Современные подходы к лечению ранних стадий болезни Паркинсона

Статьи

Опубликовано в журнале:
«CONSILIUM MEDICUM», ТОМ 10 № 7, 2008, с. 101-104

Д.В.Артемьев, А.В.Обухова
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Болезнь Паркинсона – хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы, впервые описанное около двухсот лет назад Джеймсом Паркинсоном. В основе заболевания лежит дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции и снижение уровня дофамина в базальных ганглиях. Помимо того, в патогенезе заболевания играет роль относительный избыток ацетилхолина и глутамата, а также недостаточный синтез норадреналина и серотонина.

Причины развития болезни окончательно не установлены. Заболевание является преимущественно спорадическим, наследственный характер выявляется менее чем у 5% больных. По всей видимости, болезнь Паркинсона (БП) является мульти-факториальным заболеванием, в механизмах развития которого участвуют возрастные, генетические и средовые факторы. По данным большого количества эпидемиологических исследований, частота БП в популяции увеличивается с возрастом. В возрастной группе старше 60 лет больные составляют 1%, а в популяции старше 85 лет – 2,6%. Увеличение продолжительности жизни и тенденция к постепенному постарению населения в последние десятилетия обусловили увеличение распространенности БП. Начало заболевания чаще всего относится к возрасту 55–60 лет, изредка заболевание может развиться в возрасте до 40 лет (паркинсонизм с ранним началом) или до 20 лет (ювенильный паркинсонизм). Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. Существенных расовых различий в структуре заболеваемости, по данным современных эпидемиологических исследований, не выявлено [1].

Ядром клинической картины являются двигательные нарушения в виде скованности и замедленности движений (гипокинезии), мышечной ригидности и тремора, по мере прогрессирования заболевания к ним присоединяется постуральная неустойчивость. Помимо вышеуказанных нарушений, свой вклад в клиническую картину заболевания вносят так называемые немоторные синдромы, к которым относят когнитивные, эмоциональные, вегетативные, сенсорные нарушения, болевые синдромы, а также нарушения сна и бодрствования. Методы функциональной нейровизуализации (позитронно-эмиссионная томография) показали, что первые двигательные нарушения появляются, когда содержание дофамина в стриатуме падает более чем на 80%. Таким образом, доклиническая стадия заболевания может составлять несколько лет. На этом этапе, т.е. до развития двигательных нарушений, пациенты могут предъявлять различные неспецифические жалобы, в том числе на ухудшение сна, депрессию, запоры и т.д.

Распознавание начальных стадий БП часто вызывает большие затруднения и требует проведения поэтапного диагностического поиска. На первом этапе необходимо диагностировать собственно синдром паркинсонизма, дифференцируя его от внешне сходных состояний. Нередко при первых проявлениях заболевания у больных с паркинсонизмом ошибочно диагностируют плечело-паточный периартрит, остеохондроз, хроническую недостаточность мозгового кровообращения, депрессию. С другой стороны, может наблюдаться и гипердиагностика паркинсонизма, когда целый ряд состояний ошибочно трактуется как паркинсонизм. Чаще всего это эссенциальный тремор, депрессия, гипер- и гипотиреоз, апраксия ходьбы и др. Для диагностики синдрома паркинсонизма необходимым условием является наличие гипокинезии (прогрессирующего снижения темпа и амплитуды движений), которая сочетается не менее чем с одним из следующих симптомов – мышечная ригидность, тремор покоя, постуральная неустойчивость.

Вторым этапом является установление нозологического диагноза. Дифференциальная диагностика БП проводится с вторичным паркинсонизмом (чаще с лекарственным и сосудистым) и мультисистемными дегенерациями, клинически проявляющимися сочетанием паркинсонизма с другими неврологическими синдромами (прогрессирующий надъядерный паралич, мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви и др.). Критерии, подтверждающие диагноз БП: одностороннее начало с сохранением асимметрии симптоматики на продвинутых стадиях, типичный тремор покоя, постепенно прогрессирующее течение, высокая эффективность дофаминергических препаратов с развитием моторных флюктуаций и дискинезий через несколько лет от начала лечения.

Диагноз БП является преимущественно клиническим. На сегодняшний день ни один из доступных лабораторно-инструментальных методов исследования (за исключением позитронно-эмиссионной или однофотонной эмиссионной томографии) не информативен для подтверждения диагноза, и использование этих методов направлено главным образом на исключение других возможных причин развития синдрома паркинсонизма.

В лечении БП можно выделить два основных направления: нейропротекторная и симптоматическая терапия.

Целью нейропротекторной терапии является замедление дегенерации нейронов головного мозга. Исходя из известных в настоящее время патогенетических механизмов развития БП в качестве нейропротекторов изучаются препараты, действие которых направлено на уменьшение окислительного стресса, токсического действия глутамата и стимуляцию нейротрофических процессов. Согласно экспериментальным данным нейропротекторными свойствами обладает ингибиторы моноаминооксидазы типа В (МАО-В), амантадины и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). Тем не менее многочисленные клинические испытания пока не смогли предоставить однозначные доказательства протективного действия этих групп препаратов, но наиболее перспективными нейропротекторами следует признать АДР [2, 3].

Наиболее разработанным направлением терапии БП является симптоматическая терапия. Нейротрансмиттерный баланс при БП характеризуется снижением уровня дофамина и повышением активности холинергических и глутаматергических систем, следовательно, фармакотерапия направлена на коррекцию данных нарушений. Поскольку основные двигательные проявления заболевания связаны преимущественно со снижением содержания дофамина в стриатуме, то лечение должно быть нацелено на повышение активности дофаминергической системы. Существуют следующие пути восполнения дефицита дофамина:

1. Препараты леводопы – метаболический предшественник дофамина.
2. Агонисты дофаминовых рецепторов непосредственно стимулируют рецепторы дофамина.
3. Ингибиторы МАО-В уменьшают распад дофамина в синапсе.
4. Ингибиторы катехол-О-метил-трансферазы (КОМТ) уменьшают периферический катаболизм леводопы, удлиняют период ее полужизни в плазме.

Помимо дофаминергических препаратов в лечении БП используются препараты, подавляющие повышенную холинергическую активность, – холинолитики и снижающие активность глутаматергической системы – препараты амантадина.

Выбор препарата для начала медикаментозной терапии определяется возрастом больного, формой заболевания и уровнем необходимой функциональной активности больного. Целью лечения является обеспечение оптимального уровня повседневной активности больного в течение максимально длительного периода. Помимо объективной оценки выраженности двигательных симптомов необходимо учитывать и субъективные факторы, включающие личность больного, его психологические установки, а также социальный статус пациента и особенности его работы [4, 5].

Лечение предпочтительно начинать с монотерапии, постепенно увеличивая дозу препарата до оптимальной (метод титрования дозы). Если после достижения максимальной терапевтической дозы в течение 1 мес нет регресса симптоматики или лекарство плохо переносится, необходимо заменить препарат. В случае если препарат оказывает недостаточный эффект или увеличение дозы затруднено из-за плохой переносимости, следует рассмотреть возможность добавления второго противопаркинсонического средства из другой фармакологической группы. В некоторых случаях комбинированная терапия позволяет достигнуть хорошего эффекта при назначении меньших доз лекарств, что снижает потенциальный риск побочных эффектов каждого из препаратов.

Наиболее эффективным лекарственным средством для лечения БП являются препараты леводопы. Появление препаратов леводопы привело к кардинальным изменениям в жизни пациентов с БП, и до настоящего времени они продолжают оставаться основой в лечении этого заболевания. Их назначение возможно на любом этапе заболевания при значительной дезадаптации пациента. Однако через несколько лет после начала лечения леводопой терапевтические возможности препарата снижаются и у большинства больных развиваются побочные эффекты в виде моторных флюктуаций и дискинезий. Данные осложнения являются практически неизбежным следствием прогрессирования болезни, но могут быть связаны и с нерациональной терапией [6].

Несмотря на то что препараты других групп уступают в своей эффективности препаратам леводопы, на ранних стадиях заболевания предпочтение нередко отдается именно им. Пациентам молодого и среднего возраста (до 60 лет), у которых отсутствуют когнитивные и психические расстройства, терапию обычно начинают с одного из следующих лекарственных средств: амантадина, ингибитора МАО-В, холинолитика или АДР.

Амантадин изначально являлся противовирусным препаратом, антипаркинсоническое действие которого было выявлено случайно при назначении для профилактики гриппа. Основной противопаркинсонический эффект амантадина связывают с блокадой рецепторов глутамата (с чем предположительно связывают и его нейропротекторное действие). Помимо этого амантадины повышают синтез дофамина в нейронах черной субстанции, усиливают его высвобождение в синаптическую щель и блокируют обратный захват дофамина, а также оказывают мягкое холинолитическое действие. Их можно назначать на ранних этапах заболевания в виде монотерапии или совместно с другими противопаркинсоническими препаратами на развернутых и поздних стадиях БП. Он оказывает умеренный эффект в отношении брадикинезии и ригидности, мало воздействуя на тремор. У части больных при приеме амантадинов развиваются отеки лодыжек и livedo reticularis. Возможно развитие и центральных побочных эффектов в виде спутанности и галлюцинаций.

Ингибиторы МАО-В тормозят распад дофамина и увеличивают его концентрацию в синаптической щели. Их применяют в качестве монотерапии в дебюте БП или в сочетании с препаратами леводопы на поздних стадиях заболевания. В основном назначение препаратов этой группы на ранних стадиях заболевания основывалось на предположительном нейропротекторном эффекте в связи с угнетением в эксперименте реакций перекисного окисления. В последнее время препараты этой группы используются сравнительно редко, что связано с незначительным симптоматическим эффектом и отсутствием четких доказательств нейропротекторного эффекта.

Холинолитики. Механизм их действия связан с уменьшением функциональной активности холинергических систем, благодаря чему восстанавливается равновесие дофаминергической и холинергической активности, нарушенное в связи с дефицитом дофамина. Холинолитики исторически явились первым средством для лечения БП, но в настоящее время сфера их применения все более сужается в связи с недостаточным лечебным действием и частыми побочными эффектами. Побочные эффекты этой группы препаратов подразделяются на периферические (нарушение аккомодации, мидриаз, сухость во рту, задержка мочеиспускания, запоры) и центральные (нарушение памяти и других когнитивных функций, спутанность, галлюцинации). Холинолитики не назначают лицам пожилого возраста и больным с нейропсихологическими расстройствами в связи с большим риском развития вышеуказанных осложнений. Прямыми противопоказаниями для назначения холинолитиков являются аденома предстательной железы, глаукома, сердечные аритмии, когнитивные нарушения. В связи с относительно высокой эффективностью в отношении тремора покоя применение этой группы препаратов обосновано у молодых пациентов с дрожательной формой заболевания.

Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). Интерес к этой группе препаратов возник давно. Более 30 лет назад стали применяться АДР первого поколения, являющиеся производными эрготамина. Однако попытки использовать эти препараты в виде монотерапии на развернутых стадиях болезни вместо леводопы дали негативный результат – эффективность оказалось существенно ниже, чем у леводопы. Поэтому АДР главным образом использовали для усиления эффекта леводопы на поздних стадиях заболевания. Кроме того, производные эрготамина плохо переносятся из-за частого возникновения побочных эффектов в виде тошноты, рвоты, ортостатической гипотензии. При длительном приеме этих препаратов возможно развитие забрюшинного или легочного фиброза. В связи с ограниченной возможностью применения эрготаминовых производных встал вопрос о синтетических препаратах, имеющих сродство с дофаминовыми рецепторами.

Появление неэрголиновых АДР, таких как прамипексол и ропинирол, позволило значительно пересмотреть тактику ведения пациентов с БП. У пациентов, получающих препараты леводопы, добавление АДР позволяет уменьшить ее дозу и, следовательно, снизить риск развития и выраженность моторных флюктуаций и дискинезий. В последние годы возрос интерес к использованию АДР на ранней стадии заболевания, при этом удается продлить период времени до назначения пациенту препаратов леводопы [7–10].

АДР, в частности, прамипексол, непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы в обход дегенерирующих нигростриарных нейронов, при этом, обладая длительным периодом полувыведения, обеспечивают продолжительную равномерную физиологическую стимуляцию дофаминовых рецепторов. На ранней стадии заболевания эффективность препаратов этой группы приближается к эффективности леводопы. Большинство исследователей рассматривают АДР (Мирапекс, ропинирол) как препараты первой линии у больных с ранними стадиями БП. Симптоматический эффект АДР проявляется в отношении всех основных симптомов паркинсонизма (гипокинезии, ригидности и тремора). Выраженное положительное воздействие на тремор отличает препараты этой группы от большинства противопаркинсонических средств и позволяет успешно применять его при дрожательной форме заболевания [10–12].

На данный момент агонисты дофаминовых рецепторов (прамипексол) рассматриваются в качестве препаратов первого выбора у больных с ранней стадией БП. Это связано с рядом преимуществ данной группы препаратов:

• более длительный (по сравнению с леводопой) период полужизни и более длительная тоническая стимуляция постсинаптических рецепторов;
• меньший риск развития моторных флюктуаций и дискинезий;
• отчетливая эффективность в отношении тремора;
• отсутствие конкуренции с пищевыми аминокислотами, что позволяет принимать препараты вне зависимости от приема пищи;
• отсутствие необходимости дальнейшего метаболизирования в ЦНС;
• антидепрессивный эффект некоторых препаратов.

Современные агонисты все же не лишены побочных эффектов, которые в основном связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов на периферии, – это тошнота, реже – рвота и ортостатическая гипотензия. АДР могут вызвать различной степени выраженности седативный эффект – дневную сонливость и в редких случаях – внезапные приступы засыпания. У пожилых пациентов при применении препаратов данной группы есть риск развития психических расстройств (спутанности сознании, галлюцинаций), поэтому их применение в данной категории больных ограничено. Достаточно редкими побочными эффектами терапии являются головная боль, периферические отеки и запоры. Тошнота, ортостатическая гипотензия и сонливость обычно беспокоят больных в начале терапии и по мере адаптации к препарату постепенно исчезают. В случае возникновения нежелательных явлений на этапе наращивания лекарственного препарата возможно применение домперидона (периферического антагониста дофаминовых рецепторов). При возникновении психических расстройств можно попытаться снизить дозу препарата, а в случае их сохранения следует постепенно отменить препарат.

Таким образом, имея в своем арсенале целый ряд противопаркинсонических препаратов, необходимо разработать индивидуальную лечебную программу для каждого пациента с учетом степени функциональной дезадаптации, возраста, выраженности отдельных симптомов болезни и наличия побочных эффектов терапии. Не следует стремиться к полной ликвидации симптомов болезни. Задачей терапии является максимальное восстановление повседневной активности при использовании минимальных доз лекарственных препаратов.

Известно, что тяжесть заболевания находится в прямой зависимости от степени истощения дофамина в стриатуме. На начальных стадиях заболевания дефицит дофамина выражен минимально, несмотря на дегенерацию значительной части нейронов черной субстанции. Это связано с тем, что сохранившиеся дофаминергические нейроны с большей скоростью синтезируют и высвобождают дофамин. В результате этого ранние стадии БП могут считаться частично компенсированными.

При постановке диагноза в дебюте БП, когда проявления заболевания минимальны и не нарушают повседневной социальной и бытовой активности, у пациентов молодого и среднего возраста могут быть назначены препараты с потенциальным нейропротекторным эффектом (АДР, амантадины, ингибиторы МАО-В). Больным следует наблюдаться у врача, поддерживать физическую активность. При отсутствии бытовой дезадаптации у пожилых пациентов с соматическими и когнитивными нарушениями во избежание побочных эффектов можно временно воздержаться от назначения противопаркинсонических препаратов.

Если симптомы заболевания начинают затруднять профессиональную или бытовую активность пациентов, назначается постоянная симптоматическая терапия. Пациентам молодого и среднего возраста (до 60 лет) при отсутствии сопутствующих соматических или психических расстройств терапию обычно начинают с АДР, амантадина или ингибиторов МАО-В. При этом, по мнению большинства исследователей, предпочтительным является назначение АДР, что обусловлено большей силой и продолжительностью эффекта. У пациентов пожилого возраста, особенно с сопутствующими когнитивными и соматическими расстройствами, желательно проводить монотерапию умеренными дозами препаратов леводопы.

У пациентов с преобладанием дрожания наряду с АДР дополнительно можно назначить β-блокаторы или малые дозы клоназепама (особенно при сочетании тремора покоя и постурально-кинетического тремора).

В случае невозможности увеличения дозы какого-либо препарата в силу плохой переносимости для усиления противопаркинсонического эффекта препараты могут применяться в сочетании друг с другом. Комбинированная терапия в большинстве случаев позволяет достигнуть хорошего эффекта при назначении меньших доз лекарств, что снижает потенциальный риск побочных эффектов каждого из препаратов. С другой стороны, неадекватная полифармакотерапия (сочетание более 3 препаратов) нежелательна, поскольку может способствовать проявлению нежелательных явлений.

Нередко на ранних стадиях заболевания на первый план выступают так называемые немоторные проявления болезни, среди которых эмоционально-личностные нарушения наблюдаются наиболее часто. Так, по данным различных авторов, депрессия наблюдается более чем у половины пациентов, страдающих БП. Она может существенно влиять на состояние больного, а в некоторых случаях даже может оказывать более выраженное воздействие на качество жизни, чем двигательные нарушения. Частым признаком депрессии у больных с БП служит ангедония (неспособность испытывать удовольствие). Правильно подобранная противопаркинсоническая терапия в сочетании с психотерапевтическим воздействием может привести к существенному уменьшению депрессивной симптоматики. АДР наряду с коррекцией двигательных расстройств при БП способны существенно уменьшить степень депрессии [13–15]. Это связано со стимуляцией дофаминовых рецепторов мезолимбической и мезо-кортикальной систем, недостаточность которых играет существенную роль в патогенезе депрессии при БП. Результаты крупного международного исследования эффективности прамипексола показали его высокую эффективность в отношении коррекции депрессии и ангедонии у пациентов с БП [11]. Если вышеуказанными методами добиться эффекта не удается, показано назначение антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Лечение БП не ограничивается лишь назначением лекарственных средств, поэтому наряду с фармакотерапией всем пациентам необходима реабилитационная программа, включающая психосоциальную помощь и лечебную физкультуру [4, 16].

На протяжении всей болезни необходима психологическая поддержка, но особенно это актуально в тот период, когда пациент узнает о своем диагнозе и пытается адаптироваться к хроническому прогрессирующему заболеванию. Пациенту и его близким должны быть разъяснены реальные возможности терапии БП. Наряду с контролем двигательных нарушений необходима динамическая оценка эмоционального состояния пациента. В случае наличия депрессии и/или тревоги следует проводить комплексное лечение этих расстройств путем фармако- и психотерапии.

Важным дополнительным методом терапии БП является лечебная физкультура. Имеются данные о положительном влиянии физических упражнений на ряд симптомов БП (гипокинезию, постуральные расстройства), помимо того, физическая нагрузка позволяет снижать риск развития вторичных костно-мышечных изменений, являющихся следствием гипокинезии и ригидности. Лечебная физкультура должна включать упражнения на растяжение мышц, поддержание гибкости и тренировку координации движений.

В заключение следует отметить, что на современном этапе лечение БП, включающее достижения фармакотерапии и реабилитационные мероприятия, значительно улучшает качество жизни и позволяет сохранять пациентам в течение многих лет социально-бытовую активность.

ЛИТЕРАТУРА
1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Пар-кинсона и синдром паркинсонизма. М.: Мед-пресс, 1999; 415.
2. Hall ED, Andrus PK, Oostveen JA. Neuroprotective effects of the dopamine D2/D3 agonist pramipexole against postischemic or methamphetamine-induced degeneration of nigrostriatal neurons. Brain Res 1996; 742 (1–2): 80–8.
3. Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs. levodopa on Parkinson disease progression. JAMA 2002; 287: 1653–61.
4. Артемьев Д.В. Современные принципы терапии болезни Паркинсона. Трудный пациент. 2005; 3 (12): 10–5.
5. Иллариошкин С.Н. Основные принципы терапии болезни Паркинсона. Рос. мед. журн. 2004; 12 (10): 604–8.
6. Hauser RA, McDermott MP, Messing S. Factors associated with the development of motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson disease. Arch Neurol 2006; 63 (12): 1756–60.
7. Левин О.С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. Лечение нервных болезней. 2003; 4 (1): 14–7.
8. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C. Evidence-based medical review update: pharmacological and surgical treatments of Parkinson's disease: 2001 to 2004. Mov Dis 2005; 20: 523–39.
9. Hristova AH, Koller WC. Early Parkinson's disease: what is the best approach to treatment. Drugs Aging 2000; 17 (3): 165–81.
10. Reichmann H, Brecht MH, Kцster J. Pramipexole in routine clinical practice: a prospective observational trial in Parkinson's disease. CNS Drugs 2003; 17 (13): 965–73.
11. Lemke MR, Brecht HM, Koester J at al. Effects of the dopamine agonist pramipexole on depression, anhedonia and motor functioning in Parkinson's disease. J Neurol Sci 2006; 248 (1–2): 266–70.
12. Parkinson Study Group. Pramipexole vs Lev-odopa as Initial Treatment for Parkinson Disease. A Randomized Controlled Trial. JAMA 2000; 284: 1931–8.
13. Федорова Н.В., Кулуа Т.К. Опыт применения прамипексола в лечении болезни Паркинсона. Consilium Medicum 2007; 9 (2): 103–7.
14. Яхно Н.Н., Нодель М.Р., Федорова Н.В. и др. Эффективность и переносимость прамипексола (Мирапекса) при продолжительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврол. журн. 2004; 9 (3): 25–30.
15. Ravina B, Camicioli R, Como PG at al. The impact of depressive symptoms in early Parkinson disease. Neurology 2007; 69 (4): 342–7.
16. Яхно Н.Н., Нодель М.Р. Современные принципы терапии болезни Паркинсона. РМЖ. 2000; 8 (10): 418–25.
Индекс лекарственных препаратов Прамипексол: МИРАПЕКС (Берингер Ингельхаим ГмбХ)

Комментарии