Клиническая эффективность применения препаратов Тотема и Флебодиа 600 в лечении манифестного дефицита железа у беременных женщин

Опубликовано в журнале:

«ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ» Акушерство; 3(35); 2008; стр. 72-76.

Ю.В. Федорова, Т.Н. Сокур, В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова
ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий, г. Москва

Железодефицитные состояния (ЖДС) у беременных — часто встречающийся клинико-гематологический синдром, наблюдаемый в любом сроке гестации, из-за развивающегося дефицита железа. Различают три стадии дефицита железа: предлатентный (ПДЖ), латентный (ЛДЖ) и манифестный (МДЖ) [1]. Частота МДЖ у беременных в мире колеблется от 25 до 50% [10]. В развивающихся странах частота МДЖ встречается от 35 до 75%, а в развитых — 18–20%.

Железодефицитные состояния и особенно МДЖ сопровождаются многочисленными осложнениями течения беременности, родов и послеродового периода, а также неблагоприятно отражаются на состоянии плода и новорожденного, являясь одной из причин развития у них дефицита железа, отставания в психомоторном и умственном развитии в первые годы жизни [4, 7, 9, 12–14, 16].

Значительную роль играет железо в функционировании фето-плацентарного комплекса (ФПК). Формирование и функционирование ФПК во многом определяется состоянием ангиогенеза. Гипоксия, которая развивается при МДЖ, оказывает стимулирующее влияние на ангиогенез в плаценте, что является компенсаторной реакцией. При срыве компенсаторной реакции и развитии хронической плацентарной недостаточности с гипотрофией плода в сложную цепь метаболических расстройств, независимо от этиологического фактора, неизбежно вовлечен и обмен железа [4].

В условиях недостаточного снабжения тканей кислородом и дефицита АТФ наблюдается активация процессов перекисного окисления липидов, что может вызвать окисление железа тема и образование метгемоглобина, который не способен транспортировать кислород. Следствием активации свободнорадикальных фракций может быть усиление липидной пероксидации клеточных и субклеточных мембран, липопротеинов плазмы, белков, аминокислот, приводящие к образованию токсичных продуктов распада. «Золотым стандартом» лечения МДЖ является назначение препаратов железа (ПЖ).

Однако железо не является единственным микроэлементом, участвующим в кроветворении. Велика роль и других незаменимых микроэлементов. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что медь и марганец тесно связаны с обменом железа, а следовательно, участвуют в кроветворении. Медь — один из основных незаменимых микроэлементов, входящих в состав ферментов, опосредующих в организме такие процессы, как дыхание и эритропоэз [8]. Она необходима для эритро- и гранулоцитопоэза, участвует в созревании и стимуляции ретикулоцитов и других гемопоэтических клеток путем активации цитохромоксидазы. Кроме того, медь участвует в биохимических процессах как составная часть электронпереносящих белков, т.е. более чем в 90% циркулирующих в крови белков, осуществляющих реакции окисления органических субстратов молекулярным кислородом. Дефицит меди может блокировать активность медьсодержащего фермента супероксиддисмутазы, ответственного за ингибирование процессов перекисного окисления липидов мембран клеток. Медь находится в тесной связи с обменом ажелеза. Нарушения обмена железа могут сопровождаться изменениями содержания церулоплазмина и меди в сыворотке крови [11]. Другим незаменимым микроэлементом является марганец, являющийся кофактором многих мультиферментных систем, детерминирующих важные биохимические и физиологические процессы: синтез нуклеиновых кислот, метаболизм различных гормонов. Марганец — это эссенциальная часть супероксиддисмутазы, играющей ключевую роль в регуляции свободнорадикальных процессов клеточного метаболизма. Порфирин марганца выделен из эритроцитов, что свидетельствует о его роли в метаболизме компонентов крови. В экспериментальных работах по изучению недостатка марганца сообщается о параллельном снижении гемоглобина (Нb) [6]. Замечено, что терапевтическая комбинация железо-марганец лучше удовлетворяет потребность женщин в этих двух элементах, чем изолированное поступление только железа [6]. Имеются данные об участии марганца в синтезе функционально способных молекул Нb по неизвестным механизмам, требующим дальнейшего изучения [8].

Модификации лечения МДЖ, в основном, сводятся к различным комбинациям ПЖ с другими препаратами, чаще с витаминами, микроэлементами и антиоксидантами. Среди немедикаментозных средств есть сообщения о сочетанном применении ПЖ с медицинским озоном [5]. При лечении МДЖ средней и тяжелой степени в сочетании с ПЖ все чаще используются препараты рекомбинантного эритропоэтина [2]. Однако есть данные, доказывающие, что применение ПЖ у беременных улучшает гематологические и феррокинетические показатели, но не предупреждает известных неблагоприятных последствий дефицита железа на течение беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного [10, 15].

Поэтому обоснован интерес к проблеме поиска новых методов лечения МДЖ у беременных, способных оказывать эффект не только на состояние матери, но и предупреждать неблагоприятные осложнения со стороны плода, обусловленные нарушением функционирования ФПК. направления в решении проблемы. Первое заключается в своевременной диагностике и коррекции стадий ЖДС, предшествующих развитию МДЖ (предлатентного и латентного дефицита железа), которое позволяет предупреждать развитие МДЖ и ассоциированных с ним акушерских осложнений. Второе — совершенствование методов терапии МДЖ, подразумевающее комплексное воздействие не только на организм беременной, улучшающее ее самочувствие и лабораторные показатели, но также направленное на коррекцию нарушений функционирования ФПК. Таким образом, комплексное лечение подразумевает не только применение ПЖ в сочетании с другими известными микроэлементами и витаминами, участвующими в кроветворении (медь, марганец, цинк, цианнокобаламин, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, ретинол и др.), но также использование препаратов, оказывающих влияние на сосуды и микроциркуляцию в ФПК.

Такими свойствами, на наш взгляд, обладает препарат железа Тотема («Лаборатория Иннотек Интернасиональ», Франция), в сочетании с ангиопротектором Флебодиа 600 («Лаборатория Иннотек Интернасиональ», Франция), эффективность которых в акушерстве является недостаточно изученной. Тотема содержит, помимо глюконата железа, медь и марганец.

Целью исследования явилась сравнительная оценка эффективности лечения МДЖ у беременных комплексным препаратом железа Тотема и Тотема в сочетании с ангиопротекторным препаратом Флебодиа 600.

Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 52 беременных с МДЖ легкой степени тяжести. Из них 1-ю группу составили 31 беременная с МДЖ, получавших препарат железа Тотема по 1 ампуле 2 раза в день и Флебодиа 600 по 1 таблетке 1 раз в день. Вторую группу составили 21 беременная с МДЖ, получавших только Тотему по 1 ампуле 2 раза в день. Степень тяжести анемии оценивали по А.А. Митереву [4].

Раствор для приема внутрь, ампулы по 10 мл, в упаковке 20 ампул. 1 ампула содержит железа глюконат в количестве, равном 50 мг элементарного железа, марганца глюконат в количестве, равном 1,33 мг элементарного марганца, меди глюконат в количестве, равном 0,70 мг элементарной меди.

1 таблетка содержит диосмин гранулированный, что соответствует 600 мг диосмина безводного очищенного. Препарат обладает ангиопротекторным свойством, улучшает микроциркуляцию, повышает резистентность капилляров, улучшает диффузию кислорода к тканям.

Критериями отбора беременных для 1-й и 2-й групп явились: концентрация гемоглобина (Нb) <110 г/л, сывороточного железа (СЖ) <12,5 мкмоль/л, ферритина (СФ) <20 мкг/л, гестационный срок 22–24 недель. Критерии исключения: наличие в анамнезе заболеваний крови (гемоглобинопатии, лейкоза острого и хронического, лимфогрануломатоза, тромбоцитопенической пурпуры и др.), острые и хронические заболевания почек.

Возраст больных колебался от 19 до 38 лет и в среднем составил 28,7±1,5 лет.

Анализ менструальной функции, перенесенных гинекологических и детских инфекционных заболеваний не выявил достоверных различий у пациенток обеих групп.

Различий между группами по частоте сердечно-сосудистых заболеваний не было: 2 (6,5%) и 3 (14,3%) соответственно в 1-й и во 2-й группах. Заболевания желудочно-кишечного тракта наблюдались у 1 (3,2%) в 1-й и у 3 (14,3%) — во 2-й группах. Хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекцией (ВПГ, ЦМВ) страдали 6 (19,4%) и 5 (23,8%) беременных в 1-й и 2-й группах соответственно. У одной (3,2%) беременной 1-й группы был аутоиммунный тиреоидит. Хроническим бронхитом страдали 2 (6,5%) беременных 1-й и 1 (4,7%) — 2-й группы. Урогенитальная инфекция (хламидиоз, трихомониаз, уреаплазмоз) в анамнезе имели место у 3 (9,7%) в 1-й и у 7 (33,3%) во 2-й группе. Вирусный гепатит в анамнезе был у 2 (6,5%) беременных в 1-й и у 2 (9,5%) — во 2-й группе. Анемия в предыдущей беременности была у 6 (19,3%) женщин 1-й группы и у 5 (23,8%) — во 2-й. Накануне беременности гематологические показатели (гемоглобин, гематокрит и эритроциты) были в пределах нормативных у всех пациенток.

Первобеременных было 11 (35,5%) и 10 (47,6%), соответственно в 1-й и во 2-й группах. У 2 (9,5%) беременных 2-й группы беременность наступила после консервативного лечения бесплодия.

До начала лечения пациентки с МДЖ предъявляли жалобы на общую слабость, быструю утомляемость, одышку при легкой физической нагрузке, мелькание «мушек» перед глазами, головокружение.

Следовательно, достоверной разницы между группами по основным параметрам клинико-лабораторной характеристики до начала лечения не было и группы были сопоставимы.

У каждой пациентки до начала приема Тотемы и Флебодии 600 и через 3 мес. после начала лечения проводилось определение гематологических параметров: Нb, гематокрита (Ш), эритроцитов (RBC); феррокинетических параметров: СЖ, СФ, трансферрина (ТФ), а также высчитывался коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТ).

Определение концентрации СЖ (мкмоль/л) и ТФ (г/л) осуществлялось на биохимическом анализаторе «Копе Ultra» (Финляндия) с использованием стандартных реактивов. КНТ отражает процент насыщения ТФ железом, является расчетным показателем и определялся по формуле, включающей данные уровня СЖ и ТФ.

Определение СФ осуществлялось тест-системами DiaSys Diagnostic Systems GmbH & Co. KG (Германия). В наборе использован турбодиметрический метод. Измерение осуществлялось на биохимическом анализаторе «Коnе Ultra» (Финляндия).

Допплерометрическое исследование кровотока в системе мать—плацента—плод проводилось на «Aloka 3500» с использованием трансабдоминальных датчиков частотой 3,5 и 5,0 МГц в режиме пульсовой допплеровской волны. Маточно-плацентарный кровоток оценивался с помощью цветного допплеровского картирования (ЦДК) в D-режиме. В наших исследованиях проводилась регистрация кривых скоростей кровотока (КСК) в левой и правой маточных артериях. Учитывая, что завершение морфологических изменений спиральных артерий и окончательное формирование кровотока в бассейне маточных артерий завершаются к 20–24 неделям беременности. Исследование проводилось в указанные сроки и в положении беременной на спине. Признаками нарушения кровотока в маточных артериях считалось снижение диастолического компонента и превышение 95-го процентиля нормативных значений индекса резистентности (ИР). При неосложненной беременности кривые скорости кровотока (КСК) в правой и левой маточных артериях отличались незначительно. Проводилось также исследование кровотока и в артериях пуповины (АП), и в средней мозговой артерии (СМА). Патологические КСК в средней мозговой артерии характеризовались повышением диастолической скорости кровотока. Увеличение мозгового кровотока является проявлением компенсаторной централизации плодового кровообращения при внутриутробной гипоксии в условиях сниженной плацентарной перфузии.

Степень нарушения гемодинамики в системе мать— плацента—плод оценивали согласно классификации А.Н.Стрижакова и соавт. (1989 г.):
1 степень: А — нарушение КСК в маточных артериях при нормальных КСК в артериях пуповины, Б — нарушения КСК в артериях пуповины при нормальных КСК в маточных артериях;
2 степень: одновременное нарушение КСК в маточных артериях и артериях пуповины, не достигающее критических изменений;
3 степень: критические нарушения КСК в артериях пуповины, при сохраненном либо нарушенном МПК.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием статистического пакета Microsoft® Exel 2002 (Microsoft Corp., США) и Statistica 7,0 for Windows (Stat Soft Inc., США) с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований [3].

Результаты исследований и их обсуждение

При сравнительном анализе частоты осложнений беременности у 52 женщин достоверной разницы между группами не выявлено. Так, например, угроза прерывания беременности наблюдалась у 2 (6,5%) и 1 (4,8%) беременных в 1-й и 2-й группах соответственно; угрозы преждевременных родов не было у женщин 1-й группы, а во 2-й — только у 1 (4,8%) беременной. Ранний токсикоз с одинаковой частотой выявлен в обеих группах: у 5 (16,1%) и 3 (14,3%) соответственно в 1-й и 2-й группах. Частота гестоза составила 6,5% в 1-й и 9,5% во 2-й группах. Многоводие было обнаружено у 2 (6,5%) беременных 1-й и 4 (19%) 2-й группы.

У 52 беременных обеих групп родилось 52 живых детей, в том числе 51 доношенный ребенок. Кесарево сечение по акушерским показаниям было выполнено в срок у 4 (12,9%) и 3 (14,3%) в 1-й и 2-й группах, а срочные самопроизвольные роды произошли у 27 (87,1%) и 18 (85,7%) соответственно.

Анализ особенностей и осложнений родов у обследованных беременных 1-й и 2-й групп не выявил достоверной разницы между ними.

Средний объем кровопотери при родоразрешении через естественные родовые пути был достоверно ниже (р<0,05) у женщин 1-й группы по сравнению со 2-й: 157,0±3,б4 и 214,0+12,6 мл соответственно в 1-й и 2-й группах.

Новорожденные обеих групп при рождении достоверно между собой отличались (р<0,05) по массе тела, росту и оценке состояния по шкале Апгар на 5-й минуте жизни (табл. 1). Случаев перинатальной смертности не было.

Таблица 1
Показатели физического развития и состояние новорожденных при рождении у обследованных женщин с МДЖ (MSE)

Побочные явления на фоне приема ПЖ Тотема отмечались только у 3 беременных 1-й группы в виде изжоги, тошноты и диареи, из-за которых лечение пришлось прекратить и перейти на парентеральное введение препаратов железа. У 88% беременных 1-й и 78% — 2-й групп на фоне лечения исчезли жалобы на слабость, одышку, быструю утомляемость.

Через 3 месяца после приема Тотемы и Флебодиа 600 в 1-й группе и Тотемы — во 2-й у беременных с МДЖ отмечен достоверный рост гематологических показателей (р<0,001) и СЖ (р<0,01) по отношению к исходному уровню (табл. 2).

Таблица 2
Сравнительная динамика Hb,Ht, RBC и СЖ у беременных с МДЖ 1-й и 2-й групп на фоне лечения

Как следует из табл. 2, имеется достоверное различие между группами по исходному уровню Нb, в связи с чем для объективизации сравнительной оценки эффективности лечения в 1-й и 2-й группах был подсчитан рост каждого показателя после лечения по отношению к исходному, выраженный в процентах. Прирост среднего значения Нb после лечения по отношению к исходному уровню составил 8,5 и 9,4%; RBC — 9 и 6,6%; Ht — 9,2 и 7,1%; СЖ — 42,6 и 25,6% соответственно в 1-й и 2-й группах. Таким образом, прирост средних значений Hb, Ht, RBC по отношению к исходному уровню у беременных с МДЖ 1-й и 2-й групп на фоне лечения достоверно не отличался, однако прирост среднего значения уровня СЖ был выше в группе беременных, получавших Тотему и Флебодиа 600.

Нарушения маточно-плацентарного и/или фетоплацентарного кровотока, по данным допплерометрического исследования, до начала лечения обнаружено у 12 (38,7%) из 31 беременных 1-й и у 8 (38,1%) из 21 2-й группы. В том числе нарушений 1А степени — 5 (41,7%) и 5 (62,5%) соответственно к общему числу нарушений в 1-й и 2-й группах; нарушения 1Б степени обнаружены у 5 (41,7%) в 1-й и 2 (25%) во 2-й группах соответственно; нарушения 2 степени выявлены по 1 случаю в каждой группе.

После лечения в группе беременных, получавших Тотему и Флебодиа 600, при допплерометрическом исследовании кровотока в системе мать—плацента—плод — нарушений не выявлено ни в одном случае, а у беременных 2-й группы, получавших только Тотему, нарушения кровотока сохранились у одной беременной.

Таким образом, достоверной разницы по числу беременных, имевших нарушения кровотока, между группами не было, однако до начала лечения число более тяжелых нарушений кровотока в 1-й группе было больше.

Так как существует зависимость значений допплерометрических показателей от срока гестации, анализ полученных данных проведен с учетом срока беременности, при котором начиналось лечение. Допплерометрические показатели у 23 беременных с МДЖ из 1-й группы, взятых под наблюдение в сроке 21–25 недель (23,2±0,3 недель), сравнивались с таковыми у 15 беременных 2-й группы (22,8±0,3 недель).

Исходные средние значения показателей допплерометрического исследования кровотока артерий (АП, СМА, правой и левой МА) у 23 беременных 1-й группы достоверно не отличались от таковых у 15 беременных 2-й группы. Эти же показатели также достоверно не отличались после завершения лечения в сроке 34,8±0,5 и 35,4±0,5 недель, соответственно в 1-й и 2-й группах, за исключением показателя СМА (ИП), который был достоверно меньше (р<0,05) у беременных 1-й группы (1,64±0,07) по сравнению с таковым во 2-й группе (1,88±0,08).

Из 23 беременных, получавших Тотему+Флебодиа 600, нарушения кровотока до начала лечения выявлены у 8, в том числе нарушений степени 1А — у 3 беременных; 1Б — у 4; 2 степени — у 1-й. Из 15-ти беременных с МДЖ, получавших только Тотему, нарушения кровотока выявлены у 6, в том числе нарушения степени 1А — у 4, 1Б — у 1-й, 2 степени — у 1-й беременной.

Допплерометрические показатели состояния кровотока в артериях пуповины, средней мозговой артерии, маточных артериях при сроке 21–25 недель у беременных с МДЖ легкой степени тяжести 1-й и 2-й групп до начала лечения Тотемой и Флебодиа 600 представлены в табл. 3 после лечения, в сроке 31–37 недель — в табл. 4.

Таблица 3
Допплерометрические показатели состояния кровотока в артериях пуповины, средней мозговой артерии, маточных артериях при сроке 21–25 недель у беременных с МДЖ 1-й и 2-й групп до начала лечения Тотемой и Флебодиа

Таблица 4
Допплерометрические показатели состояния кровотока в артериях пуповины, средней мозговой артерии, маточных артериях при сроке 32–37 недель у беременных с МДЖ 1-й и 2-й групп после лечения Тотемой и Флебодиа

Как следует из табл. 3, до лечения выявлены различия (р<0,05) между группами по уровню кровотока в АП, указывающие на более тяжелые исходные нарушения в системе мать—плацента—плод у беременных 1-й группы по сравнению со 2-й группой. После лечения (табл. 4) достоверной разницы между группами по значению допплерометрических показателей не выявлено. Следовательно, эффективность коррекции нарушенного кровотока в системе мать—плацента—плод при лечении Тотемой в сочетании с Флебодиа 600 выше таковой при лечении только Тотемой.

Таким образом, проведенное исследование показало, что как сочетанное применение препарата железа Тотема и Флебодиа 600, так и изолированное применение Тотемы у беременных с МДЖ легкой степени тяжести приводят к достоверному повышению гематологических показателей (уровня Hb, Ht и количества RBC), исчезновению клинических признаков анемического и сидеропенического синдромов.

Однако комбинированное лечение МДЖ, включающее ангиопротектор Флебодиа 600, имеет ряд преимуществ, заключающихся в оказании положительного влияния на функционирование системы мать—плацента—плод, которое подтверждается допплерометрическими данными, полученными в настоящей работе.

Так, согласно полученным результатам, на фоне сочетанной терапии Тотема+Флебодиа 600, исходно более тяжелые нарушения маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока по сравнению с таковыми в группе, получавшей Тотему, к концу лечения нормализовались. Улучшение кровотока в системе мать—плацента—плод отразилось на функционировании плаценты, что подтверждается конечным результатом беременности — средняя масса и рост новорожденных от матерей, получавших сочетанное лечение, были достоверно выше таковой в группе матерей, получавших только препарат железа. Соответственно, состояние детей при рождении было лучше в группе получавших Тотему+Флебодиа 600 (оценка по шкале Апгар достоверно выше). Действие ангиопротектора Флебодиа 600, по-видимому, не ограничивается улучшением микроциркуляции и гемодинамики в ФПК, а отражается также на функционировании других сосудов, что проявилось, например, улучшением сократительной способности матки (средний объем кровопотери при родоразрешении беременных, получавших сочетанное лечение, по сравнению с женщинами, получавшими только Тотему, достоверно ниже).

Таким образом, при анализе результатов лечения беременных с МДЖ легкой степени клинический эффект оказался выше в группе беременных, получавших препарат железа Тотема в сочетании с ангиопротектором Флебодиа 600, по сравнению с группой, пролеченных только Тотемой.

Выводы

1. У беременных с манифестным дефицитом железа в 38% случаев выявляются нарушения маточно-плацентарного и/или фетоплацентарного кровотока.
2. Применение препарата Тотема у беременных способствует нормализации гематологических показателей, исчезновению симптомов анемического и сидеропенического синдромов.
3. Комбинированное лечение МДЖ, включающее наряду с Тотемой ангиопротектор Флебодиа 600, способствует повышению эффективности лечения, улучшению кровотока в системе мать—плацента—плод.
4. Комбинированная терапия способствует улучшению исходов беременности, повышению средней массы и роста новорожденного, улучшению его состояния при оценке по шкале Апгар.
5. Флебодиа 600 оказывает положительное действие как на микроциркуляцию и гемодинамику ФПК, так и на функционирование других сосудов, что способствует уменьшению кровопотери при родоразрешении.

Заключение

Проведенный сравнительный анализ результатов лечения беременных с МДЖ легкой степени препаратом железа Тотема и ангиопротектором Флебодиа 600 и лечение только препаратом Тотема выявили преимущества сочетанного применения препарата железа Тотема и ангиопротектора Флебодиа 600. Таким образом, беременным с МДЖ для лечения анемии и профилактики нарушений ФПК рекомендуется применение препарата Тотема по 1 ампуле (50 мг элем, железа) 2 раза в день в сочетании с ангиопротектором Флебодиа 600 по 1 таблетке утром, в течение 2–3 мес. с 22–24 недель гестации.

Литература

1. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение железодефицитных анемий (учебно-методическое пособие). — М., 1999. — 58с.
2. Объемный транспорт кислорода на фоне лечения эритропоэтином и препаратами железа у беременных с анемией / Бурлев В.А., Коноводова Е.Л., Мурашко Л.Е. и др. // Пробл. репрод. — 1999. — Т. 2. — С. 10–14.
3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М.: Практика, 2005. — 459с.
4. Горячев В.В. Метаболизм железа при беременности. — Астрахань, 1994. — 99с.
5. Изменение гематологических и феррокинетических показателей с железодефицитной анемией на фоне применения медицинского озона / Дубровина Н.В., Сокур Т.Л., Федорова Т.А. и др. // АГ-инфо. — 2006. — Т. 3. — С. 16–19.
6. Современные подходы к лечению железодефицитных состояний у женщин / Квашенко В.Л., Айкашев С.А., Богослов Ю.Л. и др. // Перинатол. и педиатрия. — 2002. — Т. 1.
7. Оптимизация дородовой подготовки и ведения родов при сочетании гестоза с железодефицитной анемией / Омаров С.-М.А., Омаров Н.С.-М., Абу Ласер М.А., Давыдова И.С. // Акушерство и гинекология. — 2000. — Т. 5. — С. 31–34.
8. Профилактика и лечение железодефицитных состояний мультиэлементным препаратом «Тотема»: Методические рекомендации. — Ташкент, 2001.
9. Allen I.Л. Anemia and iron deficiency: effects on pregnancy outcome // Am. ]. Clin. Nutr. — 2000. — V. 71. — P. 1280–1284.
10. Breymann С. Iron deficiency and anaemia in pregnancy: modem aspect of diagnosis and therapy // Blood Cells Mol. Dis. — 2002. — V. 29 (3). — P. 506–516.
11. Chinmay K. Mukbopadbyay Barsanjit Mazumder, and Paul L. Fox Role of Hypoxiainducible Factor-1 in Transcriptional Activation of Ceruloplasmin by Iron Deficiency // Biol. Chem. — 2000. — V. 275, Is. 28. — P. 21048–21054.
12. De Andraca I., Castillo M., Walker T. Psychomotor development and behaviour in iron deficient anemic infants // Nutr. Rev. — 1997. — V. 55. — P. 125–132.
13. Gordon N. Iron deficiency and the intellect // Brain Dev. — 2003. — V. 25 (1). — P. 3–8.
14. Anaemia during pregnancy as a risk factor for iron-deficiency anaemia in infancy: a case-control study in Jordan / Kilhride J., Baker T.G., Parapia I.A. et al. // Int. J. Epidemiol. — 1999. — V. 28 (3). — P. 461–468.
15. Milman T.V., Agger А.О., Nielsen O.J. Iron status markers and serum erythropoietin in 120 mothers and newborn infants // Acta. Obstet. Gynekol. Scandinavica. — 1994. — № 73 (3). — P. 200–204.
16. Scholl T.O., Reilly T. Anemia, iron and pregnancy outcome // J. Nutr. — 2000. — V. 130 (2S Suppl.). — P. 443–447.

Комментарии