007

С.В. Яковлев
ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Pseudomonas aeruginosa является одним из наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций, причем инфекции, вызванные этим микроорганизмом, характеризуются тяжелым течением и ассоциируются с высокой летальностью. Исследования последних лет указывают на рост устойчивости P. aeruginosa практически ко всем антибактериальным препаратам. Среди β-лактамных антибиотиков наименьшая устойчивость P. aeruginosa отмечена к меропенему. Рассматриваются результаты анализа сравнительной активности меропенема и имипенема в отношении штаммов P. aeruginosa, выделенных в американских, западно- и восточноевропейских стационарах в рамках исследования MYSTIC с 1997 по 2005 г. Результаты мониторинга демонстрируют не только более высокую природную антипсевдомонадную активность меропенема, но и меньшую частоту приобретенной устойчивости по сравнению с имипенемом, а также способность меропенема в ряде случаев сохранять активность в отношении имипенемустойчивых штаммов P. aeruginosa. Полученные данные свидетельствуют о более высокой потенциальной эффективности меропенема при лечении псевдомонадных инфекций и о предпочтительности использования именно меропенема в качестве средства эмпирической терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ.

Pseudomonas aeruginosa относится к числу грамотрицательных неферментирующих микроорганизмов и является одним из наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций. По данным Национальной системы контроля за нозокомиальными инфекциями США (NNIS), P. aeruginosa является самым частым возбудителем нозокомиальной пневмонии и также относится к ведущим возбудителям инфекций мочевыводящих путей и хирургических инфекций [1]. Инфекции, вызванные этим микроорганизмом, характеризуются тяжелым течением и ассоциируются с высокой летальностью [2]. В частности, при бактериемии, вызванной P. aeruginosa, атрибутивная летальность составляет от 18 до 39% [3, 4].

В связи с высокой летальностью при нозокомиальных псевдомонадных инфекциях критическое значение приобретает адекватный выбор стартового режима антибактериальной терапии. Задержка с назначением эффективного режима терапии псевдомонадных инфекций приводит к увеличению летальности [5].

Проблемы выбора адекватного стартового режима антибактериальной терапии в наибольшей степени связаны с тем, что нозокомиальные штаммы P. aeruginosa обычно характеризуются устойчивостью ко многим потенциально эффективным антибиотикам, в частности антипсевдомонадным пенициллинам и цефалоспоринам, в т.ч. ингибиторозащищенным, карбапенемам, аминогликозидам, фторхинолонам. Большинство штаммов P. aeruginosa, выделяемых у больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), являются полирезистентными [6], т.е. проявляющими устойчивость к трем и более потенциально эффективным антибиотикам. Панрезистентные штаммы синегнойной палочки в настоящее время уже не являются экзотическими находками, причем описаны вспышки нозокомиальных инфекций в ОРИТ, вызванных такими штаммами [7, 8].

Последние годы характеризовались увеличением устойчивости P. aeruginosa практически ко всем антибактериальным препаратам, за исключением полимиксина. Последний, к сожалению, недоступен в нашей стране.

Многоцентровое исследование антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ стационаров Москвы, проведенное в 2003 г., показало низкую чувствительность синегнойной палочки ко всем антибиотикам со значениями МПК90 от 32 до 256 мкг/мл. Наибольшую активность в отношении P. aeruginosa проявлял меропенем (50% чувствительных штаммов). Следует отметить крайне высокий уровень нечувствительных штаммов синегнойной палочки к таким традиционным антипсевдомонадным антибиотикам, как цефтазидим (63%), цефепим (76%), цефоперазон/сульбактам (73%), амикацин (75%) и ципрофлоксацин (90%) [9]. Уровень чувствительности P. aeruginosa, оцененный по значениям МПК₅₀ и МПК₉₀, также был наиболее высоким к меропенему (4 и 32 мкг/мл соответственно) по сравнению с другими наиболее активными β-лактамами – цефепимом (16 и 32 мкг/мл), цефоперазоном/сульбактамом (32 и 32 мкг/мл) и цефтазидимом (32 и 128 мкг/мл).

Предварительные (неопубликованные) результаты многоцентрового исследования MASTER, проведенного в 25 ОРИТ 20 городов РФ, также демонстрируют высокий уровень антибиотикорезистентности синегнойной палочки ко всем антибиотикам. Среди β-лактамных антибиотиков наименьшая устойчивость отмечена к меропенему.

Множественная устойчивость P. aeruginosa к антибиотикам объясняется тем, что микроорганизм способен формировать резистентность с помощью разных механизмов, часто сочетающихся. Например, устойчивость к β-лактамным антибиотикам может быть опосредована нарушением проницаемости микробной клетки для антибиотика в результате утраты поринового канала OprD, активацией эффлюксных систем (MexAB-OprM, MexEF-OprN, MexXY-OprM), продукцией β-лактамаз классов А, С и D плазмидной или хромосомной локализации. Хромосомные β-лактамазы класса С (AmpC) гидролизуют цефалоспорины III поколения и антисинегнойные пенициллины, в т. ч. ингибиторозащищенные, плазмидные β-лактамазы расширенного спектра гидролизуют цефалоспорины III и IV поколения и азтреонам. Металлоэнзимы (IMP, VIM-2) способны инактивировать карбапенемы и другие β-лактамы, в меньшей степени азтреонам.

По природной антипсевдомонадной активности карбапенемы являются одними из наиболее эффективных β-лактамных антибиотиков. Учитывая, что карбапенемы традиционно рассматриваются как самые надежные средства эмпирической стартовой терапии тяжелых нозокомиальных инфекций, особый интерес представляют исследования по изучению глобального распространения устойчивости к ним P. aeruginosa, являющегося одним из самых “проблемных” нозокомиальных патогенов. К таким исследованиям относится программа мониторинга MYSTIC (The Meropenem Susceptibility Test Information Collection), в которой с 1997 г. исследуется чувствительность грамотрицательных нозокомиальных возбудителей, выделенных в разных стационарах большинства стран Америки и Европы, включая Россию, к различным антибиотикам [10]. Недавно был опубликован анализ сравнительной активности меропенема и имипенема в отношении штаммов P. aeruginosa, выделенных в рамках исследования MYSTIC с 1997 по 2005 г. [11]. За этот период был собран и проанализирован 16 881 штамм синегнойной палочки.

Результаты анализа показали, что меропенем характеризуется более высокой природной активностью в отношении P. aeruginosa по сравнению с имипенемом: наиболее частые значения МПК были в пределах 0,25-0,5 мкг/мл для меропенема и 1-2 мкг/мл для имипенема (табл. 1). Эти тенденции были характерны для всех регионов мира. Общая частота чувствительных штаммов P. aeruginosa к меропенему была выше (77,3%), чем к имипенему (69,4%). Частота высокочувствительных штаммов (МПК < 1 мкг/мл) также была выше для меропенема (47,9%), чем для имипенема (14,2%), сходные данные получены в субанализе для региона Восточной Европы - 38,7 и 12,4%.

Таблица 1. Суммарный процент чувствительных штаммов P. aeruginosa к меропенему и имипенему при возрастающих МПК: данные исследования MYSTIC 1997–2005 гг.

МПК, мг/л	Регион
	Всего		Восточная Европа
	меропенем	имипенем	меропенем	имипенем
≤ 0,06	8,0	0,9	5,5	1,3
0,13	17,0	1,8	13,5	1,8
0,25	31,7	4,7	26,0	3,7
0,5	47,9	14,2	38,7	12,4
1	60,8	36,7	47,6	33,2
2	70,1	58,1	56,3	50,4
4	77,3	69,4	63,1	57,5
8	83,5	76,7	70,0	64,0
16	88,2	83,7	75,5	72,2
32	92,6	90,4	88,4	88,5
≥ 64	100	100	100	100
Процент Ч	77,3	69,4	63,1	57,5

Примечание. Ч – чувствительные штаммы на основании критериев CLSI (≤ 4 мг/л).
Всего исследован 16 881 штамм, в Восточной Европе – 2474 штамма.

Особый интерес для практической антимикробной химиотерапии представляет проблема перекрестной устойчивости синегнойной палочки к карбапенемам. В табл. 2 представлены данные по сохранению активности меропенема в отношении имипенемустойчивой P. aeruginosa и наоборот.

Таблица 2. Чувствительность меропенемрезистентных штаммов P. aeruginosa к имипенему и имипенемрезистентных штаммов к меропенему по данным исследования MYSTIC

Штаммы	Регион	Количество штаммов	Процент чувствительных штаммов
Штаммы, устойчивые к меропенему
Имипенем-Ч	Всего	2730	4,2
	Северная Америка	260	5,4
	Южная Америка	808	2,6
	Северная Европа	597	5,9
	Южная Европа	256	7,4
	Восточная Европа	717	2,8
Штаммы, устойчивые к имипенему
Меропенем-Ч	Всего	3857	20,4
	Северная Америка	329	16,4
	Южная Америка	929	11,7
	Северная Европа	1041	31,3
	Южная Европа	544	28,5
	Восточная Европа	860	11,2

Примечание. Ч – чувствительные штаммы на основании критериев CLSI (≤ 4 мг/л).

В отношении имипенемрезистентных штаммов меропенем проявляет активность в 11,2-31,3% случаев, в то время как в отношении меропенемрезистентных штаммов имипенем сохраняет активность только в 2,2-7,4%. Сходные результаты о перекрестной устойчивости синегнойной палочки к карбапенемам получены в другом исследовании [12]. При анализе 1014 штаммов P. aeruginosa из 136 больниц Испании 52% имипенемрезистентных штаммов были чувствительны к меропенему, в то время как только 15% меропенемрезистентных штаммов сохраняли чувствительность к имипенему. Отсутствие полной перекрестной устойчивости синегнойной палочки к меропенему и имипенему объясняется разными механизмами резистентности. Основной механизм устойчивости P. aeruginosa к имипенему связан с нарушением проницаемости микробной клетки для антибиотика вследствие утраты поринового канала OprD в результате мутации.

На фоне действия имипенема достаточно быстро происходит селекция таких мутантов.

Частота мутаций, приводящих к утрате OprD, составляет 10^-7, причем это зачастую сочетается с гиперпродукцией хромосомных AmpC β-лактамаз. В результате значения МПК имипенема возрастают до 8–32 мкг/мл, что сопровождается клинической неэффективностью лечения [13]. Потеря порина OprD не критична для меропенема, т. к. антибиотик использует для проникновения в клетку и другие пориновые каналы. Кроме того, меропенем проявляет большую стабильность к хромосомным β-лактамазам, чем имипенем [14], поэтому указанные выше мутации не приводят к росту МПК для меропенема.

Основной механизм устойчивости P. aeruginosa к меропенему связан с активацией систем эффлюксной помпы (MexA-MexB-OprM), причем в результате такой отдельной мутации значения МПК меропенема повышаются, но незначительно (до 2–4 мкг/мл) и клиническая эффективность антибиотика сохраняется [13]. Для того чтобы значения МПК меропенема выросли значительно, необходимы одновременно две мутации – активация эффлюксной помпы и утрата поринового канала, однако вероятность такого события значительно меньше – 10^-14. Указанные различия в механизмах устойчивости объясняют, почему резистентность P. aeruginosa к меропенему развивается медленнее, чем к имипенему, о чем наглядно свидетельствуют данные мониторинга антибиотикорезистентности во всем мире.

Таким образом, результаты многолетнего мониторинга антибиотикорезистентности MYSTIC демонстрируют не только более высокую природную антипсевдомонадную активность меропенема, но и меньшую частоту приобретенной устойчивости по сравнению с имипенемом, а также способность меропенема в ряде случаев сохранять активность в отношении имипенемустойчивых штаммов P. aeruginosa. Интересно, что указанные тенденции сохраняются в течение всего периода мониторинга. Полученные данные свидетельствуют о более высокой потенциальной эффективности меропенема при лечении псевдомонадных инфекций и о предпочтительности использования именно меропенема в качестве средства эмпирической терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ, учитывая во многом схожую активность двух карбапенемов в отношении других грамотрицательных микроорганизмов.

Литература

1. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, et al. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med 1999;27(5): 887–92.
2. Rossolini GM, Mantengoli E. Treatment and control of severe infections caused by multiresistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Microbiol Infect 2005;11(Suppl. 4):17–31.
3. Kang CI, Kim SH, Kim HB, et al. Pseudomonas aeruginosa bacteremia: risk factors for mortality and influence of delayed receipt of effective antimicrobial therapy on clinical outcome. Clin Infect Dis 2003;37:745–51.
4. Osih RB, McGregor JC, Rich SE, et al. Impact of empiric antibiotic therapy on outcomes in patients with Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(3):839–44.
5. Micek ST, Lloyd AE, Ritchie DJ, et al. Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection: importance of appropriate initial antimicrobial treatment. Anti-microb Agents Chemother 2005;49:1306–11.
6. Mesaros N, Nordmann P, Plesiat P, et al. Pseudomonas aeruginosa: resistance and therapeutic options at the turn of the new millennium. Clin Micro-biol Infect 2007;13:560–78.
7. Wang CY, Jermg JS, Cheng KY, et al. Pandrug-resistant Pseudomonas aeruginosa among hospitalised patients: clinical features, risk-factors and outcomes. Clin Microbiol Infect 2006;12:63–68.
8. Dubois V, Arpin C, Melon M, et al. Nosocomial outbreak due to a multiresistant strain of Pseudomonas aeruginosa P12: efficacy of cefepime-ami-kacin therapy and analysis of beta-lactam resistance. J Clin Microbiol 2001;39(6):2072–78.
9. Сидоренко С.В., Резван С.П., Еремина Л.В. и др. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей // Антибиотики и химиотерапия. 2005. Т. 50. № 2–3. С. 33–41.
10. Turner PJ. MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection): a global overview. J Antimicrob Chemother 2000;46(Suppl T2):9–23.
11. Turner PJ. Meropenem and imipenem activity against Pseudomonas aeruginosa isolates from the MYSTIC Program. Diagn Microbiol Infect Dis 2006;56:341–44.
12. Bouza E, Garcia-Garrote F, Cercenado E, et al. Pseudomonas aeruginosa: a survey of resistance in 136 hospitals in Spain. The Spanish Pseudomonas aeruginosa Study Group. Antimicrob Agents Che-mother 1999;43:981–82.
13. Livermore DM. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J Antimicrob Chemother 2001; 47:247–50.
14. Chen HY, Livermore DM. In-vitro activity of biapenem, compared with imipenem and meropenem, against Pseudomonas aeruginosa strains and mutants with known resistance mechanisms. J Antimicrob Chemother 1994;35:949–58.

 

Комментарии