Ксарелто - все дозировки

Ксарелто: доверие, основанное на практике

Ксарелто®: доверие, основанное на рандомизированных исследованиях и реальной клинической практике 1,2

Опыт практического применения Ксарелто® по 7 показаниям более чем у 18 миллионов пациентов 2,3

Ксарелто® – наиболее часто назначаемый новый пероральный антикоагулянт в мире 2



Инструкции:

Ксарелто Монография Тромбоэмболические осложнения и применяемые в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии

Комментарии

РАЗДЕЛ 1
ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ПРИМЕНЯЕМЫЕ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ СТРАТЕГИИ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ

Краткий обзор

  • ВТЭ — это смертельно опасное событие, которое, однако, в большинстве случаев можно предотвратить.
  • ВТЭ — это одно из наиболее часто возникающих тяжёлых, зачастую протекающих бессимптомно, осложнений оперативного вмешательства по эндопротезированию сустава. Фактически — это самая частая причина повторной госпитализации пациентов, перенёсших ортопедическую операцию.
  • Лечение ВТЭ требует больших затрат, включая затраты на базовую терапию, госпитализацию и наблюдение.
  • Несмотря на явную потребность в профилактике ВТЭ, в различных странах и лечебно-профилактических учреждениях применяют разные виды тромбопрофилактики, обладающие разной эффективностью.
  • Ожидается, что в Европе в последующие 25 лет число оперативных вмешательств по эндопротезированию суставов существенно увеличится, следовательно, существует серьёзная и растущая потребность в эффективной профилактике ВТЭ после обширных ортопедических вмешательств.
  • Для профилактики ВТЭ существует несколько хорошо зарекомендовавших себя фармакологических средств, однако все они не лишены недостатков, которые отодвигают их от идеала.
  • Ксарелто® — первый из нового поколения прямых ингибиторов Ха фактора для профилактики ВТЭ, изначально зарегистрированный для применения у пациентов, которыми произведено плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава.
  • Ксарелто® — препарат для применения внутрь, его назначают 1 раз в сутки по 1 таблетке в целях профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым произведено плановое вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава.

ВТЭ — это тяжелое и угрожающее жизни состояние

Тромбоэмболические осложнения — распространённая причина заболеваемости и смерти больных во всём мире. ВТЭ, которая включает тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболию лёгочной артерии (ТЭЛА), занимает третье место среди всех сердечнососудистых заболеваний после ишемической болезни сердца и инсульта1, принято считать, что она обуславливает 10% от всех случаев смерти в стационаре2.

ТГВ, как правило, развивается в венах голени. В 10—20% случаев тромбы нарастают по направлению к проксимальным отделам и в 1—5% возникает летальная ТЭЛА3. Снижение частоты проксимального ТГВ — это важный маркер эффективности тромбопрофилактики, используемый в клинических исследованиях.

ВТЭ является причиной смертельного исхода почти 10% госпитализированных пациентов. Результаты исследования, в котором изучена частота ВТЭ в 6 странах Европейского союза (ЕС) показали, что общее число наблюдений симптомной ВТЭ превышает 1 млн. в год4. В ЕС ежегодное число умерших в связи с ВТЭ превышает совокупное число умерших вследствие СПИДА, рака молочной железы, рака предстательной железы и дорожно-транспортных происшествий5.

По данным эпидемиологических исследований, частота новых случаев ВТЭ в США составляет около 120 на 100 000 человеко-лет6—8, число больных составляет 600 000 в год, общее предполагаемое число умерших в связи с ВТЭ превышает 296 000 в год9.

Эти данные свидетельствуют, что только в США и ЕС развивается более 1,6 млн. симптомных случаев ВТЭ в год, в мире частота ВТЭ намного больше.

ВТЭ — это одно из наиболее тяжёлых осложнений после эндо-протезирования тазобедренного или коленного сустава. Почти у половины пациентов, после выполнения обширных ортопедических вмешательств, возможно возникновение ТГВ, если им не проводить надлежащую тромбопрофилактику. Результаты исследований свидетельствуют, что даже при использовании существующих стратегий тромбопрофилактики, ТГВ развивается у 3% таких пациентов, ТЭЛА — у 0,4—1,2%10.

Ожидается, что число пациентов, которым потребуется эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, будет увеличиваться по мере увеличения среднего возраста населения и распространённости ожирения. В США, например, ожидается, что число пациентов, которым будет произведено плановое протезирование коленного сустава, к 2030 году увеличится вдвое, тазобедренного сустава — в 6 раз11.

ВТЭ часто клинически не проявляется, первые симптомы (это может быть и летальная ТЭЛА) могут манифестировать после выписки пациента из стационара12. Отсутствие симптоматики приводит к гиподиагностике ВТЭ как тяжёлого осложнения после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. По данным когортного исследования, произведённого в США, в которое вошли 2218 пациентов с ТГВ и ТЭЛА общей продолжительностью наблюдения 14 629 человеко-лет, смертность через 30 суток после операции составила 28%, через 1 год — 36%13. Однако, у многих больных смерть вследствие ВТЭ можно предотвратить с помощью эффективной тромбопрофилактики4 Поэтому недопустимо ждать появления симптомов ВТЭ, необходимо своевременно начинать лечение.

Патофизиология венозной тромбоэмболии

Развитие и прогрессирование ВТЭ обусловлено нарушениями

  • циркуляции крови
  • состояния стенки кровеносных сосудов
  • компонентов свёртывающей системы крови

В совокупности все эти компоненты образуют триаду Вирхова (рис 1.) Изменения циркуляции крови, или венозный стаз, с наибольшей вероятностью возникают на фоне длительной иммобилизации или длительного соблюдения постельного режима.

Рис. 1. Триада Вирхова, взаимосвязь между нарушениями циркуляции (циркуляторный стаз), повреждением стенки кровеносных сосудов и нарушениями коагуляционного гомеостаза (гипергоагуляция) в патогенезе ВТЭ.

Нарушение циркуляции крови (циркуляторный стаз) могут возникать вследствие сдавливания сосуда извне увеличенными лимфатическими узлами или объёмным новообразованием, либо внутрисосудистого сдавления вследствие ранее возникшего тромбоза. При использовании комбинированной эстроген-гестагенной контрацепции риск возникновения ВТЭ увеличивается в 2—3 раза. Однако, частота случаев ВТЭ у женщин, которые применяют оральные контрацептивы, тем не менее низкая (менее 1 на 1000 женщин-лет наблюдения) и ниже таковой при беременности и родах14. При проведении заместительной эстрогенсодержащей терапии во время менопаузы риск ВТЭ повышается приблизительно вдвое15. Онкологические заболевания — аденокарцинома и опухоли в метастатической стадии также ассоциируются с повышенным риском ВТЭ16.

Этиология ВТЭ предусматривает сочетание многих факторов. Факторы, предрасполагающие возникновению ТГВ и, впоследствии, ТЭЛА приведены в таблице 112,17,18.

Таблица 1. Факторы риска возникновения ВТЭ.

Возраст > 40 лет

Операция, перелом или травма с вовлечением костей малого таза или нижних конечностей

Операции, требующие применения наркоза в течение более 30 мин.

Гинекологическая операция, особенно по поводу онкологического заболевания

Другие травмы или обширные ожоги

Иммобилизация (в том числе во время авиаперелета)

Применение оральных контрацептивов или применение эстрогенов в больших дозах

Висцеральные злокачественные опухоли (дыхательной, пищеварительной, мочеполовой систем)

Увеличение вязкости крови различного происхождения, первичная гиперкоагуляция

Беременность или ранний послеродовой период

Ожирение

Инсульт, хроническая сердечная недостаточность или другие сердечно-сосудистые заболевания, в том числе ВТЭ в анамнезе

Лечение онкологического заболевания (гормонотерапия, химиотерапия, лучевая терапия)

Нарушения факторов свертывания крови (лейденовская мутация V фактора, дефицит протеина С)

Катетеризация магистральных вен

ВТЭ в семейном анамнезе

Информация взята из Ferri (2003)12.

Наличие множественных факторов повышает вероятность возникновения ВТЭ. У 78% пациентов, находящихся на лечении в стационаре, обнаруживают один или более факторов риска19. Этим можно объяснить большую частоту случаев развития ВТЭ среди госпитализированных пациентов20. Это подтверждено в проспективном исследовании 102 последовательно отобранных пациентов, которым произведена плановая односторонняя артроскопия колена и которым не проводили тромбопрофилактику. Дистальный ТГВ возник в оперированной нижней конечности у 8 (7,8%) пациентов21. Относительный риск возникновения ТГВ был наиболее высоким у пациентов при наличии 2 или более дополнительных факторов риска — у 2,94% (Р < 0,05) и при наличии ТГВ в анамнезе — 8,2% (Р<0,05)21.

Частота возникновения ТГВ у взрослых пациентов, которым произведено обширное ортопедическое вмешательство

Риск возникновения ВТЭ после обширного ортопедического вмешательства значителен. Это обусловлено следующими факторами:

  • Повреждением стенки сосудов во время хирургических манипуляций
  • Обструкцией кровотока вследствие вмешательства
  • Венозным стазом вследствие снижения мобильности больного в послеоперационном периоде
  • Изменениями в системе свертывания крови в ответ на обширное повреждение тканей

Эти факторы накладываются на все ранее существовавшие факторы риска возникновения ВТЭ. Именно поэтому частота ВТЭ высока у пациентов старшего возраста, которым произведено обширное ортопедическое вмешательство22. Течение ТГВ часто бессимптомное, наиболее эффективным методом её оценки является двусторонняя венография. Однако, в повседневной практике трудно проводить венографию у всех пациентов, как правило её используют только в клинических исследованиях. При проведении венографии с высокой частотой выявляется бессимптомно протекающий ТГВ у взрослых пациентов, которым произведено обширное ортопедическое вмешательство.

Затраты, связанные с лечением венозной тромбоэмболии

Затраты, связанные с лечением ВТЭ, приводят к страданиям, разрушению семьи, потере доходов, боли, ухудшению качества жизни, но оценить эти факторы количественно сложно. Финансовые затраты на лечение ВТЭ, возникшей после большого ортопедического вмешательства, велики, и этот вопрос оценивался в ходе нескольких исследований. Такие затраты включают начальную терапию, госпитализацию больного и наблюдение, затраты на лечение любых последующих осложнений, в том числе ВТЭ или посттромботического синдрома23. Тяжёлый посттромботический синдром, например, приводит к образованию венозных трофических язв, что требует постоянного медицинского ухода и лечения24,25. Дополнительные долгосрочные медицинские затраты при наличии посттромботичеких осложнений в США на 1 пациента составляют ориентировочно 11 700 долларов за 1,5 года.

Затраты на наличие ВТЭ оказывают значительное экономическое влияние на систему здравоохранения. В 2006 году годовые затраты во Франции на лечение ВТЭ после обширных ортопедических вмешательств составили 8265 евро на одного пациента. Аналогичные сред-ства расходуют на лечение ВТЭ и в других европейских странах26,27. В США в 2003 году средние дополнительные затраты на ведение одного случая ВТЭ после обширного ортопедического вмешательства по расчетам составили 17 552 доллара. Основной статьей затрат было лечение в стационаре.

Обоснование целесообразности профилактики венозной тромбоэмболии после больших ортопедических вмешательств

Учитывая широкую распространенность ВТЭ у пациентов, которым не проводят тромбопрофилактику и бессимптомное течение осложнения, влияние ВТЭ на заболеваемость и смертность, большие затраты, связанные с лечением этого заболевания, есть все основания для широкого внедрения метода профилактики ВТЭ после больших ортопедических вмешательств20. Несмотря на такую потребность, в некоторых странах многим пациентам из групп риска не проводят тромбопрофилактику. Недавно проведено исследование, в ходе которого оценивалось соотношение пациентов с риском ВТЭ, в него были включены пациенты, госпитализированные в 358 клиник в 32 странах28.

В целом группу риска составили 19 842 хирургических пациента, из них 60% — проведена надлежащая профилактика ВТЭ в соответствии с методическими рекомендациями Американской коллегии торакальной медицины, 7-й пересмотр (ACCP)29. У 1544 пациентов выполнено эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, 88% из них — проведена надлежащая тромбопрофилактика. Число пациентов хирургического профиля, имеющих риск развития ВТЭ, которым проводили надлежащую тромбопрофилактику, в разных странах существенно различалось — от 0,2 до 92%, во включенных в исследование странах ЕС оно составляло от 59% (в Португалии) до 92% (в Германии).

В соответствии с рекомендациями АССР, в настоящее время профилактику ВТЭ после обширных ортопедических вмешательств обязательно проводят в виде курса продолжительностью, как минимум, 10 суток (рекомендация уровня 1А для протезирования как тазобедренного, так и коленного сустава)30,31. Для взрослых пациентов, которым производят эндопротезирование тазобедренного сустава, длительность тромбопрофилактики должна составить до 35 суток, начиная с первого дня после операции (рекомендация уровня 1А)30,31. Для больных, которым производят эндопротезирование коленного сустава, предложено рассмотреть вопрос о продлении курса до 35 суток (рекомендация уровня 2В)30,31. Однако, в исследовании с участием более 15 000 пациентов, включенных в Глобальный ортопедический регистр, установлено, что несмотря на то, что 98% из них тромбопрофилактика проведена в первые сутки после вмешательства, у 26% — продолжительность курса профилактики не составила минимально рекомендованный отрезок времени32. Причины этого не вполне понятны, но, возможно, связаны с сомнением врачей по поводу безопасности и практической пользы существующих сегодня стратегий антикоагулянтной терапии, а также недостаточной осведомленностью по поводу этого часто бессимптомно протекающего состояния.

Текущие стратегии профилактики венозной тромбоэмболии

Для взрослых пациентов, которым производят вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава, существует несколько общепринятых методов тромбопрофилактики. В основном с этой целью используют нефракционированный гепарин, НМГ, фондапа-ринукс и антагонисты витамина К (варфарин, используемый в некоторых странах). Однако, все эти антикоагулянты имеют недостатки.

Нефракционированный гепарин (НФГ)—это высоко сульфатированный мукополисахарид, связывающийся с антитромбином через уникальный пентасахаридный активный центр. Это вызывает конформационные изменения, вследствие чего антитромбин из медленно действующего ингибитора тромбина превращается в быстродейст-вующий ингибитор нескольких факторов коагуляционного каскада. Из-за короткого времени полужизни нефракционированный гепарин следует вводить несколько раз в сутки подкожно или в виде непрерывной инфузии. Более того, при использовании НФГ возможно возникновение таких осложнений, как гепарин-индуцированная тромбоцитопения, кожные реакции при подкожном введении и более редкие побочные эффекты — остеопороз, гиперчувствительность.

НМГ получают из нефракционированного гепарина путем химической или ферментной деполимеризации. По сравнению с нефракцио-нированным гепарином, НМГ обладают более длительным периодом полувыведения, их можно вводить 1 раз в сутки. Для профилактики ВТЭ НМГ эноксапарин вводят 1 раз в сутки в дозе 40 мг (в Европе) или 2 раза в сутки в дозе 30 мг (в Северной Америке). При его применинии реже развиваются гепарин-индуцированная тромбоцитопения и гепарин-индуцированный остеопороз по сравнению с НФГ33. Однако, поскольку НМГ существуют только в форме инъекций, их неудобно использовать в амбулаторных условиях.

Пентасахарид фондапаринукс — первый представитель нового класса селективных, но непрямых ингибиторов Ха фактора. Фондапаринукс—это синтетический аналог натурального, связывающегося с антитромбином пентасахарида, обнаруженного в гепарине и НМГ. При связывании фондапаринукса с антитромбином происходит специфическое ингибирование фактора Ха, вследствие чего предотвращается образование и увеличение тромба. Биодоступность фондапаринукса при подкожном введении — 100%, период полувыведения — около 17 ч. Как НФГ и НМГ, фондапаринукс вводят подкожно33. Эффективно ингибируя свободный фактор Ха, он не ингибирует фактор Ха, связываемый с протромбином или находящийся внутри тромба (см. раздел 2)34. В 4 крупных рандомизированных двойных слепых исследованиях фазы III, проведенных у взрослых пациентов, которым произведено хирургическое вмешательство по поводу перелома бедра, по плановому протезированию тазобедренного сустава или обширное вмешательство на коленном суставе, установ-лено, что при применении фондапаринукса подкожно в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, начиная с первого дня после операции, относительный риск возникновения ВТЭ снизился более чем на 50% по сравнению с таковым при использовании эноксапарина35—38. По данным метаанализа этих исследований, серьезные кровотечения чаще возникали при применении фондапаринукса (Р = 0,008), однако частота клинически значимого кровотечения (ведущего к смерти, повторной операции или возникающего в жизненно важном органе) в группах не различалась39.

Антагонисты витамина К (варфарин) можно применять перорально, однако у них узкое терапевтическое окно, что требует тщательного контроля степени коагуляции, на которую существенно влияют взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами. Узкое терапевтическое окно и многочисленные взаимодействия варфарина обуславливают высокий риск того, что доза не будет оптимальной40, что приводит к развитию таких тяжелых осложнений, как серьезное кровотечение или инсульт.

Характеристика идеального антикоагулянта для применения внутрь приведена в таблице 2.

Таблица 2. Характеристика идеального антикоагулянта для применения внутрь

Очевидная эффективность, подтвержденная результатами крупных исследований

Низкая частота побочных реакций

Широкое терапевтическое окно

Быстрое начало действия

Минимальное взаимодействие с пищей и лекарственными средствами

Короткий период полувыведения, что позволит быстро отменить препарат при возникновении кровотечения

Обратимое действие

Доступность в клинической практике

Данные взяты из Piccini et al. (2008)41.

16 сентября 2015 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика