Xefocam® Монография - Метаболизм

По сравнению с другими препаратами группы оксикамов лорноксикам имеет более короткий период полувыведения - приблизительно 4 часа.

Для 2–8 мг, общая абсорбция (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) являются пропорциональными принятой дозе, при этом период полувыведения не изменяется, хотя внутренние индивидуальные отклонения существуют (Ankier and others 1988; Dittrich 1993; Balfour and others 1996; Skjodt and Davies 1998).

T½ не зависит от способа введения препарата, подобные величины этого показателя получены после перорального, внутривенного и внутримышечного применения одинаковых доз препарата здоровыми добровольцами (Ankier and others 1988; Dittrich 1993; Balfour and others 1996; Skjodt and Davies 1998).

Три метаболита [14C]-лорноксикама были идентифицированы у молодых здоровых добровольцев мужского пола. После 4 мг пероральной дозы [14C]-лорноксикама в исследованиях на добровольцах плазменная радиоактивность была представлена почти целиком лорноксикамом и его 5'-гидрокси метаболитом, с низкими концентрациями 2-х полярных метаболитов, которые сохраняли устойчивость в течение 120 часов после приема дозы (Hitzenberger and others 1990).

Рисунок 3. Химическая формула лорноксикама и его основных метаболитов (Radhofer-Welte and Dittrich 1998)

Лабораторные исследования при инкубации лорноксикама с микросомами печени человека подтвердили, что его главным метаболитом является 5'-гидрокси-лорноксикам (Kohl, Kocian et al. 1997).

В исследовании, оценивающем влияние полиморфизма Р450 на фармакокинетику лорноксикама, было обнаружено, что кинетика лорноксикама и 5'-гидрокси-лорноксикама одинакова как у лиц, медленно метаболизирующих спартеин/дебризохин или мефенитоин, так и у лиц, быстро метаболизирующих эти вещества (Unseld, Radhofer-Welte et al. 1994).

Величины Cmax 5'-гидрокси-лорноксикама составляющие приблизительно одну десятую исходной величины лорноксикама обнаруживаются через 3,5 час. после приема дозы.

Неожиданно высокие величины AUC и Cmax с некоторой задержкой элиминации были обнаружены приблизительно у 2% обследованных здоровых добровольцев. Эти высокие концентрации не были связаны с фармакокинетикой определенного фенотипа дебризоксина (Unseld and others 1994), результаты in-vitro исследований цитохрома P450 (CYP)2C подгруппы изоферментов свидетельствовали о том , что возможно CYP2C9, играет основную роль в оксидативном метаболизме лорноксикама (Bonnabry, Dayer et al. 1995;Bonnabry, Leemann et al. 1996).

Сульфафеназол конкурентно и полностью ингибирует in vitro биотрансформацию лорноксикама и выработку 5'-гидрокси-лорноксикама (Bonnabry and others 1996). Эти микросомальные ферменты (CYP2C9) также метаболизируют и другие оксикамы, диклофенак, оксикамы НПВП и варфарин.

Рисунок 4. Основной способ биотрансформации лорноксикама (Kohl and Steinkellner 2000)

Даже многократное применение доз лорноксикама не приводит к его аккумуляции. В фармакокинетических исследованиях более высокие его концентрации в плазме по сравнению с ожидаемыми были обнаружены только у 9 из 468 добровольцев (<2%), вероятно, это было связано с генетическими особенностями или ингибированием изофермента цитохрома Р450 (CYP-2C9), участвующего в метаболизме лорноксикама (Bonnabry and others 1996).

Воздействие аллеломорфных разновидностей этого изофермента на гидроксилирование лорноксикама было исследовано на клетках насекомых и микросомах печени человека. Было выявлено выраженное снижение гидроксилирования в случае воздействия генетической разновидности так называемого CYP2C9*3 и отсутствие такого рода влияний при наличии CYP2C9*2 (Iida, Miyata et al. 2004).

Данные, полученные в исследованиях in-vitro и свидетельствующие о роли CYP2C9 в метаболизме лорноксикама, были подтверждены результатами био-эквивалентного исследования, проведенного на 18 здоровых субъектах мужского пола китайской национальности, в котором оценивалось влияние аллеломорфной разновидности CYP2C9*3 (Zhang, Zhong et al. 2005).

В этих исследованиях было выявлено, что фармакокинетика лорноксикама в значительной степени зависит от полиморфизма CYP2C9, приводящему к значительному возрастанию AUC и периода полувыведения, а также к уменьшению клиренса в гетерозиготах по сравнению с гомозиготами. Особенно присутствие CYP2C9*3 аллели (как у гетерозиготных так и у гомозиготных форм) значительно нарушает метаболизм лорноксикама (Zhang and others 2005).

Частота встречаемости слабых метаболитов CYP2C9 довольно низкая. Они выявляются у 2 % кавказцев (представленные величины варьируют в пределах 0,03 – 0,008). Частота встречаемости их среди азиатов еще меньше (Miners and Birkett 1998;Anthony and Berg 2002).

Факт, что лорноксикам не влияет или ингибирует активность других микросомальных ферментов печени подтверждает, что эффект межлекарственного взаимодействия может быть менее сильным.

Kohl et al. использовали эту разновидность в CYP2C9 для прогноза межлекарственного взаимодействия, особенно в отношении перорально применяемых антикоагулянтов варфарина, фенпрокумона и аценокумарола (Kohl and Steinkellner 2000)

Лорноксикам в основном метаболизируется при воздействии изоферментов цитохрома P450, преимущественную роль в этом играет CYP2C9. Отдельные индивидуумы (около 2% кавказцев) с генетически низкой концентрацией CYP2C9 имеют более длительный период полувыведения.

Далее: Элиминация

Комментарии