Грипп — медико-социальная и эпидемиологическая проблема
Статьи Опубликовано в «Ремедиум», 2015, март, стр 88-90.Противовирусная терапия отечественного производства
Юлия ЧЕРЕДНИЧЕНКО,
2 марта 2015 г. состоялось заседание Высшей школы терапии Московского городского научного общества терапевтов (МТНОТ) под председательством руководителя Школы профессора кафедры гематологии и гериатрии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова И.А. Воробьёва и начальника пульмонологического отделения Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко д.м.н. А.А. Зайцева. Доклады, представленные на заседании, освещали темы, актуальные в период пика заболеваемости гриппом и ОРВИ. Специалисты в области клинической практики, вирусологии и эпидемиологии предлагали решение проблемы профилактики и лечения гриппа, опираясь на экспериментальные данные и результаты клинических исследований.
Доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней МПФ ДПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Елена Васильевна Волчкова посвятила свое выступление иммунопатоге-незу гриппа. Профессор наглядно продемонстрировала все звенья патологического гриппозного процесса, рассказала о структуре вируса гриппа и его взаимодействии с организмом человека, объяснив, что более уязвимого для вируса гриппа места, чем дыхательный тракт, у человека нет, поэтому свое повреждающее (цитопатическое) действие вирус гриппа оказывает в первую очередь на реснитчатый эпителий респираторного тракта. Заболевание, вызванное вирусом гриппа, развивается по часам: только что человек был здоров, а буквально через час уже отмечается поражение слизистой респираторного тракта, и по мере того, как вирус спускается вниз, появляется изматывающий сухой кашель. Для гриппа характерен выраженный синдром интоксикации с лихорадкой. Профессор Е.В. Волчкова обратила внимание на то, что чем выше температура, тем быстрее выработка гамма-интерферона — защитного противовирусного белка. Важно и то, что исходя из особенностей патогенеза гриппа, назначение индукторов интерферона, особенно в разгар болезни, нецелесообразно. Это связано с тем, что при гриппе уже к концу первых — началу вторых суток собственный интерферон достигает максимума, запуская весь комплекс защитных реакций, поэтому дополнительно применение индукторов интерферона с точки зрения патогенеза вирусной инфекции не обосновано. При гриппе единственными препаратами, применение которых является оправданным с точки зрения влияния на тяжесть заболевания и риск развития осложнений, являются этиот-ропные противовирусные препараты. Поэтому основным выводом выступления Елены Васильевны стала рекомендация врачам первого звена: противовирусная терапия при гриппе должна назначаться в первые 48 ч, не дожидаясь результатов лабораторной диагностики, и должна проводиться с применением этиотропных противовирусных препаратов, т. к. именно такая стратегия позволит снизить риск развития осложнений у пациента с гриппом. Всемирная организация здравоохранения признает следующие препараты прямого противовирусного действия, применяемые для лечения гриппа: производные адамантана (Ремантадин), ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир (Тамифлю), занамивир (Реленза)) и ингибитор фузии (умифеновир (Арби-дол)). Однако к Ремантадину наблюдается 100% резистентность вируса гриппа. Доктор биологических наук, завлабораторией экспериментальной вирусологии ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» (Москва) Ирина Анатольевна Ленёва актуализировала роль вирусологов в формировании доказательной базы противовирусных препаратов, т. к. именно в эксперименте можно ющего воздействия. Размножение виру-подтвердить или опровергнуть проти- са останавливается, и дальнейшего за-вовирусное действие препарата, а ре- ражения организма не происходит. зультаты доклинических исследований Особенностью этиотропных противо-являются важным компонентом фор- вирусных препаратов, подтверждаю-мирования доказательной базы противовирусных средств.
Как и предыдущий докладчик, обратила внимание на то, что в России, в отличие от США и Европы, при назначении терапии больным гриппом часто назначают имму-нотропные препараты (интерфе-роны, индукторы интерферона, иммуномодуляторы), однако первое место должны занимать препараты т. н. первой линии защиты. Это этиотропные противовирусные препараты, непосредственно подавляющие размножение вируса и направленные на определенную вирус-специфическую мишень в его цикле (Тамифлю, Арби-дол). Механизм действия противовирусного препарата Арбидол, докладчик наглядно представила, продемонстрировав фильм, основанный на экспериментальных данных, где показана роль вирусного белка гемагглютинина в цикле размножения вируса гриппа. Было показано, как гемагглюти-нин обеспечивает связывание вируса с клеточной мембраной и обеспечивает его проникновение в эндосому, в эндо-соме формируются специальные условия для работы гемагглютинина, направленные на выход вирусной РНК в цитоплазму клетки с последующим размножением вируса. Весь процесс размножения вируса гриппа занимает всего несколько часов от начала инфицирования. Результаты экспериментальных исследований препарата Арбидол показали, что мишенью его действия является именно вирусный белок ге-магглютинин. Арбидол связывается с гемагглютинином и вместе с вирусом попадает внутрь клетки, в эндосоме Ар-бидол увеличивает стабильность гемаг-глютинина к трансформационным изменениям, как бы замораживая его. Таким образом, Арбидол препятствует связыванию липидной оболочки вируса с мембраной эндосомы, а оставшийся в эндосоме вирус распадается, так и не оказав на клетку никакого повреждащей их специфичность, и большой проблемой для врачей является способность вируса формировать резистентность к противовирусному препарату. Согласно договоренностям со Всемирной организацией здравоохранения в России ведется ежегодный мониторинг чувствительности циркулирующих штаммов вируса гриппа к применяемым противовирусным препаратам. Докладчик в своем выступлении привел последние данные по резистентности различных штаммов вируса гриппа, выявленной в лабораторных исследованиях: штаммы вируса гриппа сезона 2014—2015 г. оказались в 100% резистентными к ремантадину, но в 100% случаев чувствительными к осель-тамивиру (Тамифлю) и к умифеновиру (Арбидолу). Таким образом, до настоящего времени штаммов, резистентных к Арбидолу, среди циркулирующих в популяции вирусов гриппа, пока не обнаружено. Резистентные к умифенови-ру штаммы вируса гриппа получены только в лабораторных условиях, что подтверждает специфичность его противовирусного действия. Учитывая, что мишенью действия Арбидола является гемагглютинин вируса, Арбидол эффективно подавляет репродукцию ремантадин-резистентных и осельтамивир-резистентных штаммов вируса гриппа, что также подтверждено в исследованиях на эталонных штаммах резистентных вирусов, которые каждый год предоставляет Всемирная организация здравоохранения, и на тех вирусах, которые были выделены на территории России от заболевших гриппом людей. Важным преимуществом любого противовирусного препарата, особенно противогриппозного, является широта спектра действия, т. к у людей заболевание гриппом вызывают |& три типа вируса — А, В и С. Результаты исследования показали, что Арбидол эффективно подавляет вирусы всех трех типов и всех подтипов вируса гриппа А человека, а также высокопатогенные штаммы вируса гриппа птиц (в т. ч. вирус гриппа H7N9, который в 2014 г. привел к гибели большого количества людей в Юго-Восточной Азии, и вирус птичьего гриппа H5N1). Кроме того, Арбидол активен в отношении широкого спектра других вирусов, вызывающих респираторные инфекции у человека: респираторного синти-циального вируса, аденовируса, парагриппа, риновируса, коронавируса. Умифеновир (Арбидол) единственный российский противовирусный препарат для лечения гриппа А и В, включенный в 2013 г. Всемирной организацией здравоохранения в международную систему классификации лекарственных средств — Анатомо-терапевтическо-хи-мическую классификацию (Anatomical Therapeutic Chemical Classification System) под собственным кодом J05AX13 (противовирусный препарат прямого действия).
Тему актуального назначения противовирусных препаратов прямого действия продолжила доктор медицинских наук, профессор, замдиректора по клинико-эпидемиологической работе, ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора Евгения Петровна Селько-ва. Профессор привела ежегодные данные по эпидемиологической обстановке заболеваемости гриппом в России, обозначив, что ежегодно число заболевших гриппом достигает 30 млн, что составляет 90% от всех инфекционных заболеваний, и среди причин смертности от инфекционных болезней грипп занимает второе место. Были приведены показатели, подтверждающие экономические потери страны в период эпидемии гриппа. Например, грипп обуславливает 40% суммарной длительности больничных, что составляет до 300 млрд руб. в год экономического ущерба. По данным Всемирной организации здравоохранения, до 90% экономических потерь от инфекционных болезней обусловлены т. н. дополнительной смертностью от их осложнений.
Докладчик обратил внимание на данные лабораторных исследований по обнаружению и типированию вирусов гриппа в Европе, где доминирующую позицию занимают вирусы гриппа А — 94% (98% из этой группы вирусов составляют субтипированные вирусы А/ЩШ). Главная проблема сезона гриппа 2014—2015 гг. заключается в том, что три четверти вирусов (67%) гриппа А/ЩШ как в Европе, так и в Америке, к сожалению, мутировали и по антигенной активности отличаются от вируса гриппа А/ЩШ, который по рекомендации Всемирной организации здравоохранения был включен в вакцину этого сезона для жителей северного полушария. Изоляты вируса гриппа A(H1N1) pdm09 и 99% циркулирующих в этом сезоне вирусов гриппа B соответствуют вакцинным штаммам, которые были рекомендованы ВОЗ.
По словам профессора Е.П. Сельковой, результаты лабораторного мониторинга показали, что в феврале 2015 г. выделяются преимущественно вирусы сезонного гриппа А/ЩШ и вирусы гриппа В, а также вирус парагриппа и аденовирус. На сегодняшний день нет точных данных о том, сколько процентов вирусов А/ЩШ имеют другой антигенный состав, но о том, что вакцина в этом году не сработала, свидетельствует высокая заболеваемость гриппом в этом сезоне. В США впервые после пандемического года грипп вызвал много летальных исходов. Эпидемия гриппа охватила 9/10 территории РФ, по последней информации — в 41 субъекте РФ отмечена высокая заболеваемость гриппом. При анализе клинического течения гриппа важно учитывать титр вируса в организме человека, ведь именно от титра вируса напрямую зависит выраженность клинических симптомов. Чем большее количество вируса выделяется из крови, тем тяжелее клиническая симптоматика. По словам профессора Е.П. Сельковой, ранее считали, что вирус на пятый день практически элиминируется из организма, но сегодня, к сожалению, появились сведения, что в, частности, вирусы H1N1 и H3N2 сохраняются в организме до двух недель, а есть случаи, что и до месяца. Это требует от врачей определенных действий. Профессор подчеркнула, что практика последних лет показала наиболее тяжелое и опасное течение гриппа у беременных женщин, призвав серьезно подумать о том, как их защитить.
Докладчик обратил внимание на то, что в РФ представлено довольно большое количество различных препаратов для лечения и профилактики гриппа, выразив уважение к тому, что у нас в стране впервые начинают более требовательно относиться к доказательной базе препаратов для лечения гриппа. Современные стандарты доказательной медицины требуют проведения необходимых исследований для регистрации препарата. Для тех препаратов, которые были зарегистрированы более 20 лет назад, актуальным является проведение современных исследований, соответствующих требованиям доказательной медицины. И поэтому, несмотря на то что по препарату Арбидол на этапе регистрации было проведено большое количество клинических исследований компанией-производителем данного препарата, было инициировано проведение исследования «АРБИТР», соответствующего современным требованиям доказательной медицины и международных, и российских стандартов надлежащего проведения клинических исследований.
В 2011 г. от МЗ РФ было получено разрешение на проведение двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого многоцентрового клинического исследования «АРБИТР», целью которого является получение дополнительных данных по эффективности и безопасности препарата умифеновир (Арбидол) в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.
Исследование началось в 2011 г., его завершение планируется в 2015 г. при наборе 850 пациентов. Исследование проводится в 15 амбулаторно-поликли-нических учреждениях РФ. Условиями включения пациентов в данное исследование являются: наличие неослож-ненной формы гриппа или ОРВИ, установленное не позднее первых 36 ч заболевания; температура тела 38 °С и более; наличие как минимум одного респираторного синдрома и синдрома интоксикации. Пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в две группы. Основная группа получала препарат Арбидол 200 мг 4 раза в сутки, контрольная группа — плацебо по той же схеме. Период наблюдения за пациентами составлял 14 дней. Согласно протоколу, после набора 50% пациентов было подведено «расслепление» полученных данных и промежуточный анализ полученных результатов.
По предварительным итогам в исследовании приняли участие 448 пациентов, группа терапии составляла 293 пациента, из них 119 пациентов с гриппом (45 пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом и 74 пациента с гриппоподобным заболеванием). Промежуточные результаты клинического исследования «АРБИТР» показали, что эффективность Арбидола проявляется в достоверном уменьшении выраженности основных симптомов заболевания (головная боль, озноб, лихорадка) и снижении общей тяжести заболевания (рис. 1). Кроме того, препарат Ар-бидол существенно сокращал общую длительность острого периода заболевания (рис. 2). Одним из значимых объективных результатов стало то, что применение препарата Арбидол, достоверно сокращало сроки элиминации вируса гриппа: так, на 4-й день от начала заболевания в группе Арбидола вирус не определялся уже у 75% пациентов, а в группе плацебо лишь у 47%. Этот факт еще раз подтверждает эффективность препарата при лечении гриппа.
Необходимо отметить, что промежуточные данные исследования обрабатывала специально приглашенная независимая организация. Докладчик обратил внимание на необходимость грамотного назначения терапии противовирусным препаратом умифеновиром (Арбидолом), которое предполагает раннее назначение препарата (в первые 48 ч), исключительно курсовое лечение, соблюдение дозировки препарата, кратности приема и длительности терапии (назначается по 200 мг 4 раза в день в течение 5 дней). По завершении доклада прозвучали вопросы, одним из которых был вопрос о целесообразности вакцинации. Профессор Е.П. Селькова ответила, что вакцина эффективна на 99% при условии совпадения вакцинного штамма с тем, который циркулирует среди населения в сезон. К сожалению, раз в 3—4 года происходит «сбой», и вакцина не имеет столь высокой эффективности из-за несовпадения вакцинного и циркулирующих штаммов вируса гриппа. Стоит учесть, что это право каждого человека — выбрать, вакцинироваться ему или нет. Задача врача — рассказать об эффективности, но не скрывать того, что вакцина может не быть эффективной. Профессор напомнила, что с прошлого года введен новый календарь прививок. В него включены не только группы риска, которые входили раньше: дети, пожилые люди, люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но и впервые включены беременные.
Интересовало собравшихся врачей-терапевтов, в каких случаях можно комбинировать противовирусные препараты препараты. По словам профессора, комбинирование данных препаратов оправдано при тяжелых случаях заболевания гриппом, когда врач может заведомо спрогнозировать, что больной с тяжелой соматической патологией, например с заболеванием сердечнососудистой или эндокринной системы. Большое число летальных исходов гриппа при отсутствии терапии отмечается у больных с сахарным диабетом, с заболеванием щитовидной железы и т. д.
Также был вопрос об эффективности другого противовирусного препарата — Ингавирин. По словам доктора биологических наук И.А. Ленёвой, которая непосредственно принимала участие в лабораторных исследованиях данного препарата, прямого противовирусного действия у Ингавирина нет, поэтому он не является этиотропным препаратом прямого противовирусного действия. Пока окончательных данных исследования не опубликовано в международной печати.
Подводя итоги заседания, профессор П.А. Воробьёв сказал о том, что, несмотря на порицания препарата Арбидол, компания выбрала правильный путь и решила провести серьезные исследования, их стремление доказать действенность препарата приветствуется. По его словам, он смог оценить пока только публикацию и ему не довелось ознакомиться с полными материалами исследования. Также он высказал замечания в подходах к расчетам статистических данных, сделал конструктивные предложения по оценке промежуточных результатов с рекомендациями учесть их при подведении итоговых результатов. При этом профессор Воробьев предупредил, что надо серьезно отнестись к данному исследованию, иначе есть риск недооценить главное. Нельзя формировать мнение, что все наши отечественные разработки плохи, ведь с «водой можно выплеснуть ребенка». Положительно отозвался о том, что российские производители лекарственных препаратов выбрали верный путь и стали в своих исследованиях соответствовать мировым нормам и стандартам. Профессор Воробьев акцентировал внимание на том, что фармацевтическая компания «Отисифарм» провела, по ее мнению, качественное исследование «АРБИТР» и готова с открытым забралом отстаивать свою точку зрения, что достойно уважения.
