Современные подходы к лечению гриппа
Статьи Опубликовано в журнале:
« ФАРМАТЕКА » № 17-2012 Н.В. Орлова, д.м.н., профессор РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва
В статье представлены методы профилактики и лечения гриппа. Описаны механизмы действия противовирусных препаратов. представлена сравнительная характеристика противовирусных средств Особое внимание уделено Эрюферону - новому препарату с комплексным действием, созданному на основе аффинно очищенных ангител к интерферону у человека, гистамину и CD4 Трехкомпонентный состав Эргоферона воздействует на различные механизмы воспалительной реакции с формированием адекватного противовирусного ответа, что позволяет рекомендовать Эргоферон как средство выбора лечения острых респираторных вирусных заболеваний, включая грипп, в амбулаторных условиях.
Ключевые слова: вирусные инфекции, грипп, иммунитет, интерферон, противовирусные препараты, Эргоферон
Грипп - острое заболевание с коротким инкубационным периодом, внезапным началом и циклическим течением, которое характеризуется выраженным токсикозом. поражением верхних дыхательных путей и легких. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции являются наиболее массовыми заболеваниями.
Вирусы гриппа относятся к ортомиксовирусам, имеют сферическую форму, Внутренняя часть вируса состоит из полимеразного комплекса (PA, PBI, РВ2), рибонуклеопротеида и матриксного протеина. Снаружи вирус покрыт оболочкой с двумя вилами поверхностных антигенов — гемагглютинином (НА) и нейраминидазой (NA), За счет этих образовании происходит прикрепление и внедрение вируса внутрь клетки хозяина. Вирусы гриппа Л содержат два типа нейраминидазы и три типа гемагглютинина, вирус В — I тин нейраминидазы и I тип гемагглютинина, вирус С содержит только гемагглютинин. Поверхностные антигены обладают значительной способностью к изменчивости, что обусловливает появление новых вирусов финна и в конечном счете приводит к эпидемиям. В период эпидемии болеют от 5 до 20 % населения. При пандемиях, котла происходят резкие изменения свойств вируса, заболевает каждый второй человек. Самая большая пандемия гриппа, унесшая около 40 млн жизней, возникла в 1918—1919 гг. [15] В 2009-2010 гг. мир перенес первую в новом тысячелетии пандемию гриппа, вызванную новым (реассортантным) вариантом вируса гриппа А(Н1N1)/California/04/2009. Она возникла в условиях достаточно продолжительной одномоментной циркуляции вирусов гриппа разных серотипов - A(H3N2), A(Н1N1), В - и разных штаммов вирусов гриппа одного и того же серотипа (когда новые штаммы не вытесняли из циркуляции предыдущие, уже существующие и актуальные в плане развития инфекции) на фоне снижения частоты напряженных эпидемий гриппа с нарастанием активности прочих респираторных вирусов, микоплазм, хламидий и бактерий. За короткое время новый пандемический штамм вытеснил из активной циркуляции актуальные в прежние годы штаммы вирусов гриппа [A(H3N2), А(Н1N1), В ] и не только явился доминантой в этиологии заболеваемости гриппом во время пандемии, но и сохранил ведущие ПОЗИЦИИ в последующие годы [15, 16].
На сезон 2012—2013 п. для стран северного полушария Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) прогнозирует. что актуальными будут следующие штаммы: A/California/7/2009 (H1N1) pclm 09: A/Victoria/361/2011 (H3N2): B/Wiseonsin/I/2010 (линия Ямагата). Таким образом, ожидается имени двух штаммов вируса гриппа. в связи с чем возможно предположить более интенсивный характер течения эпидемическою процесса в предстоящем эпидемическом сезоне [12].
Эпидемии возникают, как правило. осенью или зимой. Основным источником инфекции при этом является собственно больной гриппом человек. Быстрое распространение заболевания в короткие сроки обусловлено коротким инкубационным периодом, воздушно-капельным механизмом передачи, высокой восприимчивостью людей к гриппу, а также отсутствием иммунитета у населения к новым антигенным вариантам вируса. Для того чтобы произошло инфицирование, вирус должен преодолеть факторы неспецифической резистентности дыхательных путей. Первая линия неспецифической защиты - вязкость слизи, постоянное движение ресничек цилиндрического эпителия, неспецифические ингибиторы репликации вируса, которые содержатся в секрете дыхательных путей: макрофаги, захватывающие вирус, секреторный IgA Вторая линия специфической зашиты -интерферон, циркулирующие антитела классов IgM, IgG, IgЕ, температурная реакция.
От момента заражения до клинических проявлений гриппа проходит короткий промежуток времени - от нескольких часов до 2-3 дней. Заболевание всеми начинается остро. Основные проявления - интоксиация, т. е. высокая температура, озноб, сильная головная боль, слезотечение, боль при движении глазных яблок, ломота в мышцах и суставах. На 2-3-й день присоединяются катаральные симптомы: першение в горле, насморк, сухой надсадный кашель. Грипп может проявляться и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнотой, рвотой, жидким учащенным стулом. Выраженная интоксикация, бред, галлюцинации, потери сознания, судороги, повторная рвота являются симптомами тяжелою течения гриппа и требуют немедленною обращения за медицинской помощью [3,7].
В межэпидемический период диагноз гриппа должен быть подтвержден лаборатории - с помощью специфических диагностических тестов, в т. ч. полимеразной цепной реакцией (ПЦР), выделением вирусной культуры, увеличением в 4 раза титров вирус-нейтрализующих антител [13]. Дифференциальная диагностика гриппа проводится прежде всего с другими острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) (табл. 1).
Таблица 1.
Дифференциальная диагностика ОРВИ
| Основные симптомы | Этиология |
|---|---|
| Ринит, ринофарингит | Риновирусы Коронавирусы Энтеровирусы |
| Фарингит, конъюнктивит | Аденовирусы |
| Ларингит | Парагрипп |
| Трахеит | Грипп А, В |
| Бронхит, бронхиовит | Респираторно-синцитиальный вирус Метапневмовирус Бокавирус |
Наиболее опасен грипп своими осложнениями. Грипп оказывает непосредственный вред здоровью человека. Он снижает защитные силы организма и может быть причиной разнообразных заболеваний верхних и нижних отделов дыхательных путей, центральной нервной системы, почек и др. [2]. Кроме того, грипп способен обострять течение других сопутствующих заболеваний, что чрезвычайно опасно для людей с хронической патологией сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, поджелудочной железы, центральной нервной системы и др. Особенно опасен грипп для людей пожилого возраста, новорожденных и беременных.
Осложнения гриппа
- Респираторные: острый бронхит (20-30 %), круп (5-15 % среди госпитализированных).
- Острый средний отит (35 % среди госпитализированных детей).
- Пневмонии: первичная (2—5 %), вторичная бактериальная (4% среди госпитализированных пожилых людей).
- Сердечно-сосудистые: сердечная недостаточность, миокардит и перикардит, кровоизлияние в сердечную мышцу и другие органы.
- Неврологические: вирусный энцефалит. энцефаломиелит,
- Синдром Рейе: энцефалопатия + жировая дистрофия печени (чаще у детей 5- 14 лет; данное осложнение снизывают c приемом салицилатов, частота - от 0.2 до 4.0 на 100 тыс. инфекционных Больных).
- Почечные (нефрит).
- Гастроинтестинальные.
- Офтальмологические.
- Инфекционно-токсический шок.
- Геморрагический шок.
- Рабдомиолиз.
Проведение Профилактической вакцинации рекомендовано ежегодно всему населению [8]. В то же время существуют группы людей с повышенным риском осложнений и смертности после гриппа, которые в первую очередь подлежат вакцинации: люди старше 65-летнего возраста, беременные женщины, дети до 3 лет, лица, страдающие хроническими заболеваниями (сахарный диабет, артериальная гипертония, сердечная недостаточность и др.), а также люди, которые могут заразить гриппом лиц, относящихся к группам повышенного риска (медицинские работники, члены семьи) [6].
Остановимся на мерах профилактики при уже начавшейся эпидемии (подъеме заболеваемости гриппом и другими ОРВИ). Заражение вирусом может происходить, как правило, воздушно-капельным путем, инфекция может передаваться и контактным путем. Инфекционные свойства вируса гриппа сохраняются в воздухе помещений в течение 2-9 часов, на бумаге, картоне, тканях - 8 -12 часов, на металлических предметах и пластмассе - 24-48 часов. Соответственно, меры профилактики гриппа включают следующие мероприятия: проветривание помещений, ношение защитных марлевых повязок, соблюдение гигиенических мероприятий (мытье рук, промывание слизистых глаз и носа).
Люди, больные гриппом, должны быть по возможности изолированы. Многие препараты, которые используются в лечении гриппа, могут применяться и для его профилактики, в т. ч. интерферон и индукторы интерферона [4].
В случае развившеюся заболевания необходим ряд мер. Терапия гриппа и ОРВИ должна быть комплексной, адекватной этиологии и тяжести течения (заболевания, направленной на все звенья патогенеза этою широко распространенного и нередко тяжелого заболевания. Особые требовании должны предъявляться к этиотропным и патогенетическим средствам лечения гриппа и ОРВИ.
Все противогриппозные препараты условно можно разделить на противовирусные и симптоматические средства. Лечение обязательно должно проводиться противовирусными препаратами (табл.2)
Таблица 2.
Механизмы действия противовирсных препаратов
| Препараты | Класс препаратов по механизму действия |
|---|---|
| Римантадин, амантадин | Блокаторы М2-канала |
| Арбидол | Ингибитор гемагглютинина, индуктор интерферона |
| Озельтамивир, Занамивир, Перамивир | Ингибиторы нейраминидазы |
| Кагоцел | Индуктор интерферона |
| Ингавирин | Ингибитор тримеризации NP |
Блокаторы М2-каналов - ремантадин и амантадин - являются препаратами первого поколения. В настоящее время к данному классу препаратов у большинства штаммов вируса гриппа выработалась резистентность. Поэтому данная группа противовирусных препаратов не рекомендована к использованию для лечения гриппа. Препараты нового поколения - ингибиторы нейраминидазы [11]. Основное действие препаратов направлено на торможение репликации вируса путем воздействия на нейраминицазу. В России широкое применение получил препарат озельтамивир.
Препарат эффективен в отношении большинства вирусом фиша, включая пандемический. На фойе применения озельтамавира снижалось число осложненных форм гриппа, уменьшалась продолжительность заболевания. Занамивир применяется в порошковой форме, что несколько ограничивает его использование. Среди нежелательных реакций занамивира следует отметить развитие бронхоспазма, особенно у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ, и также невозможность применения больными, находящимися на ИВЛ. В качестве противовирусного препарата в России с успехом применяется Арбидол, Кроме прямого противовирусного действия Арбидол является интерферон-индуцируюшим и иммуномодулируюшим препаратом.
Российский препарат Ингавирин зарекомендовал себя эффективным в отношении вирусов не только гриппа, но и других ОРВИ. Эффективность всех противовирусных препаратов напрямую зависит от их более раннего назначения. Однако из недостатков этого класса препаратов следует отметить развитие резистентности. Данные последних лет свидетельствуют о развитии резистентности на препараты группы нейраминидазы в 2—4 % случаев. Поэтому в комплексной терапии гриппа нашли применение препараты с двойным механизмом действия — интерфероны и индукторы интерферонов. Назначение интерферонов оправданно развивающейся иммуносупрессией под воздействием вирусов Гриппа. Интерфероны активизируют синтез внутриклеточных ферментов, препятствующие размножению вирусов. Индукторы интерферона повышают способность клеток к синтезу эндогенного интерферона. Таким образом, индукторы интерферона обладают противовирусным и иммуномолулируюишм эффектами. Одно из достоинств данной группы препаратов при лечении гриппа -отсутствие резистентности (табл. 3).
Таблица 3.
Сравнительная характеристика противовирусных препаратов
| Тип препарата | Достоинства | Недостатки |
|---|---|---|
| Ингибиторы репликации вируса | Высокая терапевтическая эффективность | Формирование резистентности |
| Эффективное подавление репликации вируса | ||
| Хорошая комплаентность | ||
| Интерфероны и индукторы интерферонов | Отсутствие резистентности | Более низкая лечебная эффективность |
Согласно современным взглядам. препараты, применяемые в терапии респираторных вирусных инфекции. должны способствовать элиминации возбудителя, стимулировать защитные силы организма и корректировать возникающие в процессе болезни функциональные нарушения [17]. Таким требованиям отвечает новый комбинированный препарат Эргоферон (РУ№ЛСР-007362/10-290710), созданный на основе аффинно очищенных антител к гамма-интерферону человека (анти-ИФН-γ), СD4 (анти-CD4) и гистамину (анти-Н). Трехкомпонентный состав Эргоферона позволяет воздействовать на различные механизмы воспалительною ответа и формировать адекватный противовирусный ответ широкого спектра. Так, экспериментально доказано, что антн-ИФН-γ повышают экспрессию ИФН-γ, ИФН-α, рецепцию ИФH-γ и нормализуют цитокиновый статус [18]. Анти-СD4 - второй компонент Эргоферона - регулирует активность СD4-рецептора, представленного на антиген-презентируюших клетках (макрофагах, дендритных метках), Т-хелперных лимфоцитах 1-го и 2-го типов. В эксперименте показано, что модулирующее влияние анти-СD4 на CD4+ клетки системы иммунитета сопровождается повышением их функциональной активности, нормализацией соотношения CD4/CD8 и субпопуляиионного состава CD3, CD4, CD8, CD16, CD20), а также усилением противовирусной эффективности компонентов, входящих и состав Эргоферона [19, 20]. Третий компонент препарата -анти-Н - уменьшает проницаемость сосудов и снижает агрегацию тромбоцитов, подавляет высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, оптимизирует продукцию лейкотриенов [19, 20].
За прошедший год в рамках изучения терапевтической активности Эргоферона в лечении ОРВИ и гриппа было проведено несколько рандомизированных исследований, в т. ч. многоцентровые двойные плацебо-контролируемые [1, 5, 6, 21—23]. Так, согласно полученным данным, в т. ч. в Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМП (профессор М.П. Костинов) и Научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского (профессор Е.П. Селькова), все участники, рандомизированные в группу терапии Эргофероном, заканчивали участие в исследовании выздоровлением от ОРВИ либо значительным улучшением. В то же время в группе плацебо у единичных больных было зафиксировано раЗВЯТИв бактериальных осложнении. что привело к необходимости назначения им антибактериальных препаратов [5,6].
Исследование, проведенное на базе аллергологического отделения ГКБ №57 Москвы (допет Н.П. Княжеская), продемонстрировало высокую эффективность препарата Эргоферон у пациентов с хроническими заболеваниями легких, включая аллергические [22]. У таких пациентов вирусная инфекция в большинстве случаев провоцирует обострение основного бронхо-легочного заболевания. Воздействие Эргоферона на гистамин-зависимую активацию Н1-гистаминовых рецепторов приводило к снижению проницаемости микрососудов бронхиального дерева, уменьшая отечность слизистой и воспаление бронхов. Основные симптомы заболевания, включая лихорадку. были купированы за 2 суток, в 78 % случаев не потребовалось назначения антибактериальной терапии. В рамках исследования, проведенного на базе клиники инфекционных болезней Уральской государственной медицинской академии (доцент В.К. Веревщиков, Екатеринбург), были продемонстрированы терапевтическая эффективность препарата в отношении верифицированных с помощью ПЦР гриппозной, парагриппозной, других вирусных респираторных инфекций, способность Эргоферона оптимизировать интерфероновый и клеточный ответы на вирусную инфекцию, а также приводить к нормальному уровню содержание гистамина в крови больных Сотрудники кафедр терапии Челябинской государственной медицинской академии (профессор Л.А. Степанищева) и Владивостокского государственного медицинского университета (доцент Н.В. Шестакова) подтвердили высокую эффективность Эргоферона. проявляющуюся в уменьшении продолжительности заболеваний, сокращении частоты развития бактериальных осложнений, уменьшении длительности периода нетрудоспособности [21], Кроме того. показано, что лечение Эргофероном оказывает значимые противовоспалительные эффекты, проявляющиеся в достоверном снижении таких показателей воспаления, как фибриноген и С-реактивный протеин [23]. Следует подчеркнуть, что все исследователи. имеющие опыт применения Эргоферона, отмечают его хорошую переносимость и сочетаемость с другими препаратами, применяющимися для лечения ОРВИ На основании приведенных данных можно сделать следующее заключение: препарат Эргоферон может быть рекомендован как средство выбора лечения острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп, в амбулаторных условиях.
Проведенный нами мониторинг ведения пациентов с ОРВИ в ЮВАО г. Москвы (Н.В. Орлова - окружной терапевт ЮВАО) подтверждает, что врачи амбулаторного звена при лечении гриппа широко используют этиотропную противовирусную терапию. В последние годы назначаются главным образом Ингавирин и Арбидол. При ОРВИ, обусловленных другими вирусами, также активно используются индукторы интерферона, включая Эргоферон. При этом, согласно данным анализа, оценка эргоферона врачами амбулаторных лечебных учреждений ЮВАО совпадает с таковой исследователей данного препарата [21].
Как свидетельствуют результаты мониторинга, применение противовирусных препаратов позволяет сократить сроки клинических симптомов заболевания (интоксикации, лихорадки и др.), а также снизить число осложнений ОРВИ и гриппа.
C полным списком литературы можно ознакомиться в редакции журнала.
