Ксарелто - все дозировки

Ксарелто: доверие, основанное на практике

Ксарелто®: доверие, основанное на рандомизированных исследованиях и реальной клинической практике 1,2

Опыт практического применения Ксарелто® по 7 показаниям более чем у 18 миллионов пациентов 2,3

Ксарелто® – наиболее часто назначаемый новый пероральный антикоагулянт в мире 2



Инструкции:

Первичная профилактика при больших ортопедических операциях

Комментарии
Ксарелто

ривароксабан (rivaroxaban)

Серьёзность угрозы

Риск развития ТГВ после эндопротезирования без профилактики
40–60%*

Простота и удобство

Одна таблетка 10 мг один раз в сутки. Не требует лабораторного контроля и коррекции дозы.

Превосходящая эффективность

Доказанные преимущества по сравнению с эноксапарином.

Риск ТГВ и ТЭЛА меньше по сравнению с эноксапарином

Безопасность

Благоприятный профиль безопасности, включая низкую частота массивных кровотечений

Защита

Пациенты защищены как в больнице, так и дома


*Geerts et al, 2008

Венозная тромбоэмболия: реальная угроза жизни и здоровью

Эпидемиология ВТЭ

  • Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) занимает третье место среди наиболее распространенных в мире сердечно-сосудистых заболеваний после ишемической болезни сердца и инсульта1
  • ВТЭ ежегодно является причиной примено 300,000 смертей в Соединенных Штатах 2
  • Согласно эпидемиологической модели общее расчетное число симптомной ВТЭ в год в шести странах (Франции, Германии, Италии, Испании, Швеции и Соединенном Королевстве) составило 465715. Среди них 465715 случаев тромбоза глубоких вен, 295982 случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и 370012 смертей вследствие ВТЭ 3
    1. Hawkins D, Pharmacotherapy 2004;24:179S;
    2. Wakefield T et al. Art Thromb Vasc Biol. 2008:28:387-391;
    3. Cohen AT, et al. Thromb Haemost. 2007;98:756:764

Факторы риска ВТЭ

Прямые факторы риска (острые травматическое состояние, операция) Предрасполагающие факторы риска (характеристики пациентов)
Операция
Травма
Неотложное состояние
Острая сердечная недостаточность*
Острая дыхательная недостаточность
Катетеризация центральной вены
Рак

Воспалительные заболевания кишечника

ВТЭ в анамнезе
Хроническая сердечная недостаточность
Преклонный возраст
Варикоз
Ожирение
Обездвиженность или парез
Миелопролиферативные заболевания
Беременность/периродовой период
Наследственная или приобретенная тромбофилия
Лечение эстрогенами

Geerts WH et al. Chest 2004;126:338S-400S

Три основных процесса в совокупности приводящих к образованию тромба

Dr Rudolf Virchow
(1821-1902),
Courtesy of the National
Library of Medicine

Триада Вирхова:
  • Венозный застой
  • Повреждение сосуда
  • Гиперкоагуляция

Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.

Большие ортопедические вмешательства воздействуют на все компоненты триады Вирхова

Повреждение эндотелияСтаз кровообращенияГиперкоагуляция
  • Ассоциировано с положением при операции и/или манипуляции
  • Температурное повреждение
  • Использование костного цемента
  • Использование жгутов во время операции
  • Иммобилизация во время вмешательства
  • Положение конечности во время операции
  • Использование жгутов во время операции
  • Использование анестезии
  • Ограничение подвижности во время восстановительного периода
  • Выброс тканевых факторов
  • Активация прокоагулянтных ферментов
  • Блокирование эндогенной фибринолитической системы в послеоперационном периоде

Нужна ли тромбопрофилактика в ортопедии?

Частота развития ТГВ/ТЭЛА в отсутствие профилактики (%)

ТГВ ТЭЛА
Эндопротезирование тазобедренного сустава 42-57 0.9-28.0
Эндопротезирование коленного сустава 41-85 1.5-10.0

ТГВ - тромбоз глубоких вен
ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

Warwick D, Friedman RJ, Agnelli G, et al. J Bone Joint Surg Br 2007; 89: 799-807.
White RH, Romano PS, Zhou H, Rodrigo J, Bargar W. Arch Intern Med 1998; 158: 1525-31.

Ксарелто® (ривароксабан): новый, пероральный, прямой ингибитор фактора Ха

Ксарелто® напрямую ингибирует фактор Ха

Ксарелто® - первый в группе прямой ингибитор Xa фактора

  • Обладает высоким сродством к ключевому звену системы свертывания крови - активированному X фактору
  • Блокирует процесс свертывания крови на этапе, предшествующем превращению протромбина в тромбин, что эффективно предотвращает образование тромбов
  • Ксарелто® не оказывает прямого действия на тромбин, а регулирует его образование за счет прямого воздействия на Xа фактор
  • В отличие от непрямых ингибиторов фактора Xа, Ксарелто® блокирует как свободный, так и связанный в тромбе фактор Xа

Фармакокинетика Ксарелто 10 мг

  • Абсорбция
    • Биодоступность: 80-100 %
    • Cmax через 2-4 час
  • Распределение
    • Связывание протеина плазмы 92-95%
    • Умеренный объем распределения
  • Метаболизм
    • ~ 2/3 метаболизируется
    • Отсутствуют основные или активные циркулирующие метаболиты
  • Двойной способ элиминации:
    • ~ 1/3 выводится с мочой в виде неизмененной активной субстанции
    • из 2/3 метаболизированного половина элиминируется почками, а вторая половина выводится с фекалиями

Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007; Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900-8.

Ксарелто - простая и удобная профилактика тромбозов

  • 1 таблетка 1 раз в сутки
  • Не требует лабораторного контроля свертываемости крови
  • НЕТ необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста, массы тела, пола и этнической принадлежности пациента
  • НЕТ ограничений рациона питания и сопутствующей терапии
  • НЕТ зависимости от времени приема пищи

Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, et al. Circulation 2007;116:180-7. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. Circulation 2006;114:2374-81. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. Thromb Res 2007;120:685-93. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al; for the RECORD1 Study Group. N Engl J Med 2008; 358: 2765-75. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al; for the RECORD2 Investigators. Lancet 2008; 372: 31-39. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al; for the RECORD3 Investigators. N Engl J Med 2008; 358: 2776-86. Lassen MR, Turpie AGG, Rosencher N, et al. the RECORD3 trial. Blood 2007; 110: abstract 308. Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A, et al. J Thromb Haemost 2005;3:514-21. Turpie AG, Fisher WD, Bauer КA, et al. J Thromb Haemost 2005;3:2479-86.

Исследования ривароксбана III фазы RECORD

Regulation of Coagulation in Orthopaedic Surgery to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism

Ривароксабан был изучен в 4 международных многоцентровых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях по сравнению эноксапарином, вводимым подкожно для тромбопрофилактики у 12 500 пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

По дизайну это были международные многоцентровые рандомизированные двойные (double dammy) слепые исследования. Эноксапарин был выбран как «золотой стандарт» тромбопрофилактики, в том числе и в ортопедии.

В исследованиях RECORD 1-3 эноксапарин применялся в «европейской» дозе 40 мг один раз в день. В исследовании RECORD 4 доза эноксапарина была 30 мг два раза в день в соответствии с американскими рекомендациями.

Конечные точки эффективности исследований серии RECORD

Длительность терапии Ксарелто (недели) Доза эноксапарином(мг); длительность терапии (недели) Число рандомизированных пациентов
RECORD 1 ТЭКС 5 40; 5 4 541
RECORD 2 ТЭКС 5 40; 2* 2 509
RECORD 3 ТЭКС 2 40; 2 2 531
RECORD 4 ТЭКС 2 30; 2 3 148
*С последующей пероральной терапией плацебо в течение 3 недель.

Первичные

  • Общая частота ВТЭ (композитная конечная точка, включающая любые случаи ТГВ, нефатальную ТЭЛА и смерть от всех причин)

Вторичные

  • Тяжелая ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и смертельные исходы в следствие ВТЭ)
  • ТГВ (все случаи, проксимальный, дистальный)
  • Симптомная ВТЭ

Первичная точка безопасности была представлена как частота больших кровотечений, дополнительной - частота любых кровотечений.

В качестве обследования пациентам проводилась обязательная двусторонняя венография, а для верификации ТЭЛА проводилась спиральная компьютерная томография, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия или ангиография легких.

Все исследования были проведены в соответствии с этическими положениями, изложенными в Хельсинкской декларации и местным законодательством. Протоколы был одобрен экспертными советами каждого центра, от всех пациентов перед рандомизацией было получено письменное информированное согласие. Разработку дизайна исследований и его контроль осуществлял специальный комитет.

RECORD1

За период с февраля 2006 г. по март 2007 г. в исследование RECORD1 был набран 4591 пациент в 27 странах мира. Из них 3029 пациентов составили популяцию «по протоколу» и 3153 - включены в модифицированную популяцию в зависимости от назначенного лечения. Причины исключения из различных анализов были сопоставимыми в обеих группах. Демографические и хирургические характеристики также были сравнимы в обеих группах. Средняя продолжительность профилактики составила 33,4 дня в группе ривароксабана и 33,7 дня в группе эноксапарина (группа оценки безопасности).

В исследовании RECORD1 проводилась начальная оценка по принципу «не хуже», которая продемонстрировала, что эффективность ривароксабана не уступает таковой эноксапарина (р < 0,001) в популяции пациентов «по протоколу», затем уже проводилась оценка по принципу «превосходит» в модифицированной, в зависимости от назначенного лечения, популяции пациентов (т.е. пациентам, которым произведено плановое вмешательство, и получавшим лечение в рамках исследования, проведено адекватное обследование на предмет выявления ВТЭ).

Значимое снижение частоты и больших ВТЭ при сравнимой частоте массивных кровотечений

При анализе частоты достижения первичной конечной точки эффективности установлено, что применение ривароксабана способствовало снижению относительного риска возникновения ВТЭ на 70% (р < 0,001) по сравнению с таковым при использовании эноксапарина). Еще большее снижение относительного риска отмечено при анализе вторичной конечной точки эффективности в отношении тяжелой ВТЭ - на 88% (р < 0,001).

Вторичная конечная точка в исследованиях RECORD предусматривала оценку снижения частоты развития симптомной ВТЭ. Наблюдаемая частота симптомной ВТЭ была схожей в группе ривароксабана и в группе эноксапарина (0,3% и 0,5% соответственно).

Таким образом, данные исследования RECORD1 демонстрируют большую эффективность терапии 10 мг ривароксабана внутрь в сравнении с 40 мг эноксапарином подкожно в снижении риска общей ВТЭ и тяжелой ВТЭ у взрослых пациентов, подвергающихся плановому протезированию тазобедренного сустава.

При использовании ривароксабана и эноксапарина наблюдалось сопоставимое число побочных эффектов.

Более высокая эффективность ривароксабана не сопровождалась значимым увеличением частоты серьезных и других видов кровотечений. Случаи серьезных кровотечений наблюдались у 6 (0,3 %) из 2209 пациентов в группе ривароксабана и у 2 (0,1 %) из 2224 - в группе эноксапарина.

Частота повышения активности ферментов печени была сопоставимой в двух группах на протяжении 5-недельного периода применения препаратов.

RECORD2

Целью исследования было оценить продленную тромбопрофилактику ривароксабаном в течение 31-39 дней в сравнении с краткосрочной профилактикой эноксапарином (10-14 дней) с последующим приемом плацебо у пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава. В исследование включали пациентов в возрасте от 18 лет и старше, которым была назначена плановое эндопротезирование тазобедренного сустава. Критерии исключения были аналогичны исследованию RECORD1.

До операции пациенты были случайным образом распределены в исследуемые группы путем блочной рандомизации. С помощью двойного слепого метода пациентам был назначен ежедневный однократный прием таблеток ривароксабана 10 мг внутрь или 40 мг эноксапарина натрия подкожно. Прием ривароксабана был начат через 6-8 ч после закрытия операционной раны и продолжался в течение 31-39 дней; пациенты также получали инъекции плацебо в течение 10-14 дней, начиная за 12 ч до операции. Введение эноксапарина было начато за 12 ч до операции и вновь возобновлялось через 6-8 ч после завершения вмешательства, период лечения составил 10-14 дней; пациенты также получали таблетки плацебо в течение 31-39 дней, начало приема - через 6-8 ч после закрытия операционной раны.

Исследование RECORD2 показало, что более длительная схема тромбопрофилактики с использованием ривароксабана 10 мг внутрь оказалась существенно эффективнее короткого курса тромбопрофилактики с применением эноксапарина 40 мг подкожно как средства предотвращения ВТЭ и обеспечила снижение относительного риска возникновения ВТЭ на 79% - при анализе первичной конечной точки эффективности (р < 0,001). Еще большее снижение относительного риска ВТЭ наблюдали при анализе вторичной конечной точки эффективности частоты тяжелой ВТЭ - 88% (р < 0,001).

Использование более длительной схемы профилактики на основе ривароксабана оказалось существенно эффективнее короткой схемы на основе эноксапарина в предотвращении симптомных осложнений (снижение относительного риска на 80%, (р = 0,009). Результаты исследования свидетельствуют, что длительное применение антикоагулянтов может обеспечить клинически значимое снижение частоты возникновения симптомной ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава.

Серьезное кровотечение было зарегистрировано у одного пациента из каждой группы. Геморрагические раневые осложнения, включавшие обширную раневую гематому и кровотечения из операционной раны, наблюдались у сходного числа пациентов в обеих группах.

Во время лечения послеоперационное частота повышения активности аланинаминотрансферазы в плазме, более чем в 3 раза превышавшее верхнюю границу нормы была низкой в обеих группах, и показатели нормализовались к концу лечения. Данное повышение не было вызвано применяемыми антикоагулянтами, а происходило вследствие причин, связанных с операцией (анестезия, антибактериальная терапия, сама операция и др.). Частота сердечно-сосудистых событий была низкой.

Значение снижение частоты ВТЭ с низкой и сравнимой частотой массивных кровотечений

RECORD3

Целью исследования было оценить эффективность ривароксабана по сравнению с эноксапарином для профилактики венозного тромбоза после эндопротезирования коленного сустава. До операции пациенты были рандомизированы на группу, получившую ривароксабан внутрь в дозе 10 мг 1 раз в сутки или эноксапарин натрий подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Лечение эноксапарином начинали за 12 ч до операции, следующую дозу препарата вводили через 6-8 ч после закрытия раны. Прием ривароксабана начинали через 6-8 ч после операции. Впоследствии исследуемый препарат больным давали каждые 24 ч.

День операции считался 1-м днем исследования. Прием исследуемых препаратов продолжали минимум до 10-го и максимум до 14-го дня. Между 11-м и 15-м днем больным обязательно выполняли двустороннюю венографию. После венографии лечение исследуемыми препаратами прекращали. После приема последней дозы препарата пациентов наблюдали в течение 30-35 дней.

Применение ривароксабана обеспечило снижение относительного риска возникновения ВТЭ по данным анализа первичной конечной точки по сравнению с таковым при использовании эноксапарина на 49% (р Снижение относительного риска возникновения симптомной ВТЭ в исследовании RECORD3 при применении ривароксабана по сравнению с эноксапарином составило 66% (р = 0,008). Частота выявления симптомной ВТЭ в период наблюдения была несколько больше при назначении ривароксабана, чем эноксапарина (соответственно 0,4 и 0,2%), хотя эти различия недостоверны (р = 0,44). В исследовании было впервые показано, что применение антикоагулянтов способствовало клинически значимому уменьшению частоты симптомной ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава.

Значимое снижение частоты ВТЭ при низкой и сравнимой частоте кровотечений

Характеристики нежелательных явлений в процессе лечения ривароксабаном и эноксапарином были сопоставимыми. Между двумя группами не установлено клинически значимых различий по частоте кровотечений или другим показателям безопасности.

1 мая 2012 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика