Результаты исследования препарата Хондроксид при остеоартрозе коленных суставов

Остеоартроз (ОА) - это хроническое прогрессирующее заболевание суставов, при котором в патологический процесс вовлекается суставной хрящ, субхондральная кость и периартикулярные ткани (связки, капсула, синовиальная оболочка, мышцы) . Около 80% среди всех пациентов с заболеваниями суставов составляют именно больные ОА. [1]. При ОА чаще поражаются нагрузочные суставы (коленные, тазобедренные), мелкие суставы кистей (дистальные и проксимальные межфаланговые, первый пястно-запястный сустав) и суставы позвоночника. Поражение коленных и тазобедренных суставов при ОА является наиболее важным, так как значительно снижает качество жизни и вызывает инвалидизацию больных. В отчете ВОЗ о социальных последствиях ОА коленных суставов указывается, что он выходит на 4-е место среди причин нетрудоспособности у женщин и на 8-е - у мужчин [2].

ОА представляет собой мультифакториальное заболевание, обусловленное взаимодействием различных факторов, среди которых можно выделить общие конституциональные (возраст, пол, избыточный вес, дефекты развития, наследственная предрасположенность) и факторы внешней среды (травма, чрезмерные спортивные и профессиональные нагрузки).

Хотя патогенез ОА изучен не до конца, установлено, что одним из основных звеньев патологического процесса является деструкция суставного хряща. Хрящ состоит из матрикса и погруженных в него хондроцитов. Двумя наиболее важными компонентами хрящевого матрикса являются протеогликаны (макромолекулы, в которых стержневой белок связан с одной или несколькими цепями гликозаминогликанов – ГАГ) и макромолекулы коллагена различных (главным образом II) типов. ГАГ разделяют на 2 группы: несульфатированные (гиалуроновая кислота) и сульфатированные (хондроитин сульфат и кератин сульфат). ГАГ и коллагеновые волокна совместно обеспечивают уникальные адаптационные свойства хряща. Хондроциты играют главную роль в физиологическом обмене хряща и в деградации матрикса при ОА, продуцируя не только протеогликаны и коллаген, но и энзимы (такие как металлопротеиназы), которые катализируют деградацию коллагена и протеогликанов. В норме эти процессы находятся в сбалансированном состоянии. Предполагается, что один из патогенетических механизмов ОА заключается в нарушении баланса между катаболическими и анаболическими процессами, в результате чего снижается синтез хондроцитами ГАГ, коллагена II и повышается синтез коллагена I, III, Х типов. Активация хондроцитов приводит с одной стороны к ухудшению синтеза полноценных компонентов матрикса хряща, а с другой стороны к повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-?), циклооксигеназы II типа (ЦОГ-2), оксида азота [6].

Помимо этого, в развитии и прогрессировании ОА важную роль играет воспаление синовиальной оболочки (синовит) и изменения, происходящие в субхондральной кости, в частности, увеличение экспрессии провоспалительных медиаторов [3,4].

Сущность патологических процессов, происходящих при остеоартрозе, заключается не только в структурных и метаболических нарушениях в суставном хряще и субхондральной кости, но и в изменении характера синовиальной жидкости , которая продуцируется клетками синовиальной оболочки. Обладая антигенными свойствами, продукты деградации хряща при попадании в синовиальную жидкость, провоцируют синовит. Воспаление синовии ведет к нарушению обменных процессов в синовиоцитах, в результате чего страдает образование гиалуроновой кислоты (ГУК) и синовиальной жидкости. Значимую роль играют медиаторы воспаления, которые продуцируются в синовиальных клетках и способствуют повышению проницаемости сосудов и усиленной трансфузии плазмы в синовиальную жидкость, что приводит к уменьшению концентрации ГУК и снижению вязкоэластических и амортизирующих свойств синовиальной жидкости, снижая, таким образом, ее защитные свойства [5]. У пациентов с ОА отмечается снижение в синовиальной жидкости концентрации гиалуроновой кислоты в 2-3 раза по сравнению с нормальным уровнем. Эти изменения приводят к увеличению статической и динамической нагрузки на суставные поверхности. Таким образом, сустав становится более восприимчивым к травматизации, что ведет к увеличению скорости дегенеративных изменений и клинически проявляется болями и ограничением движений в суставе. Рентгенологически ОА характеризуется сужением суставной щели, субхондральным склерозом и образованием остеофитов.

Боль – это основной клинический симптом ОА, имеющий различные механизмы, включая изменения в синовиальной оболочке (синовит), кости (остеит, периостит), развитие патологического мышечного спазма и т.д.

Основная цель лечения ОА заключается в уменьшении боли, улучшении функциональной способности суставов, ограничении прогрессирования заболевания и, в конечном счете, улучшении качества жизни больных. Вместе с тем, лечение ОА до сих пор остается сложной проблемой, поскольку рассчитано на длительный срок, и, помимо фармакологических средств, включает целый комплекс немедикаментозных мероприятий, выполнение которых возможно только при грамотном обучении больных.

В 1995году были опубликованы первые рекомендации по лечению ОА, они изменялись и дополнялись по мере накопления новых данных. Список медикаментозных препаратов ограничивался в основном симптоматическими препаратами, которые уменьшали боль и воспаление в суставах. В 2003 году EULAR (Европейская антиревматическая лига) опубликовала рекомендации по лечению ОА коленных суставов, включив в них препараты замедленного действия (SYSADOA- symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis), обладающие симптоматическим и возможным структурно-модифицирующим действием [7].

В феврале 2008 года опубликованы рекомендации по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов, созданные американскими и европейскими учеными [8], в которых изменения коснулись назначения НПВП, а именно, рекомендовано применение селективных и неселективных НПВП в минимальных дозах и коротким курсом [9,10]. У пациентов старших возрастных групп, в связи с наличием сердечно-сосудистых заболеваний, назначение НПВП регламентируется. Разделы, касающиеся других лекарственных препаратов, принципиально не изменились по сравнению с рекомендациями EULAR 2003года (Таблица 1), но впервые было отмечено наличие возможного структурно-модифицирующего действия у препаратов замедленного действия. Эта группа препаратов, относящаяся к SYSADOA, привлекает к себе внимание и их высокой безопасностью [11].

Таблица 1

Рекомендации по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов

Хондроитин сульфат (ХС) – это главный компонент экстрацеллюлярного матрикса большинства биологических тканей, включая кожу, кость, хрящ, связки, сухожилия. По химической структуре ХС - сульфатированный гликозаминогликан, состоящий из длинных неразветвлённых полисахаридных цепей с повторяющимися остатками N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Большинство N-ацетилгалактозаминовых остатков сульфатированы в 4 и 6-м положениях: хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат. Имея различный молекулярный вес, разновидности ХС отличаются по чистоте и биодоступности. Полисахаридные цепи, образуя ковалентные связи с белками, образуют протеогликаны, которые совместно с макромолекулами коллагена (главным образом II типа) обеспечивают уникальные свойства экстрацеллюлярного матрикса: растяжимость ткани и её устойчивость к компрессии. Поскольку молекула ХС сильно заряжена и обладает полианионными свойствами, ХС участвует в поддержании гидратирования хряща, транспорте аминокислот и липидов в аваскулярных участках хряща, что играет важную роль в обеспечении вязкоэластичных и механических свойств ткани [12].

В исследовании, проведенном Baici A. с соавт. in vitro, была показана противовоспалительная активность ХС и его влияние на метаболизм хряща. Выявлено, что ХС увеличивает содержание РНК в хондроцитах и ингибирует активность лейкоцитарной эластазы, что коррелирует с повышением синтеза протеогликанов и коллагена. ХС и его фракции уменьшают фагоцитоз и высвобождение лизоцима, ингибируют хемотаксис клеток [13]. ХС также уменьшает апоптоз хондроцитов и ядерную транслокацию транскрипторного фактора NF-kB, индуцированную интерлейкином -1?, ингибирует интерлейкин-1-стимулированный синтез простагландинов и коллагеназы, активность агреканазы. [14,15,16].

Эффективность ХС доказана многими клиническими исследованиями. Результаты мета-анализов продемонстрировали его эффективность по сравнению с плацебо в двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов. Так, данные мета-анализа рандомизируемых контролируемых исследований (РКИ) за период с 1966 по 1999гг., показали влияние ХС (по сравнению с плацебо) на снижение боли, уменьшение функционального индекса Лекена, уменьшение потребности в НПВП [17]. Мета-анализ 7 исследований, проведенных Leeb B.F. с соавт., показал достоверное уменьшение боли и индекса Лекена по сравнению с плацебо у больных с ОА коленных суставов леченных ХС в дозе 800-1600мг в сутки в течение 6 месяцев [18].Данные мета-анализа 7 РКИ применения ХС при ОА т/бедрен­ных и коленных суставов, также подтверждают симптом - модифицирующие свойства ХС [19].

Эффективность и безопасность применения ХС подтверждена многоцентровым 6-месячным исследованием в России (было включено более 500 больных с ОА коленных и тазобедренных суставов). На фоне лечения ХС было отмечено достоверное снижение боли, индекса Лекена и потребности в НПВП [12].

Изучение структурно-модифицирующих свойств ХС при ОА коленных суставов было проведено Michel В.А. с соавт. В качестве главного критерия оценки действия ХС исследовалась динамика изменения ширины суставной щели. Было показано, что терапия ХС в дозе 800 мг/сут в течение двух лет оказывала статистически достоверное стабилизирующее влияние на ширину суставной щели у больных [30]. И, хотя Uebelhart D. с соавт. на основании 6 РКИ, в которых оценивались структурные изменения суставов, не удалось привести четких доказательств наличия у ХС структурно модифицирующих свойств, результаты его применения при ОА коленных суставов и суставов кистей дают много фактов в поддержку этой гипотезы [20]. Так, данные мета-анализа 6 РКИ (1502 пациента с ОА), опубликованные Young Ho Lee с соавт. в 2009г., подтвердили способность ХС замедлять рентгенологическое прогрессирование ОА в течение 2–3 лет лечения этим препаратом [17-20,26] (Таблица 2). Получены доказательства эффективности ХС при ОА суставов кистей. Применение его в течение 3 лет при ОА суставов кистей вызывало протективное действие в отношении появления «новых» эрозий [27].

Необходимо отметить, что ХС имеет высокую степень безопасности. Так, по оценке EULAR ХС является самым безопасным лекарственным средством для лечения ОА, он имеет значение токсичности равное 6 по 100 бальной шкале [28]. Клинические исследования не выявили возможности передозировки препарата при длительном его применении или значимых осложнений [29]. Учитывая, что больные с ОА используют достаточно широкий спектр лекарственных средств для лечения сопутствующей патологии, важным аспектом безопасности является отсутствие значимого лекарственного взаимодействия ХС с известными лекарственными препаратами.

Таблица 2

Мета-анализ структурного-модифицирующего эффекта хондроитин сульфата при остеоартрозе коленных суставов

Мы провели открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности хондроитин сульфата (препарат «Хондроксид», ОАО «Нижфарм») по сравнению с препаратом «Ибупрофен» (И) у 50 пациентов с ОА коленных суставов при непрерывном (в течение 6 месяцев) приеме. В исследование были включены пациенты обоих полов в возрасте 45-75 лет, удовлетворяющие диагностическим критериям ОА Американской коллегии ревматологов, имеющие II-III рентгенологические стадии по Kelgren-Lawrence, с выраженной болью в коленных суставах (интенсивность боли при ходьбе 40мм и более по визуальной аналоговой шкале - ВАШ) и регулярно принимавшие НПВП в течение 30 дней за последние 3 месяца до исследования.

Критериями исключения были наличие у больных не выраженного болевого синдрома (боль при ходьбе менее 40мм по ВАШ), вторичного ОА, применение других хондропротекторов.

Пациенты были рандомизированно разделены на 2 группы: первая группа (25человек) принимала ХС в дозе 0,5 г (2 таблетки) 2 раза в сутки и Ибупрофен в дозе 1200-400мг/сутки (по потребности); вторая группа (25 человек) – Ибупрофен в дозе 1200-400мг/сутки (по потребности). Оценка эффективности лечения проводилась по общепринятым на сегодняшний день критериям оценки препаратов для лечения ОА: индекс WOMAC, оценка эффективности лечения врачом и пациентом, индекс тяжести ОА (M.Leqnesnу и соавт., 1987), скорость ходьбы (15м). Больные, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту, давности болезни, индексу массы тела (ИМТ) кг/м^(2) и боли по ВАШ (Таблица 3).

Таблица 3.

Сравнительная характеристика больных

Из 50 больных полный 6-месячный курс лечения завершили 48 пациентов (96%). Две пациентки выбыли из группы, получавшей ибупрофен: одна - в связи с возникновением болей в эпигастрии на 3-й неделе приема Ибупрофена в дозе 12000мг/день, вторая – через неделю от начала терапии из-за аллергической реакции (крапивница).

Через месяц лечения достоверное уменьшение боли наблюдалось у пациентов, получающих ХС, эффект сохранялся до конца исследования. В группе больных, получающих ибупрофен, боль уменьшалась медленнее, и достоверное различие было достигнуто только через 2 месяца лечения. (Таблица 4).

Таблица 4.

Динамика индекса WOMAC

Комментарии