Опыт применения нового суматриптана – Сумамигрена в Клинике головной боли и вегетативных расстройств имени академика Александра Вейна.
СтатьиЦыганков К.Н., к.м.н. Екушева Е.В., профессор Филатова Е.Г.
Суматриптан в клинической практике для купирования приступа мигрени используют с 1990 года. Его появление существенно улучшило качество жизни пациентов с мигренью. Такое грозное осложнение мигрени, как мигренозный статус, практически исчезло. Исследования механизма действия препарата изменили представления о механизме приступа мигрени. Десятки многоцентровых клинических исследований, проведенных в странах Европы, США, Японии и России позволили изучить эффективность и безопасность суматриптана. Появился новый класс противомигренозных средств – трпитаны, обладающих сходным с суматриптаном механизмом действия и различающихся по фармакокинетике. В настоящие время суматриптан является «золотым стандартом» для сравнительных исследований триптанов второго поколения. Однако, до сих пор, суматриптан остаётся наиболее часто назначаемым и наиболее часто используемым препаратом во всём мире.
Механизм действия. Суматриптан является производным 5-гидрокситриптамина (серотонина), но в отличии от последнего избирательно взаимодействует с 5-НТ1- рецепторами. Исследование структуры и функции этих рецепторов позволило охарактеризовать их как «сосудистые рецепторы», так как они преимущественно локализуются в черепных сосудах и их активация приводит к расширению черепных сосудов. В это семейство входит пять подвидов: 5-НТ1a, 5-НТ1b, 5-НТ1d, 5-НТ1e, 5-НТ1f- рецепторы. Суматриптан с высокой и, примерно, одинаковой эффективностью взаимодействует с 5-НТ1b и 5HT1d-рецепторами, с меньшей эффективностью с 5-НТ1f и ещё менее эффективно взаимодействует с 5-НТ1а-рецепторами (2,4,6). Суматриптан практически не взаимодействует с 5НТ1е-рецепторами.
Являясь агонистом 5НТ1-рецепторов, суматриптан активирует указанные выше рецепторы. Он не взаимодействует с рецепторами серотонина, относящимся к другим семействам, которых имеется 7 и почти в каждое входит несколько подвидов. Кроме того, суматриптан не активен в отношении рецепторов возбуждающих и тормозных аминокислот, опиатным рецепторам, бензодиазепиновым рецепторам и не взаимодействует с акцепторными участками кальциевых каналов.
Согласно теории Moskowitz M.A. конечным звеном сложных процессов, происходящих во время мигренозной атаки в головном мозге, является активация тригеминоваскулярной системы ( 7 ). Ядра, ганглии, чувствительные волокна и иннервируемые ими черепные сосуды преимущественно твёрдой, в меньшей степени мягкой мозговых оболочек называют тригеминоваскулярной системой. 5НТ-1b и 5НТ1d-рецепторы широко представлены в тригеминоваскулярной системе и играют важную роль в регуляции её функциональной активности. 5НТ-1b и 5НТ1d обнаружены в телах нейронов тройничного ядра. Стимуляция этих рецепторов подавляет возбудимость тройничного нерва. 5НТ1d локализованы на пресинаптической мембране периферических нервных окончаний чувствительных волокон тройничного нерва. Эти рецепторы регулируют выход вазоактивных пептидов из периферических нервных окончаний тройничного нерва в периваскулярное пространство. При активации 5НТ1d-рецепторов высвобождение вазоактивных веществ и расширение черепных сосудов прекращается. Различают несколько типов чувствительных волокон тройничного нерва. При стимуляции 5НТ1d-рецепторов, локализованных на волокнах А-типа, подавляется выход кальциотонин-ген-связанного пептида (CGRP) (4,7,12,14). Именно этот пептид является маркёром активации тройничного нерва и обладает выраженными сосудорасширяющими свойствами. В настоящее время проходит 111 фаза клинических испытаний противомигренозного препарата нового класса, основанного на блокаде синтеза CGRP. При активации 5НТ1d-рецепторов, раположенных на окончаниях С-волокон, блокируется выделение субстанции Р и нейрокинина (4,7,12,14). Таким образом, возбудимость тройничных нервов можно подавить как на центральном уровне, посредством стимуляции 5НТ-1b и 5НТ1d-рецепторов на телах нейронов, так и на периферическом уровне – посредством активации 5НТ1d-рецепторов окончаний волокон тройничного нерва. На черепных сосудах локализуются только 5НТ-1b-рецепторы, их стимуляция вызывает сокращение этих сосудов и прекращение мигренозного приступа.
Таким образом, триптаны имеют три основных механизма действия: 1) краниальная вазоконстрикция; 2) подавление активности периферических тригеминальных волокон; 3) подавление трансмиссии через вторые нейроны (ядро тройничного нерва)тригеминоваскулярного комплекса (1, 3 ). Удельный вес и относительная значимость каждого из перечисленных механизмов действия триптанов до сих пор остаётся мало изученной.
В экспериментах на животных показано, что суматриптан не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), однако, при нарушении его целостности препарат взаимодействует с центральными 5НТ-1b и 5НТ1d-рецепторами. До сих пор неизвестно состояние ГЭБ во время мигренозного приступа у человека. Принято считать, что суматриптан подавляет мигренозную атаку, воздействуя на периферическом уровне: стимуляция 5НТ-1b и 5НТ1d-рецепторов ингибирует выделение вазоактивных пептидов CGRP, субстанции Р и нейрокинина, вызывающих расширение сосудов и стимуляцию болевых окончаний чувствительных волокон тройничного нерва. Стимулируя рецепторы 5НТ-1b препарат сокращает расширенные во время атаки черепные сосуды, препятствует экссудации в периваскулярное пространство болевых веществ (простагландинов, брадикинина, гистамина и др.), растворённых в плазме крови и уменьшает, таким образом раздражение болевых рецепторов.
Результаты международных исследований суматриптана.
Клиническая эффективность таблеток суматриптана 50 и 100 мг при приёме внутрь исследована во множестве слепых плацебоконтролируемых исследованиях (9,8,10,11). Основными критериями эффективности было уменьшение ГБ на половину и более через 2 часа после применения препарата и полное исчезновение ГБ . Анализировался также возврат ГБ ( уменьшение, а затем повторное её усиление после приёма первой дозы препарата в течение 24 часов), а также нежелательные побочные эффекты. Так при приёме 100 мг суматриптана почувствовали уменьшение болевого синдрома 59% пациентов против 28% при приёме плацебо. Полное купирование атаки удавалось достичь в 29%. При сравнении 50 мг и 100 мг эффективность была сходной, а число нежелательных побочных эффектов меньше после приёма меньшей дозы препарата.
Эффективность препарата существенным образом зависит от времени его приёма: во время слабой или умеренной/сильной боли. При раннем применении препарата, в течение первого часа поле начала боли или во время слабой головной боли, эффективность суматриптана выше и реже возникает возврат головной боли и необходимость повторного приёма препарата.. Полагают, что при применении препарата на ранних сроках не успевает возникнуть сенситизация нейронов второго порядка (ядро тройничного нерва) и констрикция краниальных сосудов и подавление активности периферических волокон тройничного нерва являются достаточными для купирования приступа. При возникновении сенситизации нейронов ядра тройничного нерва они начинают самостоятельно без афферентных влияний с периферии генерировать импульсы активирующие тригеминоваскулярную систему и каскад патологических изменений оборвать становится значительно сложнее.
К наиболее нежелательным побочным эффектам, возникающим при приёме суматриптана и других триптанов относятся: тошнота, рвота, нарушения вкуса, чувство тяжести, чувство сдавления грудной клетки, боли, покалывания и онемение в шее, утомляемость, головокружение, сонливость, покалывание, приливы, жжение, ощущение тепла и жара. Нежелательные побочные явления выражены редко – 13%, имеют слабую интенсивность, проходят быстро и самостоятельно ( 1 ).
Наиболее грозными являются являются нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Они возникают с частотой 1,9%. По данным ангиографических и экспериментальных исследований было показано, что суматриптан и другие препараты этой группы сокращают коронарные сосуды на 10-20%, этот эффект является кратковременным и гемодинамически не значимым, поэтому считают, что суматриптан и другие триптаны не вызывают ишемию миокарда у здоровых людей. Основным противопоказанием для назначения препаратов этой группы является наличие сердечно-сосудистых заболеваний.
Анализ всех сообщений о нежелательных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы, а также церебро-васкулярных расстройствах у пациентов, принимавших суматриптан за 5 лет (13) показал, что для больных мигренью, у которых нет нарушений со стороны сердечно-соудистой системы, смерть вследствие нарушения работы сердца может произойти не чаще 1 случая на 1 000 000 больных и этот показатель ниже, чем аналогичный показатель, рассчитанный для общей популяции больных, принимающих лекарственные препараты. Из 6 млн человек, принимавших суматриптан, было доказано, что только один случай возникновения инсульта связан с приёмом препарата. Таким образом, суматриптан не следует назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. При соблюдении этих правил он является высоко эффективным и безопасным препаратом.
Результаты исследования эффективности сумамигрена.
В исследовании приняли участие 14 пациентов (13 женщин и 1 мужчина) с мигренью без ауры согласно МКГБ-11.. Средний возраст пациентов составил 36,3 года и колебался от 20 до 60 лет. Средняя длительность болезни – 19,6лет. Частота приступов была в среднем 4 в месяц (от 2 до 12); пациенты с хронической мигренью не принимали участие в исследовании. Средняя длительность приступа – 30 часов. Интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) оценивалась пациентами в среднем -7,6 баллов. Скорость развития максимально выраженной боли в приступ – через 2часа (от 10 минут до 4часов).
По 3 приступа у каждого пациента (всего 42 атаки) были купированы с помощью 50 мг сумамигрена. При возврате головной боли был рекомендован повторный приём 50 мг препарата не менее чем через 4 часа после приёма первой дозы.
Результаты анальгетического действия сумамигрена представлены в таблице 1.
Таблица 1. Процент приступов мигрени купированных полностью и процент приступов с уменьшением боли наполовину и более после приёма 50 мг сумамигрена.
| Купирование головной боли | через 30минут + |
через 1час + |
через 2часа + |
через 6часов + |
через 24часа + |
| полностью | 0% | 7,1% | 38,1%* | 73,8%* | 85,7%* |
| наполовину и более | 21,4%* | 45,2%* | 64,3%* | 83,3%* | 88,1%* |
*- достоверные отличия , p
Из таблицы видно, что действие сумамигрена начинается быстро, уже через 30 минут в 21,4 % приступах отмечается достоверное уменьшение болевого синдрома. Процент приступов через 2 часа купированных полностью - 38%, а также процент приступов в которых головная боль уменьшилась на половину и более - 64% оказался несколько выше, чем по данным международных исследований(29% и 59%) соответственно, что по-видимому связано с малым числом пациентов, участвовавших в нашем пилотном исследовании. Возврат головной боли – её повторное усиление или появление после улучшения в результате действия сумамигрена наблюдалось в 48% приступов Резистентными к препарату оказались около 15% пациентов. По данным результатов исследований различных триптанов резистентность колеблется от 20 до 30 % .Таким образом, польский суматриптан – сумамигрен является эффективным средством для купирования мигренозных приступов.
Важным звеном в оценке эффективности противомигренозного действия препарата является его влияние на сопутствующие боль симптомы: тошноту, рвоту, фото- и фонофобию. Результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2. Динамика процентной представленности сопутствующих симптомов после приёма 50 мг сумамигрена.
| сопутствующие симптомы (% приступов) |
до приема | через 1час | через 2часа | через 4часа | через 6часов | через 24часа |
| тошнота | 57,2% | 54,8% | 45,2% | 26,2%* | 11,9%* | 9,5%* |
| рвота | 4,7% | 4,7% | 4,7% | 4,7% | 2,4% | 0%* |
| фотофобия | 61,9% | 61,9% | 40,5%** | 28,6%** | 11,9%** | 2,4%** |
| фонофобия | 35,7% | 40,5% | 38,1% | 31% | 14,3%** | 4,7%** |
*- достоверное отличие, p**-достоверное отличие,p
Наиболее частым сопутствующим мигренозной боли симптомом у пациентов, участвовавших в нашем исследовании, была фотофобия; за ней следовала тошнота и фонофобия. Рвота наблюдалась только у 2-х пациентов. Сумамигрен, наряду с уменьшением интенсивности головной боли, обладал позитивным воздействием и на все сопутствующие симптомы. Достоверные результаты отмечены, как и при анальгетическом действии через 2 часа в отношении самого частого симптома – фотофобии, несколько позже в отношении других сопутствующих симптомов, что связано в основном с небольшим числом пациентов в группе.
Нежелательные побочные эффекты соответствовали типичному спектру, наблюдаемому при приёме триптанов. Они отмечались в незначительном проценте приступов (Таблица 3).
Таблица 3. Представленность нежелательных побочных эффектов в % при купировании атак мигрени сумамигреном.
|
Все побочные эффекты носили слабо выраженный характер, проходили самостоятельно и не требовали дополнительной терапии.
Таким образом, опыт клинического применения препарата сумамигрен для купирования мигренозных приступов свидетельствует о его высокой эффективности и безопасности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вейн А.М., Колосова О.А, Пухальская Т.Г., Осипова В.В., Суматриптан -11 лет применения в клинике. Лечение нервных болезней.
2. Beattie D.T., Connor H.E., Feniuk W., Humphrey P.A. The pharmacology of Rev.Contemp.Pharmacoter., 1994,5,285-294.
3. Ferrari MD et al. Oral triptans (serotonin 5-HT1b/dagonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. The Lancet 2001, 358, 9294, pp.1668-1675.
4. Goadsby P.J. Pathophysiology of migraraine: a disease of the brain. In.: Goatsby PJ, Silberstein SD (Eds) Headache. Boston, Butterworth-Heineman, 1997, pp. 5-25.
5. Goadsby P.J., Zagami AS, Donnan GA et el. Oral sumatriptan in acute migraine. The Lancet,1991, 338,pp.782-3.
6. Martn G R. Serotonin reseptor involvement in pathogenesis and treatment of migraine.: Goatsby PJ, Silberstein SD (Eds) Headache. Boston, Butterworth-Heineman, 1997, pp. 25-39.
7. Moskowitz MA. Neurogenic versus vascular mechanism of sumatriptan and ergot alkaloids in migraine. Trends. Pharmacol. Sci., 1992, 13, pp.307-312.
8. Oral Sumatriptan Dose-defining Study Group. Sumatriptan- an oral dose-defining study. Eur.Neurol., 1991,31,pp.300-5.
9. Pfaffenrath V. et al. Efficacy and safety of sumatriptan tablets (25 mg, 50mg, 100mg) in acute treatment of migraine: defining the optimum doses of oral sumatriptan. Headache. 1998,38, pp. 184-90.
10. Rederich G., et al. Oral Sumatriptan for long-term treatment of migraine: clinical findings. Neurology.1995, 45, pp. 15-20.
11. Sargent J., Kircher JR, Davis et al. Oral Sumatriptan is effective and well tolerated for acute treatment of migraine: results of multicenter study. Neurology. 1995, 45, pp. 10-14.
12. Shepherd Sl. Et al. Differential effects of 5-HT1b-1d reseptor agonist on neurogenic dural plasma extravasation and vasodilatation in anaesthetized rats. Neuropharmacology. 1997,36, pp. 525033.
13. Welch KMA et al. Tolerability and appropriate use of sumatriptan: clinical trials and post marketing experience . Cephalagia. 2001, 20, 687-695.
14. Williamson DJ, Hagreaves RJ. Neurogenic inflammation in the Context of Migraine. Microscopy research and technique.2001,53,pp.167-178.
