Новые возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента

Повышение активации плазменной и, в особенности, тканевой РААС можно обнаружить уже на ранних стадиях артериальной гипертензии (АГ), атеросклеротического процесса и хронической СН (ХСН). РААС, по существу, играет исключительно важную роль в цепи событий (рисунок 1):

Естественно, что в воздействии на эту патологическую цепь могут иметь существенное значение ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ). Эти препараты обладают широким спектром действия, потенциально полезным при нарушениях нейрогормональной регуляции не только при АГ и ИБС, но и при ХСН. По современным представлениям ИАПФ не только снижают тканевой и плазменный АПФ, но также активность симпатоадре-наловой системы (САС) и увеличивают продукцию брадикинина. Уменьшение деградации брадикинина обусловливает вазодилататорный эффект, повышение активатора продукции NO, простациклина,

тканевого плазмогена. NO, кроме мощной вазодилатации, предупреждает агрегацию тромбоцитов и активацию ряда клеток, особенно моноцитов, способных трансформироваться в липид-содержащие макрофаги, а также тормозит пролиферацию ГМК — неотъемлемых компонентов атеросклеротического поражения артерий.

Повреждающие факторы

окислительный стресс

дисфункция эндотелия (ДЭ)

активация РААС

нарушение баланса оксид азота (NO)/AT II

усиление окислительных реакций

дальнейшее усугубление ДЭ

дальнейшие патологические процессы, затрагивающие «органы-мишени»

Рис. 1 Участие РААС в цепи патологических событий.

При АГ ИАПФ на органном уровне, прежде всего, влияют на выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ), являющейся независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений (ССО). В исследованиях TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study), CAPPP (Captopril Prevention Project) была убедительно показана способность ИАПФ столь же эффективно, как диуретики и (3-адреноблокаторы, предупреждать развитие ССО у больных АГ.

В масштабном исследовании EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) при назначении ИАПФ, периндоприла, больным со стабильными формами ИБС в течение четырех лет помимо основной антиангинальной терапии произошло снижение числа случаев фатального и нефатального инфаркта миокарда (ИМ) на 24%, а комбинированная конечная точка —сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ИМ, остановка сердца, снизилась на 20%.

При ХСН назначение ИАПФ является совершенно обязательным. Целый ряд крупных исследований: CONSESSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study), NETWORK (Clinical outcome with enalapril in symptomatic chronic heart failure; a dose comparison), ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival), убедительно продемонстрировал способность ИАПФ значительно улучшать отдаленный прогноз у больных с ХСН, что выражалось в снижении смертности и, в особенности, смертности от прогрессирующей СН, а также в меньшей необходимости в госпитализации в связи с ухудшением течения ХСН.

В настоящее время существует более тридцати оригинальных ИАПФ и их генериков. Их совершенствование шло по пути создания препаратов с большей специфичностью к тканевым ИАПФ. Одним из таких препаратов является спираприл, зарегистрированный в России под названием Квадроприл® (ПЛИВА, Хорватия-АВД фарма, ГмбХ и Ко.КГ, Германия) — жирорастворимый препарат II класса (по классификации Opie), быстро гидролизующийся в активный диацид спираприлат. Выведение спираприлата носит двухфазный характер; период его конечного полувыведения достигает 30-40 часов, что является наибольшим среди современных антигипертензивных препаратов [1]. В связи с этими особенностями спираприл можно назначать один раз в сутки, что увеличивает приверженность больного лечению. Выводится препарат в равной степени печенью и почками (50/50), что не требует терапевтической коррекции препарата при снижении почечного клиренса; это важно для больных с нарушением функции почек. Максимальный терапевтический эффект обнаруживается через 6 часов и сохраняет достаточный уровень снижения АД в течение суток [2]. При тестировании эффективности различных доз препарата —от 3 мг/сут. до 24 мг/сут., показавшее, что оптимальнойявляется доза 6 мг/сут., дальнейшее увеличение которой не приводит к существенному приросту антигипертензивного эффекта, но увеличивает число нежелательных эффектов.

Целый ряд исследований показал высокую эффективность спираприла при различных заболеваниях сердечно сосудистой системы. При сравнении эффективности спираприла и эналаприла у больных мягкой (МАГ) и умеренной АГ (УАГ) [3] в исследовании участвовал 251 пациент, прошедший 4-недельный период отмывания, в течение которого назначалось только плацебо. Далее 100 больных принимали спираприл в дозе 6 мг/сут., 101 получал эналаприл в дозе 5-20 мг/сут., 50 больных — плацебо. АД измерялось во время визитов в клинику каждые 2 недели. Профили АД при пиковых и самых низких концентрациях препарата в плазме спустя 2-4 часа и 24-36 часов после приема дозы, соответственно, определялись исходно и спустя 4 и 8 недель после начала двойной слепой фазы лечения. По сравнению с плацебо, лечение обоими препаратами —спираприлом и эналаприлом —привело к значительному снижению (р<0,001) диастолического АД (ДАД) и систолического АД (САД). ДАД успешнее снижалось при назначении спираприла, чем при приеме эналаприла как во время пиковой (-17,4 мм рт.ст. vs -14,8 мм рт.ст.), так и при самой низкой (-14,7 мм рт.ст. vs -12,4 мм рт.ст.) плазменной концентрации. Следовательно, хотя соотношение пиковая/самая низкая плазменная концентрация в отношении снижения ДАД для спираприла и эналаприла было почти одинаковым —84% по сравнению с 82%, действительное снижение ДАД было различным. Лечение обоими препаратами приводило к снижению САД при пиковой и самой низкой плазменных концентрациях.

Оба препарата хорошо переносились; в ходе исследования было отмечено небольшое количество побочных, нежелательных явлений или изменений в биохимических параметрах. Спираприл не требовал титрования дозы — 6 мг/сут. были эффективны и хорошо переносимы, тогда как при назначении энала-прила требовалось индивидуальное титрование дозы от 5 до 20 мг/сут.

Сравнение Квадроприла® с другими антигипертензивными препаратами показало сходные результаты по влиянию на повышенное АД, однако амлодипин переносился хуже Квадроприла® [4]. По результатам другой работы монотерапия Квадроприлом® была более эффективна и безопасна, нежели терапия каптоприлом [5]. В отечественном исследовании «КВАДРИГА» (КВАДРоприл И Гипертония Артериальная) в течение 12 недель проводилось лечение Квадроприлом® в дозе 6 мг/сут. 235 больных АГ в виде монотерапии и в комбинации с диуретиком гидро-хлортиазидом у 51 % больных [6]. Исходно САД было в пределах 140-179 мм ртст. и/или ДАД —100-109 мм рт. ст.; антигипертензивная терапия отсутствовала в течение 2 недель. По данным суточного мониториро-вания (СМ) АД наблюдалось достоверное снижение величин суточного, дневного и ночного АД. Квадро-прил® значительно снижал АД — в среднем со 160/98 до 133/83 мм рт.ст. Весьма существенно, что лечение Квадроприлом® обозначило тенденцию к снижению среднесуточного пульсового АД (ПАД) до 6,4 мм рт.ст., что представляется весьма важным. Согласно данным Фремингемского исследования и исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) ПАД является независимым фактором риска (ФР) развития ССЗ. В исследовании КВАДРИГА показано, что Квадроприл® осуществляет адекватный контроль за АД в утренние часы; хорошо известно, что подъем АД в утренние часы повышает риск ССО. В исследовании 5 тыс. амбулаторных больных МАГ и УАГ получали в течение трех месяцев Квадроприл®; был продемонстрирован хороший антигипертензивный эффект в более, чем в 80% случаев, при этом хорошая и очень хорошая переносимость препарата отмечена в 95% случаев [7].

На состоявшемся в апреле 2005г Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» были представлены результаты отечественного исследования «ПРОЛОГ» (ПРОфилактика и Лечение Осложнений Гипертонии), посвященного выяснению влияния Квадроприла® на развитие осложнений АГ в сравнении с обычной антигипертензивной терапией, назначаемой в реальной амбулаторной практике больным МАГ и УАГ. В исследование были включены 1742 больных АГ; к моменту завершения 12-месячного исследования оставалось 1522 больных. Контрольную группу составили 888 больных АГ, получавших плацебо наряду с антигипертензивной терапией иными препаратами. Уже на 3 месяце терапии Квадроприл ом® целевые величины АД —140/90 мм рт.ст. были получены у 69,4% больных, а к концу исследования — у 83,6%. При недостаточном антигипертензивном эффекте Квадроприла® добавление гидрохлортиазида, а при необходимости, и атенолола, способствовало достижению целевых величин АД. Квадроприл® хорошо переносится: побочные эффекты были отмечены лишь в 1,6% случаев, тогда как в группе плацебо —в 2,3% случаев. При лечении Квадроприлом® существенно уменьшились симптомы депрессии и тревоги.

Назначение ИАПФ при ХСН в настоящее время является краеугольным камнем в терапии таких больных. В исследовании CASSIS (Czech And Slovak Spirapril Intervention Study) изучалось влияние Квадроприла® на больных с ХСН II-IV функциональных классов (ФК) согласно классификации Нью-йоркской ассоциации сердца (NYHA), развившейся на фоне ИБС и дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) [8]. В исследовании участвовали 152 больных, получавших Квадроприл® в дозах 1,5 мг, 3 мг и 6 мг/сут.; 48 больных, лечившихся эналаприлом (5-10 мг/сут.); 48 больных, принимавших плацебо. Фракция выброса (ФВ) у включенных в исследование больных, была <40%. Исследование продолжалось 12 недель. Результатом явилось снижение в группе больных, лечившихся Квадроприлом®, количества серьезных сердечно-сосудистых «событий», длительности госпитализаций, а также необходимости увеличения доз принимаемых ранее препаратов; сделан вывод об эффективности Квадроприла® в качестве препарата для длительного лечения больных с ХСН.

Российское исследование КВАНК (КВАдро-прил при Недостаточности Кровообращения) было посвящено изучению влияния 24-недельной терапии Квадроприлом® на течение ХСН у 90 больных, ИБС (65 пациентов) и с ДКМП (25 пациентов). ФВ у наблюдавшихся больных была < 40%, ХСН II-III ФК. Полученные результаты свидетельствовали о весьма высокой эффективности Квадроприла®. ФК ХСН понизился у больных ИБС в большей степени, чем при ДКМП. ФВ увеличилась на 4%, что следует признать вполне удовлетворительным для больных ХСН с низкой ФВ. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) снизился на 13,2%, а давление в легочной артерии —на 11,7 мм рт.ст. у больных ИБС и 8,0 мм рт.ст. у больных ДКМП. Сократились также систолический и диастолический объемы ЛЖ. Важным является сокращение частоты признаков ГЛЖ на электрокардиограмме за счет изменений конечной части желудочкового комплекса.

Снижение АД при лечении Квадроприлом® было отмечено также в работе [9], при этом если эффект был недостаточен, добавление гидрохлортиазида позволяло достигнуть целевых значений.

Анализировали влияние Квадроприла® на метаболизм [10]. В течение 12 месяцев наблюдали 35 пациентов с МАГ и УАГ, рандомизированных на две группы: одна группа получала Квадроприл® 6 мг/сут., другая — атенолол 50 мг/сут. ; при отсутствии достижения целевых величин АД —ДАД <90 мм рт.ст. дозы препаратов удваивались. Снижение АД в обеих группах больных было одинаковым. Однако в группе Квадроприла® изменения липидного профиля отсутствовали , тогда как в группе атенолола содержание общего холестерина и триглицеридов увеличилось, а уровень холестерина липопротеидов высокой плотности снизился; гликемия натощак несколько возросла. При лечении Квадроприлом® больных АГ ММЛЖ уменьшается [11-13], что свидетельствует о кардиопротективном эффекте этого ИАПФ.

Одним из достоинств любого антигипертензивного препарата является возможность применения его при различных сопутствующих заболеваниях. В исследовании изучалась фармакокинетика Квадроприла® у четырех групп больных АГ с различной величиной клиренса креатинина (от 80 мл/мин до <20 мл/мин). Больным назначали Квадроприл® 6 мг/сут. в течение 4 недель. В «острой» фазе определялась концентрация препарата в крови сразу после его приема в течение всех четырех недель, при этом различия концентраций были весьма значимыми; однако в дальнейшем уже на второй день после приема величина экскреции метаболита (спираприлата) статистически не различалась; то же было отмечено и на 28 день лечения. Сделан вывод о возможности применения этого ИАПФ у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) [14]. В другой работе проводилось 4-недельное исследование влияния 6 мг/сут Квадроприла® на величину АД и почечную функцию у 49 больных АГ с различной степенью выраженности ХПН; клиренс креатинина колебался от 80 до 30 мл/ мин. Во время лечения у 48% больных было отмечено снижение ДАД ДО 90 мм рт.ст. или на 10 мм рт.ст. и более, при этом нарушения почечной функции в группах больных с клиренсом креатинина 30-79 мл/мин и 30 мл/мин отмечено не было [15]. В рандомизированном, двойном слепом исследовании сравнивали эффект Квадроприла® и антагониста кальция (АК) Исрадипина на величину АД и функцию почек у 60 больных АГ с ХПН [16]. Было продемонстрировано преимущество комбинированной терапии (ИАПФ и АК) перед монотерапией в отношении снижения АД, однако различия в плане влияния проводимой терапии на почечную функцию отсутствовали. При исследовании метаболизма Квадроприла® у больных циррозом печени в сравнении со здоровыми лицами и имеющими иные заболевания печени [17] было выявлено, что фармакокинетика препарата в исследованных группах лиц не различалась, однако биоактивность метаболита (спираприлата) у больных циррозом печени была снижена, равно как и антигипертензивный эффект. При изучении эффективности и безопасности Квадроприла® (6 мг/сут.) у 120 больных АГ в сочетании с сахарным диабетом и/или нефропатией обнаружено, что в ходе 8-недельного лечения отмечено снижение АД в первые дни терапии, нараставшее к концу 2 недели, после чего вновь зафиксировано дальнейшее снижение АД. При этом терапия спираприлом не влияла на показатели углеводного обмена и несколько улучшала показатели [18] азотовыделительной функции почек. Исследование влияния различных ИАПФ на способность эритроцитов к агрегации продемонстрировало наибольший антиагрегационный эффект Квадроприла® — превышающий в 4 раза, установленный для каптоприла и эналаприла. Делается вывод о регрессе образования эритроцитарных агрегатов под действием ИАПФ в результате снижения гидростатического давления в микрососудах и, следовательно, усиления реабсорбции жидкости с последующей гемодилюцией в венозном отделе капилляров и венулах и в большей степени уменьшения концентрации в плазме фибриногена [19]. Отмечено снижение содержания фибриногена плазмы на 16% по сравнению с исходным уровнем после 6-месячного лечения Квадроприлом® больных АГ; в то же время при сравнимом антигипертензивном эффекте Исрадипин лишь незначительно влиял на этот показатель [20]. Уменьшение агрегации тромбоцитов у больных АГ при лечении Квадроприлом® отмечено в другой работе [21].

Таким образом, ИАПФ спираприл — Квадроприл® расширяет возможности терапии при различной патологии сердечно-сосудистой системы, обладая кардио-, вазо- и нефропротективным действием, будучи при этом метаболически нейтральным препаратом.

Литература
1. GrassP, Gerbean С, Kutz. Spirapril: pharmacokinetic properties and drug interactions. Blood Press Suppl 1994; 3(2): 7-13.
2. Guitard C, Alvisi V, Maibach E, et al. Placebo-controlled comparison of spirapril at 6, 12 and 24 mg/day in mild to severe essential hypertension. Blood Press Suppl 1994; 2:81-7.
3. Guitard C, Lohmann FW, Alfiero R, et al. Comparison of efficacy of spirapril and enolapril in control of mild-to-moderate hypertension. Cardiovasc. DrugsTher 1997; 11(3): 449-57.
Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д. и др. Сравнительное изучение эффективности спираприла (квадро-прила) и амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Тер архив 2000; 10:86-9.
Полимбетов Д.С., Крайсман В.А., Исаева Б.Г., Алиев Ф.Р. Эффективность Квадроприла (спираприла) и каптоприла при эссенциальной гипертонии (гипертонической болезни) Тер архив 2000; 10:94-6.
6. Карпов Ю.А., Деев А.Д. Российское исследование эффективности и переносимости квадроприла (спираприла) у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (КВАДРИГА). Сердце 2003; 3:144-6.
7. Шмидт И., КраульХ. Применение спираприла у пациентов с артериальной гипертонией —клинический опыт в Германии. Тер архив 2000; 10:90-4.
8. Widimsky J, Kremer HJ, Jerie P. Czech and Slovak spirapril intervention study. EurJ Pharm 1995; 49:95-102.
9. Carlsen Je, Galloe A, Kober L, et al. Comparison of efficacy and tolerability of spirapril and nitrendipine in arterial hypertension. Drug Invest 1991; 3:172-7.
10. Hakamaki T, Lentonen A. Metabolic effects of spirapril and atenolol: resulys from a randomized, lond-term study. Int J Clin Pharm Ther 1997; 35(6): 227-30.
11. Manolis AJ, Beldekos D, Handanis S, et al. Cjmparison of spirapril, isradipine, or combination in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Am JHypertens 1998; 11:640-8.
12. Steensgaard F, Kober L, Torp-Pedersen C, et al. Effort of new ACE inhibitor spirapril and nitrendipine on left ventricular mass and function in essential hypertension (Abstracts). Can J Cardiol 1998; 184(SupplF): 149.
13. Otterstad JE, Froeland G. Changes in left ventricular dimensions and haemodynamics during antihypertensive treatment with spirapril for 36 months. Blood Press Suppl 1994; 2:69-72.
14. Meredith PA, Grass P, Guitard C, Elliot HL. Pharmacokinetics of spirapril in renal impairment. Blood pressure 1994; 3(Suppl 2): 14-9.
15. Stein G, Sierakowski B, Jansa U, Haufe C. Spirapril in chronic renal failure. Blood Pressure 1994; 3(Suppl 2): 54-60.
16. Petersen LJ, Petersen JR, Talleruphuus U, et al. A randomized and double-blind comparison of isradipine and spirapril as monotherapy and in combination on the decline in renal function in patients with chronic renal failure and hypertension. J Clin Nephrol 2001; 55(5): 375-83.
17. Krahenbuhl S, Grass P, Surve A, et al. Pharmacokinetics and haemodynamic effects of single oral dose of the novel ACE inhibitor spirapril in patients with chronic liver disease. Eur J Clin Pharm 1993; 45:247-53.
18. Якусевич В.В., Можейко М.Е., Палютин Ш.Х. и др. Спи-раприл —новый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента длительного действия: эффективность и безопасность у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом и нарушенной функцией почек. Тер архив 2000; 10:82-6.
19. Якусевич В.В. Новый ингибитор ангиотензин-превраща-ющего фермента спираприл: клинические исследования. Практик врач 2001; 20:56-8.
20. Norgaard К, Jensen Т, Christensen P, Feldt-Rasmussen В. А comparison of spirapril and isradipine in patients with diabetic nephropathy and hypertension. Blood Press 1993; 2(4): 301-8.
21. Медведев И.Н., Громнацкий Н.И., Аль-Зурайки Эссам Мо-хамед. Сравнительная оценка влияния квадраприла и эна-лаприла на внутрисосудистую активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом. Кардиология 2004; 12:44-6.

Квадроприл® - Досье препарата