Обзор применения препаратов кальципотриола при лечении обыкновенного псориаза туловища, конечностей и волосистой части головы

Комментарии

Paul L. McCormack

Содержание
Резюме
Кальципотриол/бетаметазона дипропионат (кальципотриол 50 мкг/г и бетаметазон 0,5 мг/г) - это фиксированная комбинация аналога витамина D3 и кортикостероида, предназначенная для однократного в сутки местного нанесения с целью лечения обыкновенного псориаза туловища, конечностей и волосистой части головы у взрослых пациентов. Как мазь (Дайвобет®) так и гель (Ксамиол®), содержащие кальципотриол/бетаметазона дипропионат, могут применяться для лечения обыкновенного псориаза туловища и/или конечностей, хотя гель разработан специально для лечения псориаза волосистой части головы. В настоящей статье рассмотрена эффективность и переносимость кальцитриола/бетаметазона дипропионата у пациентов с обыкновенным псориазом, а также обобщены его фармакологические свойства.

Кальципотриол/бетаметазона дипропионат обладает низкой системной абсорбцией и демонстрирует местные противовоспалительные и иммунорегуляторные свойства. Он уменьшает чрезмерную пролиферацию кератиноцитов и способствует нормализации их дифференцировки.

В крупных клинических исследованиях надлежащего дизайна кальципотриол/бетаметазона дипропионат, в виде мази или геля, наносившиеся однократно в сутки в течение 4-8 недель, были эффективнее, чем плацебо, кальципотриол и такальцитол, а также бетаметазона дипропионат, в отношении большинства показателей, как средство местного симптоматического лечения обыкновенного псориаза туловища и конечностей. Аналогично, гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата, наносившийся один раз в сутки в течение 8 недель, был эффективнее плацебо или каждого из компонентов препарата по отдельности в условиях местного симптоматического лечения обыкновенного псориаза волосистой части головы.

Длительное (в течение 52 недель) однократное в сутки применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата было более эффективным, чем применение одного кальципотриола для лечения псориаза волосистой части головы. Оно же было, как минимум, не менее эффективным, как переход на применение кальципотриола на 48 недель после 4 недель лечения кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом, или на чередование кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола каждые 4 недели в течение 52 недель, при лечении обыкновенного псориаза туловища/конечностей. Применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата также улучшало качество жизни, связанное со здоровьем.

В общем, кальципотриол/бетаметазона дипропионат переносился хорошо. Большинство нежелательных лекарственных реакций представляли собой влияния на очаги поражения или периферические зоны этих очагов слабой или умеренной интенсивности. Применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата реже сочеталось с нежелательными реакциями в форме кожных поражений/повреждений в непосредственной близости от очага поражения, и явно не сочеталось с большей встречаемостью связанных с кортикостероидами нежелательных явлений во время длительного лечения. Фармакоэкономические анализы позволяют предположить для кальципотриола/бетаметазона дипропионата более выраженную экономическую эффективность, чем для других препаратов для местного лечения.

Таким образом, кальципотриол/бетаметазона дипропионат является значимым, эффективным средством для местного применения один раз в сутки для симптоматического лечения обыкновенного псориаза туловища, конечностей и волосистой части головы.

Введение
Псориаз - это иммунно-опосредованное воспалительное заболевание кожи, поражающее 1 - 3% представителей европеоидной расы во всём мире, демонстрирующее ежегодную встречаемость около 60 на 100000 в популяции людей с белым цветом кожи (то есть, северных европейцев) (1, 2). Псориаз представляет собой хроническое заболевание, радикального лечения которого не существует. Наиболее часто встречающейся формой псориаза является обыкновенный псориаз (также именуемый «хронический бляшечный псориаз»), встречаемость которого составляет около 90% всех случаев (1, 2). Он характеризуется хорошо отграниченными, эритематозными, отрубевидными (серебристобелыми) бляшками, которые чаще всего обнаруживаются на волосистой части головы, туловище и разгибательных поверхностях конечностей (обычно, с симметричным расположением) (1, 2). Новые бляшки часто развиваются на участках травмы или давления. Бляшки сухие. Они могут трескаться и кровоточить. Часто они вызывают зуд и боль. Активность заболевания может очень варьировать естественным образом со временем, с периодическими обострениями. У некоторых пациентов может развиться спонтанная ремиссия, продолжающаяся длительное время (более 50 лет в некоторых случаях) (1). Приблизительно, 80% пациентов с псориазом страдают слабо или умеренно выраженным заболеванием, которое в обычных условиях первоначально подлежит лечению средствами местной терапии (3).

Кортикостероиды и аналоги витамина D, обычно, эффективно применяются, как средства местного лечения слабо или умеренно выраженного обыкновенного псориаза, и часто используются в комбинации (3, 4). Комбинация кальципотриола (кальципотриена) и бетаметазона дипропионата более эффективна, чем каждый из препаратов по отдельности, и, возможно, проявляет признаки синергизма (5). Кроме того, кальципотриол способен уменьшать потребность в кортикостероидах, тогда как бетаметазона дипропионат способствует уменьшению раздражения кожи (например, зуд), вызванного кальципотриолом (6).

Кальципотриол чувствителен к кислотным остаткам, а в водной среде для максимальной стабильности требует щелочных условий (pH > 8) (7). Напротив, бетаметазона дипропионат нуждается для стабильности в кислых условиях (pH 4 - 6). Они не должны наноситься вместе в присутствии воды. Таким образом, применение двух этих препаратов по отдельности требует, чтобы они наносились отдельно друг от друга: один из них утром, а другой - вечером, в режиме два раза в сутки.

Однако эти два препарата успешно сочетаются в комбинации фиксированных доз в форме мази, содержащей 50 мкг/г кальципотриола (в форме моногидрата) и 0,5 мг/г бетаметазона (в форме дипропионата) (Дайвобет®), пригодной для применения один раз в сутки(7).

Комбинация фиксированных доз (далее называемая кальципотриол/бетаметазона дипропионат) в форме мази для применения один раз в сутки проявила эффективность при лечении пациентов с обыкновенным псориазом туловища и/или конечностей. При этом в пилотном исследовании по оценке мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата, как средства лечения псориаза волосистой части головы (n = 25), было обнаружено, что, несмотря на удовлетворительную эффективность, только у 40% пациентов мазь была приемлема с косметической точки зрения. Основными причинами неприятия были сальность волос, трудности при нанесении и мытье длинных волос (8). Поэтому, для лечения псориаза волосистой части головы был разработан липофильный гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата (Ксамиол ®), который разжижается при встряхивании. Впоследствии было обнаружено, что он также пригоден для лечения обыкновенного псориаза туловища/конечностей.

В настоящей статье рассмотрены фармакологические свойства кальципотриола/бетаметазона дипропионата для местного применения, а также эффективность и переносимость мази и геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата при лечении обыкновенного псориаза туловища/конечностей или волосистой части головы.

Фармакодинамические свойства
Фармакодинамические свойства кальципотриола/бетаметазона дипропионата для местного применения ранее обширно изучались (9). Поэтому, в настоящем разделе представлен лишь краткий обзор.

Точный механизм действия аналога витамина D3 кальципотриола и сильного кортикостероида бетаметазона дипропионата не вполне понятен. Однако предполагается наличие у него, преимущественно, противовоспалительной и иммунорегуляторной активности (9, 10).

Псориаз представляет собой иммуно-опосредованное хроническое заболевание кожи, характеризующееся воспалением, чрезмерной пролиферацией кератиноцитов, неполной дифференцировкой кератиноцитов и повышенной васкуляризацией дермы (1, 7, 11). Дерма и эпидермис инфильтрируются активированными Т-лимфоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами, моноцитами, макрофагами и другими антиген-презентирующими клетками. Эти воспалительные инфильтраты индуцируют цитокины (например, интерлейкины и фактор некроза опухоли), обеспечивающие пролиферацию кератиноцитов и воспалительный процесс (9).

Кальципотриол - это синтетический аналог кальцитриола, наиболее активного метаболита холекальциферола (витамина D3). Он действует путём связывания рецептора витамина D, принимая участие в регуляции клеточного роста, дифференцировке и иммунной функции, а также в регуляции обмена кальция и фосфора (9, 10). Кальципотриол специфически уменьшает избыточную пролиферацию кератиноцитов, нормализует дифференцировку кератиноцитов и снижает уровни провоспалительных цитокинов, что вызывает развитие противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов.

Бетаметазона дипропионат является сильным кортикостероидом для местного применения, который действует путём связывания рецепторов к глюкокортикоидам в цитоплазме клеток, осуществляя транслокацию ядра и подавляя транскрипцию генов (например, провоспалительных цитокинов), что вызывает развитие противовоспалительного и иммунодепрессивного эффекта (9). Он подавляет воспалительный инфильтрат и уменьшает выраженность эритемы, отёка и чрезмерной пролиферации при обыкновенном псориазе, а также улучшает дифференцировку кератиноцитов (9).

Фармакодинамические свойства кальципотриола/бетаметазона дипропионата оценивались в небольшом количестве исследований. В исследовании, проводившемся среди здоровых добровольцев, было продемонстрировано, что биологическая активность бетаметазона дипропионата в комбинированной мази была эквивалентна таковой в однокомпонентной мази, содержащей ту же концентрацию бетаметазона дипропионата (12).

Проточная цитометрия (13) и иммуногистохимические исследования (14, 15), проводившиеся у пациентов, получавших лечение в течение 4-6 недель, продемонстрировали различные результаты. Однако во всех случаях были показаны преимущества комбинации кальципотриола/бетаметазона дипропионата, обусловленные взаимодополняющей активностью, по сравнению с результатами, полученными при использовании каждого из средств по отдельности. При использовании проточной цитометрии было показано, что кальципотриол/бетаметазона дипропионат значительно уменьшает количество воспалительных клеток, увеличивает количество полностью дифференцированных (кератин [К]-10+) клеток и уменьшает количество пролиферирующих клеток (13). При использовании порознь, и кальципотриол, и бетаметазона дипропионат уменьшают количество пролиферирующих клеток и увеличивают количество дифференцированных клеток (бетаметазон в большей степени, чем кальципотриол), но, что стало неожиданностью, увеличивают количество воспалительных клеток.

В раннем гистохимическом исследовании кальципотриол/бетаметазона дипропионат уменьшал количество пролиферирующих кератиноцитов (Ki-67+), увеличивая количество дифференцированных (К-10+) клеток эпидермиса, и значительно уменьшал количество Т-клеток всех подгрупп (15). Кальципотриол уменьшал количество Ki-67+ клеток и увеличивал количество К-10+ клеток в большей степени, чем кальципотриол/бетаметазона дипропионат, но выборочно уменьшал количество Т-клеток некоторых подгрупп (особенно CD45RO+ клеток эффекторов памяти и CD8+ цитотоксичных Т-клеток). Бетаметазона дипропионат значимо повышал количество К-10+ клеток, но оказывал незначительное влияние на Ki-67+ клетки и на большинство подгрупп Т-клеток, отличное от селективного уменьшения количества CD94+ и CD161+, естественных киллеров (NK). Такое выраженное уменьшение количества NK-клеток не наблюдалось при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата (15).

В самом последнем иммуногистохимическом исследовании, в котором применялся новый подход к измерениям, были получены менее убедительные результаты (14). Применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата и каждого из препаратов в виде монотерапии уменьшало количество Ki-67+ клеток. Хотя оно было более выраженным при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата и бетаметазона, чем при использовании кальципотриола. Все три препарата уменьшали количество различных подгрупп эпидермальных Т-клеток (маркеров воспаления) и экспрессию человеческого бета-дефензина-2 (hBD-2+) (маркера врождённой иммунной системы), хотя снижение содержания hBD-2+ было наибольшим при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата. Повышение содержания маркеров дифференцировки (К-10+, К-15+, К-16+) было менее выраженным. Количество клеток К-15+ увеличивалось в большей степени при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата и бетаметазона дипропионата, чем при использовании кальципотриола. Наиболыпе увеличение количества клеток К-16+ отмечалось при использовании кальципотриола в течение 4 недель, но после этого было отмечено снижение их количества в течение 6 недель, тогда как при использовании любого из препаратов количество К-10+, преимущественно, оставалось неизменным (14).

При помощи видеокапилляроскопии было показано, что применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата один раз в сутки в течение 30 дней позволило достичь существенно более выраженного уменьшения эритемы (р < 0,001), инфильтрации (р < 0,001), шелушения (р < 0,001), диаметра капиллярной сети (р < 0,001) и количества капилляров на кв.мм (р < 0,05), чем применение два раза в сутки бетаметазона дипропионата или кальципотриола по одиночке у пациентов с псориазом (16).

В исследовании на здоровых добровольцах было продемонстрировано истончение кожи до 15,6% через 3 недели нанесения кальципотриола/бетаметазона дипропионата два раза в сутки (17). Однако клиническая оценка не выявила какой-либо визуально определяемой атрофии, эритемы или телеангиэктазии. Истончение кожи уменьшалось на 6,5% через 2 недели после прекращения лечения. В отдельной группе истончение кожи при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата через 4 недели составило 12,3% по сравнению с 13,2% в группе монотерапии бетаметазона дипропионатом (17).

В исследовании, в котором приняли участие 32 пациента с обыкновенным псориазом туловища и волосистой части головы, получавшие очень высокие дозы кальципотриола/бетаметазона дипропионата в форме мази и геля в течение 4-8 недель, была отмечена слабо выраженная депрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPА) оси (18). Через 4 недели лечения у 5 из 32 пациентов (15,6%), а через 8 недель лечения у 2 из 11 пациентов (18,2%), было отмечено критическое снижение ответа уровня кортизола на кортикотропин через 30 минут после пробы с кортикотропином, хотя сывороточные уровни кортизола оставались нормальными во всех отношениях через 60 минут после пробы (18).

Потенциал индуцированной кортикостероидами депрессии НРА-оси у пациентов с обыкновенным псориазом туловища/конечностей, получавших лечение мазью кальципотриола/бетаметазона дипропионата, оценивался в рандомизированном, двойном слепом, 4-недельном сравнительном исследовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата и монотерапии бетаметазона дипропионатом у пациентов с распространенным заболеванием (n = 24), а также в подгруппе пациентов (n = 19) в 52-недельном, рандомизированном, двойном слепом исследовании безопасности (19). Ни в исследовании кратковременного лечения, ни в исследовании длительного лечения, не было получено доказательств подавления оси HPА, связанного с лечением мазью кальципотриола/бетаметазона дипропионата. Однако у одного пациента, получавшего монотерапию бетаметазона дипропионатом в исследовании кратковременного применения, было отмечено подавление надпочечников (20).

Фармакокинетические свойства
Данные о фармакокинетических свойствах кальципотриола/бетаметазона дипропионата получены из краткой характеристики лекарственного средства мази (18) и геля (21, 22), а также из предыдущего обзора (9).

В исследованиях на животных было продемонстрировано, что системная экспозиция кальципотриола и бетаметазона дипропионата после местного нанесения геля и мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата были сопоставимы (21, 22).

Системная абсорбция кальципотриола и бетаметазона составляла менее 1% от дозы, когда мазь кальципотриола/бетаметазона дипропионата наносилась на нормальную кожу (2,5 г наносилось на поверхность площадью более 625 кв.м) на 12 часов (18). Однако, вероятно, абсорбция через кожу, поражённую обыкновенным псориазом выше, поскольку системная абсорбция кортикостероидов для местного применения более выражена на повреждённой коже (абсорбция около 24%) и в условиях окклюзионной повязки (18). В клинических исследованиях у пациентов (n = 34) с обыкновенным псориазом туловища/конечностей и волосистой части головы, получавших лечение мазью и гелем кальципотриола/бетаметазона дипропионата в течение 4-8 недель, концентрации в крови кальципотриола и бетаметазона были ниже уровня количественного определения во всех случаях, хотя один метаболит каждого препарата определялся у некоторых пациентов (18). Приблизительно, 64% препарата в плазме связывается с белками.

И кальципотриол, и бетаметазона дипропионат, быстро и обширно метаболизируются после системной абсорбции. После внутривенного введения период полувыведения из плазмы составляет 5-6 часов (18, 21, 22). Выведение после местного нанесения происходит в течение нескольких дней по причине формирования депо препарата в коже. У животных кальципотриол, преимущественно, выводится с калом, тогда как бетаметазон, преимущественно, выводится с мочой (18, 21, 22).

Переносимость
Данные о переносимости мази и геля кальципотриола/бетамтазона дипропионата, получены в основном из данных клинических исследований. Акцент был сделан на рандомизированные, контролируемые исследований, и на два исследования безопасности длительного применения (19, 42).

Переносимость при кратковременном применении
Всего у 16,3 - 43,5% пациентов, получавших лечение мазью или гелем кальципотриола/бетаметазона дипропионата один или два раза в сутки обыкновенного псориаза туловища, конечностей или волосистой части головы, развилось, как минимум, одно нежелательное явление в течение 4-8 недель лечения в клинических исследованиях (23 - 30, 36 - 40). Это сопоставимо с 24,7 - 48,2% пациентов, получавших лечение одним бетаметазона дипропионатом, с 33,1 - 56,7% пациентов, получавших лечение одним кальципотриолом, с 26,8 - 45,1% пациентов, получавших лечение такальцитолом, и с 31,5 - 55% пациентов, получавших плацебо. В четырёх исследованиях применение одного кальципотриола ассоциировалось с большим количеством (р < 0,05 - 0,001) нежелательных явлений, чем применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата один или два раза в сутки (23, 36, 37, 40). Большинство этих нежелательных явлений были слабо или умеренно выраженными. Большинство из них были признаны не связанными с применением препаратов исследования. Все или большинство нежелательных явлений были признаны возможными нежелательными лекарственными реакциями (возможно или вероятно связанными с препаратами исследования) в форме кожных поражений или повреждений, расположенных по периферии патологического очага.

В рандомизированных, слепых и двойных слепых исследованиях у 2,9 - 10,9% пациентов, получавших лечение кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом один или два раза в сутки, развивались нежелательные лекарственные реакции в форме кожных поражений/повреждений, расположенных по периферии патологического очага (таблица IV). В некоторых исследованиях применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата ассоциировалось с существенно меньшим количеством кожных поражений/повреждений, расположенных по периферии патологического очага, чем применение плацебо, кальципотриола или такальцитола (таблица IV). В одном исследовании применение одного бетаметазона дипропионата также ассоциировалось с существенно меньшим количеством нежелательных лекарственных реакций в форме кожных поражений/повреждений, расположенных по периферии патологического очага, чем применение плацебо или одного кальципотриола (23). Встречаемость нежелательных реакций в форме кожных поражений/повреждений, расположенных по периферии патологического очага, составило 9,9% при лечении кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом в режиме один раз в сутки и 10,6% в режиме два раза в сутки (25).

Наиболее частой нежелательной лекарственной реакцией в форме кожного поражения/повреждения, расположенного по периферии патологического очага, был зуд, который, как было установлено, наблюдался со значительно меньшей частотой встречаемости при использовании кальципотриола/бетаметазона дипропионата (0,5 -5,1%), чем при использовании кальципотриола (3,8 - 14,3%) или плацебо (6,6 - 17,5%) (статистический анализ не представлен) (23, 25, 27, 29, 30, 36, 37, 39, 40). Другими, менее частыми, реакциями были раздражение кожи, жжение в месте нанесения, обострение псориаза, шелушение и эритема.

В рандомизированных контролируемых исследованиях продолжительностью 4-8 недель у семи пациентов (три получали кальципотриол/бетаметазона дипропионат, два получали бетаметазона дипропионат, один получал кальципотриол, а один - плацебо) сообщалось о развитии атрофии кожи (23, 25, 29), которые были обратимы в четырёх случаях. Шесть случаев расценивались, как слабо выраженные, а один (у реципиента кальципотриола) -как умеренно выраженный.

Случаи отмены лечения в результате неприемлемых нежелательных явлений в рандомизированных контролируемых исследованиях наблюдались в 0,6 - 2,8% случаев применения кальципотриола/бетаметазона дипропионата (24, 28, 30, 36, 37, 39, 40), в 1,1 -1,8% случаев применения бетаметазона дипропионата (24, 37, 39, 40), в 1,8 - 8,6% случаев применения кальципотриола (24, 25, 36, 37, 40), в 2,2 и 4,8% случаев применения такальцитола (28, 30) и у 1,0 - 7,6% реципиентов плацебо (24, 25, 30, 37).

В рандомизированных, контролируемых исследованиях сообщалось о двух серьёзных нежелательных явлениях, признанных возможно связанными с препаратами исследования: один случай отёка лица наблюдался через 2 недели лечения кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом у пациента с распространённым, инфильтративным, мокнущим и чешуйчатым псориазом в исходном уровне (26), а один случай тяжёлого обострения псориаза наблюдался у пациента, получавшего лечение кальципотриолом (31). Сывороточные уровни кортизола и уровни кортикотропина (адренокортикотропного гормона) в плазме у пациента с отёком лица находились в нормальном диапазоне. Отёк разрешился в течение 2 недель после отмены лечения (26).

Клинически значимых изменений сывороточных уровней кальция, корректированных по уровню альбумина, ни в одном из исследований не наблюдалось.

Долговременная переносимость и мази, и геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата оценивалась в рандомизированых, двойных слепых исследованиях безопасности продолжительностью 52 недели у пациентов с умеренно выраженным или тяжёлым обыкновенным псориазом туловища/конечностей (n = 634) или волосистой части головы (n = 869) соответственно (19, 42). Препараты в обоих исследованиях наносились один раз в сутки, как требовалось, но < 100 г в неделю в период до 52 недель.

Мазь кальципотриола/бетаметазона дипропионата, в общем, хорошо переносилась в течение 1 года применения пациентами с псориазом туловища/конечностей (19). Применение мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата в течение 52 недель ассоциировалась с существенно меньшей встречаемостью нежелательных явлений, чем режим, состоящий из кальципотриола/бетаметазона дипропионата в течение 4 недель (до стабилизации заболевания) с последующим применением одного кальципотриола в течение 48 недель (21,7% против 37,9% пациентов; отношение шансов (ОШ) 0,46 (95% ДИ 0,30, 0,70; р<0 ,001)) (19). Наиболее частыми нежелательными явлениями были обострение псориаза, зуд, жжение кожи и эритема. Доля пациентов, у которых развились нежелательные явления в группе чередования кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола каждые 4 недели (29,6%), была промежуточной при сравнении с двумя другими группами.

Не было обнаружено статистически значимых различий между группами кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чередования препаратов и кальципотриола в долях пациентов с реакциями на кортикостероиды (4,8%, 2,8% и 2,9% соответственно) (19). Наиболее частыми реакциями на кортикостероиды были атрофия кожи и фолликулит.

Только у трёх пациентов (один в группе кальципотриола/бетаметазона дипропионата и два в группе кальципотриола) развились серьёзные нежелательные явления (обострение псориаза (два случая) и пустулёзный псориаз), которые были признаны связанными с применением препарата исследования. Прекращение лечения по причине нежелательных явлений наблюдалось у 6,8%, 5,2% и 7,8% участников групп кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чередования препаратов и кальципотриола, соответственно (19).

Гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата также хорошо переносился в течение 1 года пациентами с псориазом волосистой части головы (42). Доля пациентов, у которых развились нежелательные явления, была существенно ниже в группе применения кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чем в группе применения кальципотриола (17,2%) против 29,5%; ОШ 0,5 (95% ДИ 0,36, 0,69; р < 0,001)). Наиболее частыми нежелательными явлениями были зуд, раздражение кожи, эритема, псориаз и ощущение жжения кожи. Раздражение кожи чаще встречалось в группе кальципотриола, чем в группе кальципотриола/бетаметазона дипропионата (3,5% против 0,2%) (42). Встречаемость специфических нежелательных явлений, включая кожные поражения/повреждения, расположенные по периферии очага поражения, была ниже в группе кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чем в группе кальципотриола (11,9% против 21,6%: ОШ 0,49 (95% ДИ 0,34, 0,72; р< 0,001)).

Встречаемость нежелательных явлений, признанных возможно связанными с длительным применением кортикостероидов, существенно не отличалась между группами применения геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола (2,6% против 3,0%) (42). Атрофия кожи не происходила, а наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с применение кортикостероидов, были розовые угри, фолликулит, дерматит и угревая сыпь (42).

Доля пациентов, прекративших лечение в группе кальципотриола/бетаметазона дипропионата по причине развития неприемлемых нежелательных явлений, составила 2,1% по сравнению с 10,0% в группе кальципотриола.

Роль применения кальципотриола/бетаметазона дипропионата при лечении обыкновенного псориаза туловища, конечностей и волосистой части головы
При отсутствии средства радикального избавления от псориаза, лечение обыкновенного псориаза имеет целью симптоматическое лечение заболевания до уровня, приемлемого для пациента. Слабо или умеренно выраженное заболевание в обычных условиях подлежит местному лечения, тогда как более тяжёлые случаи заболевания требуют применения лучевой терапии (например, псорален плюс ультрафиолетовое облучение А (PUVA)) или системного лечения, включая биологические препараты, нацеленные на иммунную систему (5). Умеренно выраженное заболевание часто лечится комбинацией местного лечения и лучевой терапии или системной терапии. Обычно, лечение проводится в две фазы: первичная терапия до исчезновения бляшек (обычно, более 1 месяца) с последующей поддерживающей терапией для профилактики рецидива.

В условиях первичного лечения большинство пациентов страдают лёгкими формами заболевания, и получают местное лечение, которое, в соответствии с руководствами/рекомендациями (4, 49, 50) включает препараты дёгтя, кортикостероиды, аналоги витамина D3, дитранол, ретиноид тазаротен и ингибиторы кальцинейрина, а также лосьоны для увлажнения кожи и кератолитики (например, салициловую кислоту) для отшелушивания, которое улучшает проникновение через кожу местно действующих препаратов (5). Комбинации средств местного лечения часто рекомендуют для первичного очищения. Но при проведении длительно поддерживающей терапии комбинации, обычно, применяются только прерывистыми курсами. В частности, это касается режимов, включающих кортикостероиды. Сильные и очень сильные кортикостероиды для местного применения более эффективны, как средства монотерапии, чем кортикостероиды слабого действия. Но их применение ограничено короткими курсами (2 недели), поскольку их использование ассоциируется с тахифилаксией при длительном применении и с эффектом отдачи заболевания после прекращения лечения (50). Применение комбинаций местных кортикостероидов с аналогами витамина D3 или тазаротеном усиливает эффективность по сравнению с монотерапией, и позволяет применять слабые кортикостероиды, которые можно применять безопасно длительное время.

Препараты для местного применения выпускаются в различных формах, включая кремы, мази, пены, растворы, масла, аэрозоли, гели и шампуни. Выбор метода лечения зависит от преимущественной локализации поражения, и часто определяется препаратом и режимом его нанесения, предпочтительным для пациента, что является важным соображением, учитывая частое отсутствие приверженности к лечению местными препаратами, что является препятствием для успешного лечения (3).

Клинические доказательства высокого уровня эффективности и безопасности средств местного лечения, кроме аналогов витамина D3 и очень сильных кортикостероидов, обычно, отсутствуют (50). Из средств местного лечения, согласно немецким лечебным рекомендациям, основанным на доказательной базе, только кортикостероиды и аналоги витамина D3 «очень рекомендованы», как средства с доказанной эффективностью. В то же время, применение дёгтя признано «очень нецелесообразным» (4). Что касается комбинации местной терапии, только комбинация кортикостероидов и аналогов витамина D3 или тазаротена явно продемонстрировала эффективность и безопасность (50).

В больших клинических исследованиях надлежащего качества, проводившихся среди пациентов с обыкновенным псориазом туловища/конечностей, применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата (кальципотриол 50 мкг/г и бетаметазон 0,5 мг/г) один или два раза в сутки в течение 4 или 8 недель было существенно более эффективным, чем применение плацебо, кальципотриола 50 мкг/г один или два раза в сутки или такальцитола 4 мкг/г один раз в сутки в отношении снижения показателей по шкале PASI от исходного уровня и доли пациентов, расценивавшихся, как ответившие на лечение. Во всех, кроме одного, исследованиях кальципотриол/бетаметазона дипропионат также был значительно эффективнее бетаметазоноа 0,5 мг/г (в форме дипропионата) один или два раза в сутки. Более выраженная эффективность кальципотриола/бетаметазона дипропионата по сравнению с различными видами монотерапии (помимо одного, упомянутого выше) была продемонстрирована и для мази, и для геля. А однократное в сутки нанесение кальципотриола/бетаметазона дипропионата было настолько же эффективным, насколько и двукратное в сутки нанесение кальципотриола/бетаметазона дипропионата. Ответ на применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата один или два раза в сутки развивался быстро. Существенное улучшение наблюдалось уже через 1-2 недели после начала лечения.

Состояние пациентов, получавших гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата, продолжало улучшаться в период с 4 по 8 неделю в большей степени, чем у пациентов, получавших мазь кальципотриола/бетаметазона дипропионата (см. таблицу I). Таким образом, рекомендуемая продолжительность лечения обыкновенного псориаза туловища/конечностей гелем кальципотриола/бетаметазона дипропионата составляет 8 недель, по сравнению с 4 неделями применения мази кальципотриола/бетаметазона дипропионата (18,21).

Кальципотриол является препаратом выбора при поддерживающей терапии обыкновенного псориаза (4). Обычно практикой является переход на применение кальципотриола после первоначального очищения при помощи кальципотриола/бетаметазона дипропионата, или чередование кальципотриола/бетаметазона дипропионата с кальципотриолом циклами по 4 недели, если это требуется. В исследованиях, включавших расширенные 4- и 8-недельные фазы поддерживающего лечения кальципотриолом или чередованием кальципотриола и кальципотриола/бетаметазона дипропионата у пациентов с поражением туловища/конечностей, улучшение, достигнутое первичным лечением кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом, поддерживалось без признаков рецидива или эффекта отдачи. Напротив, в период наблюдения после проведённого лечение продолжительностью 8 недель (без лечения) в одном исследовании рецидив наблюдался у 42% пациентов с обыкновенным псориазом туловища/конечностей, которые первоначально ответили на лечение гелем кальципотриола/бетаметазона дипропионата

Во время длительного лечения обыкновенного псориаза туловища/конечностей в течение 52 недель около одной трети пациентов удовлетворительно реагировали во время всех ежемесячных визитов в период поддерживающего лечения кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом, кальципотриолом или чередованием кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола с тенденцией, более благоприятной для непрерывного применения кальципотриола/бетаметазона дипропионата, чем для перехода на другой препарат или на чередование препаратов. Ответы, наблюдавшиеся через 8 недель, в общем, поддерживались на стабильных уровнях в течение 52 недель лечения. В период длительного, 52-недельного, лечения псориаза волосистой части головы гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата был значительно эффективнее кальципотриола в отношении контроля над заболеванием. Межгрупповое различие выглядело постоянным в течение всего периода лечения, начиная с 1 месяца.

Местное применение мази и геля кальципотриола/бетаметазона дипропионата, в общем, хорошо переносилось в условиях клинических исследований. Отмечались редкие (если отмечались) связанные с препаратом системные нежелательные эффекты. Все, или почти все, нежелательные явления были признаны возможно или вероятно связанными с лекарственным препаратом, когда речь шла о кожном поражении или о повреждении на периферии очага поражения. Преимущественно, описывались зуд и раздражение кожи. Большинство явлений были слабо или умеренно выраженными.

Бетаметазона дипропионат в комбинации фиксированной дозы проявил способность к облегчению зуда и кожного раздражения, часто ассоциирующихся с кальципотриолом. Когда проводился статистический анализ, обнаруживалось, что применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата сочеталось с меньшим количеством нежелательных лекарственных реакций в форме кожных поражений/повреждений на периферии очагов поражения, чем применение плацебо и такальцитола во время кратковременного (4-8 недель) лечения, а также кальципотриола во время кратковременного и длительного (52 недели) лечения. В течение 4 недель терапии встречаемость нежелательных реакций в форме кожных поражений/повреждений на периферии очага поражения составила 9,9% для однократного в сутки и 10,6% для двукратного в сутки нанесения кальципотриола/бетаметазона дипропионата. Прекращение лечения в результате развития нежелательных реакций происходило нечасто и, в общем, значительно реже, чем при использовании кальципотриола или плацебо. Серьёзные нежелательные лекарственные реакции во время кратковременного или длительного лечения встречались очень редко.

Кальципотриол не оказывал нежелательного влияния на метаболизм кальция ни у одного пациента, ни в одном клиническом исследовании. Вероятно, это вызвано низкой системной абсорбцией кальципотриола и тем, что доза кальципотриола/бетаметазона дипропионата ограничена максимумом в 100 г в неделю.

Кальципотриол/бетаметазона дипропионат выглядит экономичным средством местного лечения псориаза туловища/конечностей или волосистой части головы. При проведении всех фармакоэкономических анализов кальципотриол/бетаметазона дипропионат выглядел более эффективным и менее дорогим препаратом, чем альтернативные средства местного лечения. При проведении анализов чувствительности кальципотриол/бетаметазона дипропионат по-прежнему доминировал, даже при наихудшем развитии событий. Его применение ассоциировалось с поэтапной стоимостью по QALY, находившейся в пределах пороговых значений готовности к оплате.

Итак, кальципотриол/бетаметазона дипропионат, в виде мази или геля, наносившийся однократно в сутки в течение 4-8 недель был эффективнее, чем плацебо, кальципотриол и такальцитол, а также бетаметазона дипропионат, в отношении большинства показателей, как средство местного симптоматического лечения обыкновенного псориаза туловища и конечностей. Это было показано в больших клинических исследованиях надлежащего дизайна. Аналогично, гель кальципотриола/бетаметазона дипропионата, наносившийся один раз в сутки в течение 8 недель, был эффективнее плацебо или каждого из компонентов препарата по отдельности в условиях местного симптоматического лечения обыкновенного псориаза волосистой части головы. Длительное (в течение 52 недель) однократное в сутки применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата было более эффективным, чем применение одного кальципотриола для лечения псориаза волосистой части головы. Оно же было, как минимум, не менее эффективным, как переход на применение кальципотриола на 48 недель после 4 недель лечения кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом, или на чередование кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола каждые 4 недели в течение 52 недель, при лечении обыкновенного псориаза туловища/конечностей. В общем, кальципотриол/бетаметазона дипропионат переносился хорошо. Большинство нежелательных лекарственных реакций представляли собой влияния на очаги поражения или периферические зоны этих очагов слабой или умеренной интенсивности. Применение кальципотриола/бетаметазона дипропионата реже сочеталось с нежелательными реакциями в форме повреждений/поражений в непосредственной близости от очага поражения, и явно не сочеталось с большей встречаемостью связанных с кортикостероидами нежелательных явлений во время длительного лечения.

Таким образом, кальципотриол/бетаметазона дипропионат является значимым, эффективным средством однократного в сутки местного применения для симптоматического лечения обыкновенного псориаза туловища, конечностей и волосистой части головы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Griffiths СЕ, Barker JN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet 2007 Jul 21; 370 (9583): 263-71
2. MacDonald A, Burden AD. Psoriasis: advances in pathophysiology and management. Postgrad Med J 2007 Nov; 83 (985): 690-7
3. Menter A, Korman NJ, Elmets С A et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 3: guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with topical therapies. J Am Acad Dermatol 2009 Apr; 60 (4): 643-59
4. Nast А, Kopp I, Augustin M, et al. German evidence-based guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris (short version). Arch Dermatol Res 2007 Jun; 299 (3): 111-38
5. Laws PM, Young HS. Topical treatment of psoriasis. Expert Opin Pharmacother 2010; 11 (12): 1999-2009
6. Saraceno R, Gramiccia T, Frascione P, et al. Calcipotriene/betamethasone in the treatment ofpsoriasis: a review article. Expert Opin Pharmacother 2009 Oct; 10 (14): 2357-65
7. Charakida A, Dadzie O, Teixeira F, et al. Calcipotriol/betamethasone dipropionate for the treatment of psoriasis. Expert Opin Pharmacother 2006 Apr; 7 (5): 597-606
8. Cassano N, Vena GA. Treatment of scalp psoriasis with betamethasone dipropionate and calcipotriol two-compound product. Acta Derm Venereol 2007; 87 (1): 86-7
9. Fenton C, Plosker GL. Calcipotriol/betamethasone dipropionate: a review of its use in the treatment of psoriasis vulgaris. Am J Clin Dermatol 2004; 5 (6): 463-78
10. Lea AP, Goa KL. Calcipotriol: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of psoriasis. Clin Immunother 1996 Mar; 5 (3): 230-48
11. del Rosso JQ, Kim GK. The rationale behind topical vitamin D analogs in the treatment of psoriasis: where does topical calcitriol fit in? J Clin Aesthetic Dermatol 2010 Aug; 3 (8): 46-53
12. Traulsen J. Bioavailability of betamethasone dipropionate when combined with calcipotriol. Int J Dermatol 2004 Aug; 43 (8): 611-7
13. van Rossum MM, van Erp PE, van de Kerkhof PC. Treatment of psoriasis with a new combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate: a flow cytometric study. Dermatology 2001; 203 (2): 148-52
14. van der Velden HM, Pasch MC, van Erp PE, et al. Treatment of plaque psoriasis with the two-compound product calcipotriol/betamethasone dipropionate versus both mono- therapies: an immunohistochemical study. J Dermatolog Treat 2010 Jan; 21 (1): 13-22
15. Vissers WH, Berends M, Muys L, et al. The effect of the combination of calcipotriol and betamethasone dipropio- nate versus both monotherapies on epidermal proliferation, keratinization and T-cell subsets in chronic plaque psoriasis. Exp Dermatol 2004 Feb; 13 (2): 106-12
16. Rosina P, Giovannini A, Gisondi P, et al. Microcirculatory modifications of psoriatic lesions during topical therapy. Skin Res Technol 2009 May; 15 (2): 135-8
17. Traulsen J, Hughes-Formella BJ. The atrophogenic potential and dermal tolerance of calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment compared with betamethasone di- propionate ointment. Dermatology 2003; 207 (2): 166-72
18. Leo Laboratories Limited. Dovobet ointment: summary of product characteristics [online].
19. Kragballe K, Austad J, Barnes L, et al. A 52-week randomizedsafety study of a calcipotriol/betamethasone dipropionate two-compound product (Dovobet/Daivobet/Taclonex) in the treatment of psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2006 Jun; 154(6): 1155-60
20. Fleming C, Ganslandt C, Leese GP. Short- and long-term safety assessment of a two-compound ointment containing calcipotriene/betamethasone dipropionate (Taclonex/ Daivobet/Dovobet ointment): hypothalamic-pituitary- adrenal axis function in patients with psoriasis vulgaris. J Drugs Dermatol 2010 Aug; 9 (8): 969-74
21. Leo Laboratories Limited. Dovobet gel: summary of product characteristics [online].
22. Leo Laboratories Limited. Xamiol gel: summary of product characteristics [online].
23. Papp KA, Guenther L, Boyden B, et al. Early onset of action and efficacy of a combination of calcipotriene and beta- methasone dipropionate in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003 Jan; 48 (1): 48-54
24. Kaufmann R, Bibby AJ, Bissonnette R, et al. A new calcipotriol/betamethasone dipropionate formulation (Daivobet) is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris. Dermatology 2002; 205 (4): 389-93
25. Guenther L, Cambazard F, Van de Kerkhof PC, et al. Efficacy and safety of a new combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate (once or twice daily) compared to calcipotriol (twice daily) in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, double-blind, vehicle- controlled clinical trial. Br J Dermatol 2002 Aug; 147 (2): 316-23
26. Douglas WS, Poulin Y, Decroix J, et al. A new calcipotriol/betamethasone formulation with rapid onset of action was superior to monotherapy with betamethasone dipro- pionate or calcipotriol in psoriasis vulgaris. Acta Derm Venereol 2002; 82 (2): 131-5
27. Fleming C, Ganslandt C, Guenther L, et al. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared with its active components in the same vehicle and the vehicle alone in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomised, parallel group, double-blind, exploratory study. Eur J Dermatol 2010 Jul-Aug; 20 (4): 465-71
28. Ortonne JP, Kaufmann R, Lecha M, et al. Efficacy of treatment with calcipotriol/betamethasone dipropionate followed by calcipotriol alone compared with tacalcitol for the treatment of psoriasis vulgaris: a randomised, double- blind trial. Dermatology 2004; 209 (4): 308-13
29. Kragballe K, Noerrelund KL, Lui H, et al. Efficacy of once-daily treatment regimens with calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment and calcipotriol ointment in psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2004 Jun; 150 (6): 1167-73
30. Langley RGB, Gupta A, Papp K, et al. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared with tacalcitol ointment and the gel vehicle alone in patients with psoriasis vulgaris: a randomized, controlled clinical trial. Dermatology. Epub 2011 Feb 3
31. Saraceno R, Andreassi L, Ayala F, et al. Efficacy, safety and quality of life of calcipotriol/betamethasone dipropionate (Dovobet) versus calcipotriol (Daivonex) in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, multicentre, clinical trial. J Dermatolog Treat 2007; 18 (6): 361-5
32. Menter A, Abramovits W, Colon LE, et al. Comparing clobetasol propionate 0.05% spray to calcipotriene 0.005% betamethasone dipropionate 0.064% ointment for the treatmentof moderate to severe plaque psoriasis. J Drugs Dermatol 2009 Jan; 8 (1): 52-7
33. van de Kerkhof PCM. The impact of a two-compound product containing calcipotriol and betamethasone dipro- pionate (Daivobet/Dovobet) on the quality of life in patients with psoriasis vulgaris: a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2004 Sep; 151 (3): 663-8
34. Kragballe K, Austad J, Barnes L, et al. Efficacy results of a 52-week, randomised, double-blind, safety study of a cal- cipotriol/betamethasone dipropionate two-compound product (Daivobet/Dovobet/Taclonex) in the treatment of psoriasis vulgaris. Dermatology 2006; 213 (4): 319-26
35. Clareus BW, Houwing R, Sindrup JH, et al. The DESIRE study: psoriasis patients' satisfaction with topical treatment using a fixed combination of calcipotriol and beta- methasone dipropionate in daily clinical practice. Eur J Dermatol 2009 Nov-Dec; 19 (6): 581-5
36. Kragballe K, Hoffmann V, Ortonne JP, et al. Efficacy and safety of calcipotriol plus betamethasone dipropionate scalp formulation compared with calcipotriol scalp solution in the treatment of scalp psoriasis: a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2009; 161 (1): 159-66
37. Jemec GB, Ganslandt C, Ortonne JP, et al. A new scalp formulation of calcipotriene plus betamethasone compared with its active ingredients and the vehicle in the treatment of scalp psoriasis: a randomized, double-blind, controlled trial. J Am Acad Dermatol 2008 Sep; 59 (3): 455-63
38. Tyring S, Mendoza N, Appell M, et al. A calcipotriene/betamethasone dipropionate two-compound scalp formulation in the treatment of scalp psoriasis in Hispanic/Latino and Black/African American patients: results of the randomized, 8-week, double-blind phase of a clinical trial. Int J Dermatol 2010; 49 (11): 1328-33
39. Buckley C, Hoffmann V, Shapiro J, et al. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate scalp formulation is effective and well tolerated in the treatment of scalp psoriasis: a phase II study. Dermatology 2008; 217 (2): 107-13
40. van de Kerkhof PC, Hoffmann V, Anstey A, et al. A new scalp formulation of calcipotriol plus betamethasone di- propionate compared with each of its active ingredients in the same vehicle for the treatment of scalp psoriasis: a randomized, double-blind, controlled trial. Br J Dermatol 2009 Jan; 160 (1): 170-6
41. Ortonne JP, Ganslandt C, Tan J, et al. Quality of life in patients with scalp psoriasis treated with calcipotriol/ betamethasone dipropionate scalp formulation: a randomized controlled trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009 Aug; 23 (8): 919-26
42. Luger ТА, Cambazard F, Larsen FG, et al. A study of the safety and efficacy of calcipotriol and betamethasone dipropionate scalp formulation in the long-term management of scalp psoriasis. Dermatology 2008; 217 (4): 321-8
43. Jemec GB, van de Kerkhof PC, Enevold A, et al. Significant one week efficacy of a calcipotriol plus betamethasone dipropionate scalp formulation. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 25 (1): 27-32
44. Bottomley JM, Auland ME, Morais J, et al. Cost-effectiveness of the two-compound formulation calcipotriol and betamethasone dipropionate compared with commonly used topical treatments in the management of moderately severe plaque psoriasis in Scotland. Curr Med Res Opin 2007 Aug; 23 (8): 1887-901
45. Peeters P, Ortonne JP, Sitbon R, et al. Cost-effectiveness of once-daily treatment with calcipotriol/betamethasone di- propionate followed by calcipotriol alone compared withtacalcitol in the treatment of psoriasis vulgaris. Dermatology 2005; 211 (2): 139-45
46. Augustin M, Radtke M, van Engen A, et al. Pharmacoeconomic model of topical treatment options of mild to moderate psoriasis vulgaris in Germany [in German], J Dtsch Dermatol Ges 2009 Apr; 7 (4): 329-39
47. Augustin M, Peeters P, Radtke M, et al. Cost-effectiveness model of topical treatment of mild to moderate psoriasis vulgaris in Germany: a comparison of calcipotriol/betamethasone (Daivobet/Dovobet/Taclonex) once daily and a morning/evening non-fix combination of calcipotriol and betamethasone. Dermatology 2007; 215 (3): 219-28
48. Affleck AG, Bottomley JM, Auland M, et al. Cost effectiveness of the two-compound formulation calcipotriol and betamethasone dipropionate gel in the treatment of scalp psoriasis in Scotland. Curr Med Res Opin 2011 Jan; 27 (1): 269-84
49. British Association of Dermatologists and Primary Care Dermatology Society. Recommendations for the initial management of psoriasis [online].
50. van de Kerkhof PC, Barker J, Griffiths CE, et al. Psoriasis: consensus on topical therapies. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008 Jul; 22 (7): 859-70
51. Zaghloul SS, Goodfield MJ. Objective assessment of compliance with psoriasis treatment. Arch Dermatol 2004 Apr; 140 (4): 408-14

1 марта 2013 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика