Фармакологические вмешательства при экстренных гипертензивных кризах: Результаты

РЕЗУЛЬТАТЫ

Описание исследований

См. «Характеристики включенных исследований»; «Характеристики исключенных исследований».

Критериям включения соответствовали 15 рандомизированных контролируемых исследований (869 пациентов). 2 исследования проводились под контролем плацебо (Hamilton 1996, Pastorelli 1991). Только 1 исследование (Hamilton 1996) признали дволйным слепым, остальныебыли открытыми. Ни одно исследование не было предназначено для выявления различий в клинических результатах и не имело мощности для этого. Наиболее обширное исследование насчитывало 133 пациентов (Schreiber 1998). Наиболее продолжительное исследование (Elliott 1990) длилось 10 дней. В большинстве исследований сообщались данные только за 2–6 часов. Оценивались 7 классов препаратов: нитраты (9 исследований), ингибиторы АПФ (7), диуретики (3), антагонисты кальция (6), периферические альфа-1-адреноблокаторы (4), прямые вазодилататоры (2) и допаминэргические препараты (1). Во всех исследованиях участвовали пациенты с повышением аритериального давления и начичием острого поражения органов-мишеней. Критерии включения для артериального давления для разных исследований различались. 4 исследования были включены на основе средних значений АД в начале исследования (Beltrame 1998, Hamilton 1996, Nelson 1983, Pastorelli 1991). 7 исследований включали в себя только пациентов с острым отеком легких (Beltrame 1998; Hamilton 1996; Hirschl 1999; Nelson 1983; Schreiber 1998; Verma 1987; Yang 2004). 1 исследование включало только пациентов с гипертензивной энцефалопатией (DANISH II 1986). Исследований, включающих только пациентов с острым расслоением аорты или острым инфарктом миокарда, не было. Т. о., остальные 7 исследований включали в себя разнородные группы с различными поражениями органов-мишеней. Только в 2 исследованиях (Angeli 1991; Marigliano 1988) сообщалось стандартное отклонение изменения АД. В остальных исследованиях этот критерий рассчитывался по стандартному отклонению в конце исследования.

По всем включенным исследованиям требовалась дополнительная информация, которая была запрошена. Один из исследователей (Angeli 1991) привел недостатющие данные в исходной публикации. Остальные исследователи не ответили на наш запрос. 27 исследований были исключены по нескольким причинам:

• В некоторых исследованиях присутствовали пациенты как с острым поражением органов-мишеней, так и без него (12 исследований – Bussmann 1992; Conen 1988; Dadkar 1993; Marghli 1997; Moritz 1989; Neutel 1994; Nielsen 1980; Panacek 1995; Perez 1991; Risler 1998; Rohr 1994; Spah 1988).
• В других исследованиях явно не указывалось наличие у пациентов острых поражений органов-мишеней (7 исследований – Ceyhan 1990; Guerrera 1990; Pascale 1992; Pilmer 1993; Pujadas 1987; Reisin 1990; Zampaglione 1994).
• Некоторые исследования включали в результат нерандомизированных участников (1 исследование – Franklin 1986).
• В 1 исследовании вообще не сообщалось об интересующих результатах (1 исследование – Bertel 1983).
• 2 исследования не соответствовали пороговым критериям АД (Borghi 1999; Lisk 1993).
• 1 исследование являлось перекрестным (Nelson 1984).
• В 2 исследованиях использовали неправильные препараты сравнения (в одном сравнивались различные дозы одних и тех же препаратов для комбинированной терапии – Cotter 1998, в другом сравнивались 2 препарата одного и того же класса – Yoshida 1998).
• В 1 РКИ включались только пациенты, отреагировавшие на ранее проведенную антигипертензивную терапию (Annane 1996).

В 2 из 27 исключенных исследований изучались бета-блокаторы, в 18 из 27 – антагонисты кальция. 1 исключенное исследование включало только пациентов с острым расслоением аорты (Yoshida 1998).

Риск систематической ошибки во включенных исследованиях

Все исследования, за исключением одного (Hamilton 1996), являлись открытыми. В 8 исследованиях не сообщалось о методе рандомизации. О методе достижения сокрытия порядка отнесения участников испытания к той или иной группе сообщалось только в 2 исследованиях (DANISH II 1986; Hamilton 1996).

Эффекты вмешательств

Общая частота тяжелых нежелательных явлений
Ни в одном исследовании не сообщалась общая частота тяжелых нежелательных явлений.

Общая смертность
О смертности сообщалось в 7 исследованиях (Angeli 1991, Beltrame 1998, Hirschl 1999, DANISH II 1986; Nelson 1983; Verma 1987; Schreiber 1998), всего было 6 смертей в 3 РКИ. Для 5 смертей не сообщалось о группе, к которой относился умерший пациент. В одном РКИ умер пациент, получавший гидралазин, от разрыва межжелудочковой перегородки (Verma 1987). В 4 исследованиях сообщалось о нулевой смертности. В 8 исследованиях вообще не сообщалось о смертности. Отсутствие смертей в течение короткого периода наблюдения (6–24 часа) возможно, но это невозможно подтвердить.

Нелетальные сердечно-сосудистые события
Составные
О сердечно-сосудистых событиях сообщалось в 5 исследованиях (Beltrame 1998, Hamilton 1996, Hirschl 1999, DANISH II 1986, Schreiber 1998). Ни в одном исследовании не сообщалось о составных сердечно-сосудистых событиях. Выделить события из исходных исследований и проанализировать их как сотавные невозможно из-за риска двойного подсчета событий.
Инфаркт миокарда
О таком результате сообщалось в 1 исследовании под контролем плацебо (Hamilton 1996). Статистические различия между ингибиторами АПФ и плацебо отсутствовали (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,31–1,72). О таком результате сообщалось в 3 прямых сравнительных исследованиях. Статистические различия по инфаркту миокарда при приеме нитратов (2,7 %) и альфа-адреноблокаторов (5 %) (ОР 0,55; 95 % ДИ 0,09–3,17, Schreiber 1998), или нитратов (16 %) и диуретиков (12,5 %) (ОР 1,30; 95 % ДИ 0,40-4,19, Beltrame 1998), или диазоксида (3,5 %) и дигидралазина (4 %) (ОР 0,86; 95 % ДИ 0,06-12,98, DANISH II 1986) отсутствовали.
Отек легких, требующий ИВЛ
О таком результате сообщалось в 3 исследованиях (Hamilton 1996; Hirschl 1999; Schreiber 1998). Метаанализ не проводился, т. к. для каждого сравнения проводилось только одно исследование. Статистически значимых различий между каптоприлом и плацебо (ОР 0,40; 95 % ДИ 0,09–1,86), нитратами и альфа-адреноблокаторами (ОР 4,12; 95 % ДИ 0,20-84,24) или нитратами и ингибиторами АПФ (ОР 0,33; 95 % ДИ 0,01–7,78) не было.
В исследованиях не сообщалось о сердечно-сосудистых событиях, кроме вышеперечисленных, т. е. о нестабильной стенокардии, расслаивающей аневризме аорты, острой почечной недостаточности или инсульте. Сообщалось о дополнительных сердечно-сосудистых событиях, отсутствовавших в нашем списке: асистолия, произошедшая у 1 больного, рандомизированного на прием ингибиторов АПФ (Hirschl 1999).

Отмена препаратов вследствие нежелательных эффектов
Только в 1 исследовании по сравнению альфа-блокатора и нитроглицерина сообщалось об отмене препарата вследствие нежелательных явлений (Schreiber 1998). Значимые различия между 2 классами препаратов (5 % и 2,7 % (ОР 3.38; 95 % ДИ 0,17–68,84)) отсутствовали.

Средневзвешенное изменение артериального давления и частоты сердечных сокращений в процессе лечения
Все исследования содержали данные по этим вторичным результатам, и мы смогли их обобщить (см. метаобзор).
Препарат и плацебо или отсутствие лечения
Хотя были включены 2 исследования под контролем плацебо, только 1 содержало данные по систолическому или диастолическому артериальному давлению (АД) (Pastorelli 1991) и ограничивалось 1 часом наблюдения. В этом исследовании изучали 3 класса гипотензивных препаратов: антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и альфа-1-адреноблокаторы. Суммарный эффект продемонстрировал статистически значимое снижение систолического (ВРС -13,14, 95 % ДИ, -19,48, -6,80) и диастолического (ВРС -8,03, 95 % ДИ, -12,61, -3,45) артериального давления при антигипертензивной терапии. Данные по частоте сердечных сокращений отсутствуют.
Выделить данные по АД из другого контролируемого исследования невозможно (Hamilton 1996). Кроме того, не сообщалось об измерении изменчивости. В данном исследовании данные по АД представлены изменениями среднего артериального давления.
Нитраты и диуретики
Нитраты сравнивали с диуретиками в 3 исследованиях (Beltrame 1998; Nelson 1983; Verma 1987). Фуросемид, широко применяемый диуретик, сравнивали с 2 нитратами, нитроглицерином и изосорбидом. Статистических различий во влиянии на систолическое и диастолическое АД между 2 классами препаратов не было. Однако в исследовании Beltrame 1998 эффект обоих препаратов на снижение АД превосходил (-21 мм рт. ст. для фуросемида, -23,75 мм рт. ст. для нитроглицерина) таковые в 2 других исследованиях (+1,0; +1,6 мм рт. ст. для фуросемида и -6; -8 для изосорбида, соответственно). Причины этих различий между исследованиями неясны. Несмотря на эти различия, при обобщении данных неоднородность не возникала. Частота сердечных сокращений для 2 классов препаратов также значительно не различалась.
Нитраты и альфа-1-блокаторы
2 исследования сравнивали альфа-1-адреноблокатор урапидил с нитратами (Hirschl 1997; Schreiber 1998). В первом исследовании сравнительным препаратом был нитропруссид, во втором – нитроглицерин.
Снижение систолического АД при приеме обоих нитратов был одинаков (-58,4 мм рт. ст. для нитропруссида и -59,5 мм рт. ст. для нитроглицерина). Однако эффект урапидила (в обоих исследованиях применялся в одинаковой дозе) весьма различался (-37,6 и -73,5 мм рт. ст.). Аналогичное расхождение наблюдало сь для диастолического артериального давления. Эта неоднородность препятствовала объединению этих исследований в метаанализе результатов.
Нитраты и дофаминэргические препараты
По этому сравнению было включено 1 исследование (Elliott 1990). В течение 4 часов лечения применение нитратов сопровождалось статистически значимым снижением систолического АД по сравнению с дофаминэргическими препаратами (ВРС -14,00, 95 % ДИ -27,72, -0,28). По влиянию на диастолическое АД или ЧСС данные классы препаратов не различались.
Нитраты и ингибиторы АПФ
Нитраты и ингибиторы АПФ сравнивались в 1 исследовании (Hirschl 1999). Статистически значимые различия между 2 группами по влиянию на диастолическое АД или ЧСС отсутствовали.
Нитраты и антагонисты кальция
В 2 исследованиях (Rubio-G 1999; Yang 2004) применение антагонистов не сопровождалось статистически значимыми различиями по систолическому и диастолическому давлению по сравнению с применением нитратов. При использовании модели с фиксированными уровнями прием антагонистов кальция сопровождался статистически значимым повышением ЧСС по сравнению с нитратами (ВРС 11,76, 95 % ДИ; 4,45; 19,07). Однако в результатах исследований наблюдалась значительная разнородность, и это повышение не было значимым при использовании модели со случайными уровнями факторов.
Нитраты прямые вазодилататоры
По этому сравнению было включено 1 исследование (Verma 1987). Статистические различия по систолическому или диастолическому АД между 2 группами отсутствовали. Статистические различия по ЧСС между этими классами отсутствуют.
Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция
Ингибиторы АПФ сравнивались с антагонистами кальция в 4 исследованиях (Angeli 1991; Marigliano 1988; Pastorelli 1991; Wu 1993). Обобщенные данные демонстрируют, что прием антагонистов кальция сопровождался значительно большим снижением диастолического АД по сравнению с ингибиторами АПФ (ВРС 7,86, 95 % ДИ (4,92; 10,81)). Статистически значимые различия между 2 группами по снижению систолического АД отсутствовали. В 3 исследованиях, в которых сообщалось об изменении ЧСС (Angeli 1991; Marigliano 1988; Wu 1993), прием антагонистов кальция сопровождался значительным повышением ЧСС по сравнению с ингибиторами АПФ (ВРС 22,91, 95 % ДИ 19,8; 26,01). Однако в результатах исследований наблюдалась значительная разнородность, и это повышение не было значимым при использовании модели со случайными уровнями факторов.
Ингибиторы АПФ и альфа-1-адреноблокаторы
Ингибиторы АПФ и альфа-1-адреноблокаторы сравнивались в 2 исследованиях (Pastorelli 1991;Wu1993). В качестве сравнительного препарата в обоих исследованиях использовался каптоприл, но в одном исследовании изучался празозин, в другом – кетансерин. Обобщенные данные демонстрируют, что прием ингибиторов АПФ сопровождался значительно большим снижением систолического и диастолического АД по сравнению с α1-адреноблокаторами (сист. АД: ВРС -20, 95 % ДИ (-22,85,-17,39); диаст АД: ВРС -3,70, 95 % ДИ (-7,08, -0,31)). Неоднородность по систолическому АД среди результатов исследования отсутствовала. Однако при использовании модели со случайными уровнями факторов различия были значительными. В единственном исследовании, в котором сообщалось о ЧСС (Wu 1993), не было найдено статистически значимых различий по этому показателю между двумя группами.
Диазоксид и гидралазин
По этому сравнению было включено 1 исследование (DANISH II 1986), изучавшее только пациентов с гипертензивной энцефалопатией. В течение 4 часов лечения прием гидралазина сопровождался статистически значительно большим снижением систолического (ВРС 13,56, 95 % ДИ 3,06; 24,06) и диастолического (ВРС 14,67, 95 % ДИ 8,01; 21,33) АД по сравнению с диазоксидом (ВРС -14,00, 95 % ДИ -27,72, -0,28). Важно также указать, что в данном исследовании не сообщалось о дисперсии. Поэтому использовали стандартное отклонение изменений согласно иерархии из других исследований (последний вариант: средневзвешенное стандартное отклонение изменений по всем исследованиям для всех препаратов и всех доз). Данные по частоте сердечных сокращений отсутствуют. Далее

Комментарии