Пробиотики в детской гастроэнтерологии
СтатьиС.В. Бельмер, профессор кафедры детских болезней № 2 с курсом диетологии и нутрициологии РГМУ, доктор медицинских наук
Одним из первых определений понятия “пробиотик” можно считать следующее: пробиотики — это микроорганизмы, способствующие росту других микроорганизмов (“…microorganisms promoting the growth of other microorganisms”). На сегодняшний день суть этого определения осталась, в общем, неизменной, хотя различными авторами в него вносились многочисленные уточнения. Так, пробиотиком следует считать живые микроорганизмы, которые способствуют благоприятному балансу собственной микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), способствуя тем самым здоровью человека (или животного) в целом. Пробиотики попадают в организм человека или животного в первую очередь с продуктами питания, но могут входить в состав лекарственных препаратов. Наиболее изученными микроорганизмами данной группы являются лакто- и бифидобактерии, отличающиеся значительным видовым разнообразием. Лактобактерии (Lactobacillus species), в частности, могут быть представлены L. acidophilus, L. amylovorus, L. casei, L. crispatus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, L. gallinarum, L. gasseri, L. johnsonii, L. paracasei, L. plantarum, L. reuteri, L. rhamnosus; бифидобактерии (Bifidobacterium species) — B. adolescentis, B. animalis, B. bifidum, B. breve, B. infantis, B.l actis, B. longum. Также пробиотическими свойствами обладают Enterococcus faecium, Lactococcus lactis, Leuconstoc mesenteroides, Pediococcus acidilactici, Sporolactobacillus inulinus, Streptococcus thermophilus. Все перечисленные выше микроорганизмы в процессе расщепления углеводов в качестве конечного основного метаболита продуцируют молочную кислоту, в связи с чем их часто объединяют в группу молочнокислых бактерий. “Немолочнокислыми” микроорганизмами, обладающими свойствами пробиотиков, являются Bacillus cereus var. toyoi, Escherichia coli strain nissle, Propionibacterium freudenreichii, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces boulardii.
Положительное действие пробиотиков, таким образом, определяется в первую очередь активностью собственной кишечной микрофлоры, поддерживаемой вводимыми извне микроорганизмами. С другой стороны, и сами пробиотические микробы оказывают воздействие как на кишечник, так и на метаболические процессы в организме в целом, причем это действие во многом является сходным с таковым нормальной кишечной микробиоты.
Значение кишечной микрофлоры для макроорганизма чрезвычайно велико и многообразно. Микроорганизмы кишечника обеспечивают антиинфекционную защиту, питание толстой кишки короткоцепочечными жирными кислотами (бутират), регуляцию всасывания минералов и воды в толстой кишке, синтез витаминов группы В и К, регуляцию липидного и азотистого обменов и кишечноймоторики, а также многочисленные иммунные функции. Посуществу, микробное сообщество ЖКТ является еще одним важнейшим метаболическим органом человеческого (впрочем, не только человеческого) организма. Пробиотики и пребиотики (обеспечивающие питание микроорганизмов кишечника) способствуют наиболее эффективной работе этого органа.
Качественное и/или количественное изменение состава кишечной микрофлоры обозначается как дисбиоз, или (более узко) дисбактериоз кишечника. Дисбиоз кишечника всегда вторичен и может быть связан с самыми разнообразными причинами: от особенностей питания до патологических процессов в ЖКТ. Во всех этих случаях необходимо в первую очередь устранить основную причину заболевания, однако важное значение имеет и собственно коррекция микробиоценоза про- и пребиотическими средствами.
Пробиотики могут доставляться в организм с продуктами питания (кисломолочные продукты) или в составе лекарственных препаратов. Естественно, что кисломолочные продукты в первую очередь используются с профилактической целью или для коррекции незначительных нарушений кишечной микрофлоры, тогда как для лечения серьезных патологических процессов требуются качественные лекарственные препараты.
Эффективность пробиотиков доказана в многочисленных исследованиях. Одной из проблем, непосредственно связанной с изменением кишечной микрофлоры, является лактазная недостаточность. В результате низкой активности кишечной лактазы молочный сахар (лактоза) не расщепляется в тонкой кишке и достигает толстой кишки, где утилизируется микроорганизмами, изменяя тем самым микробное равновесие ЖКТ. Именно этим в большей степени определяется клиническая картина данного состояния, и помимо исключения из питания лактозы или заместительной терапии препаратами лактазы таким пациентам может потребоваться назначение пробиотиков. Было показано, что пробиотики не просто корригируют состав кишечной микрофлоры, но способствуют лучшему усвоению молочного сахара. В частности, было установлено, что лица с лактазной недостаточностью лактозу, содержащуюся в йогурте, переносят лучше, чем таковую в наивном молоке. Данный эффект связан не только с тем, что лактоза молока в значительной степени расщепляется в процессе приготовления кисломолочного продукта. Предполагается, что живые молочнокислые микроорганизмы продолжают свое действие в ЖКТ, обеспечивая расщепление лактозы. Кроме того, они повышают активность и собственной кишечной лактазы макроорганизма.
Серьезной проблемой является антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника, возникающий, как следует из его названия, на фоне применения антибактериальных препаратов. Пробиотические препараты в этой ситуации выходят на первую линию в лечении данного заболевания. В рандомизированных контролируемых исследованиях была показана эффективность назначения пробиотиков при антибиотикассоциированной диарее, развившейся на фоне применения различных антибиотиков (амоксициллин, неомицин, клиндамицин, тетрациклин и др.). Также показана активность пребиотиков и в отношении C. Difficile и K. oxytoca, хотя для лечения C. difficile-ассоциированного колита, безусловно, требуется назначение соответствующих антимикробных препаратов.
Гастроэнтерит как причина острой диареи может быть вирусной или бактериальной этиологии. В основе лечения острого гастроэнтерита лежит оральная регидратация, которая может быть дополнена другими лекарственными средствами, в частности пробиотиками. В ряде контролируемых рандомизированных исследований был показан положительный эффект пробиотиков и ферментированных молочных продуктов у детей с гастроэнтеритом. В первую очередь этот эффект был показан для продуктов и препаратов, содержащих лактобактерии. Согласно результатам мета-анализа, проведенного Allen S.J. и соавт., применение пробиотиков сокращает продолжительность инфекционной диареи на 30 часов и более.
Особой проблемой является так называемая диарея путешественников, при которой применение антибиотиков оказалось малоэффективным. В то же время многие исследования давно показали хороший эффект пробиотиков. Так, Black F.T. и соавт. назначили 94 туристам из Дании, путешествующим в течение двух недель по Египту, комбинированное средство, содержащее Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus, Bifidobacteria и S. thermophilus, сравнивая его превентивную эффективность с группой пациентов, получавших плацебо (слепое рандомизированное исследование). Частота диареи путешественников в результате составила 71% в контрольной группе и 43% — в основной (p<0,001). Многочисленные исследования показали существенное снижение риска диареи путешественников у лиц, употреблявших пробиотики, по сравнению с теми, кто такой профилактики не проводили, причем эффективность пробиотиков повышалась с увеличением дозы.
Эффективность пробиотиков при кишечных инфекциях, вирусных и бактериальных, может быть обусловлена различными механизмами их действия. Пробиотики, в частности, продуцируют бактериоцины и биосурфактанты, препятствующие адгезии патогенных микроорганизмов, стимулируют продукцию муцина, а также дефензина-2 и ряда пептидов с антимикробной активностью. С этим же, видимо, связан и долговременный эффект пробиотиков, сохраняющийся в течение двух недель после их отмены.
Пробиотики, так же как и кишечная микрофлора, способствуют барьерной функции кишечной стенки. Показано, что при заболеваниях кишечника назначение пробиотика, содержащего лактобактерии, достоверно снижает кишечную проницаемость. Этому эффекту, в частности, способствует воздействие на Toll-подобные рецепторы, стимулирующие продукцию факторов восстановления слизистой оболочки. Собственно агонистами этих рецепторов являются компоненты пробиотических бактерий: липополисахариды, флагелины, липотейхоевая кислота. Кроме того, ими стимулируется продукция цитокинов через внутриклеточные сигнальные пути с активацией факторов транскрипции, в т.ч. нуклеарного фактора B. Тем самым подавляются провоспалительные механизмы и осуществляется регуляция кишечного воспаления, повышается продукция противовоспалительного интерлейкина-10.
Клиническая эффективность введения пробиотиков в схемы лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона была показана в многочисленных контролируемых исследованиях. Хотя этиология и патогенез этих заболеваний остаются до конца неизученными,очевидно наличие воспалительного процесса с изменением профиля выработки цитокинов как в самой стенке кишечника, так и в периферической крови. Собственные микроорганизмы кишечника и вводимые извне пробиотики могут модулировать синтез цитокинов иммунокомпетентными клетками, влиять на течение воспаления.
В экспериментальном исследовании было показано, что Bifidobacterium infantis 35624 и Lactobacillus salivarius в нормальных условиях не влияют на экспрессию NF-jB и интерлейкина-8, однако снижают ее повышенный уровень, индуцируемый S. typhimurium.
В другой экспериментальной работе на крысах с индуцированным колитом было показано, что пероральное назначение культуры B. infantis достоверно снижает индекс активности заболевания, ведет к снижению активности миелопероксидазы в слизистой оболочке толстой кишки. Также отмечалось снижение уровня интерлейкина-1b малонового диальдегида.
Особое значение кишечной микрофлоры и пробиотиков заключено в их антиканцерогенном эффекте. Во-первых, это связано с продукцией кишечными микроорганизмами бутирата, обеспечивающего питание и нормальное функционирование толстой кишки, важного регулятора апоптоза, пролиферации и дифференцировки. Во-вторых, нормальные бактерии толстой кишки обеспечивают элиминацию аммиака, а также снижение образования мутагенных факторов. Кроме того, нормальная кишечная микрофлора стимулирует функцию NK-клеток, также обеспечивающих защиту от канцерогенеза.
Важная роль в этой связи отводится модуляции кишечной микрофлорой синтеза полиаминов, которые играют принципиальную роль в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки. Орнитиндекарбоксилаза является ключевым ферментом биосинтеза полиаминов, а повышенная ее активность наблюдается, в частности, при неопластических процессах в слизистой оболочке толстой кишки человека. В экспериментах было показано, что ингибиторы орнитин-декарбоксилазы подавляют рост опухоли.
Таким образом, область применения пробиотиков весьма обширна. При этом применение пробиотиков безопасно: частота каких-либо побочных эффектов крайне незначительна.
Современный пробиотический препарат должен включать в себя эффективную комбинацию микроорганизмов с доказанными пробиотическими свойствами. Достоверно доказанным в двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях действием с этой точки зрения обладают Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus GG, Lactobacillus fermentum, Strepto (Entero) coccus faecium SF68, S. termophilus и B. bifidum. На основе этих бактерий в настоящее время выпускается ряд лекарственных препаратов, одним из них является Линекс®, который содержит в каждой капсуле не менее 1,2×107 живых лиофилизированных бактерий Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecium, устойчивых к антибиотикам и химиотерапевтическим средствам. Данный препарат показал свою безопасность и эффективность для коррекции дисбактериоза кишечника различного происхождения во всех возрастных группах.
