Ремиссия при терапии антидепрессантами: признак стабилизации состояния или признак снижения активности процесса?

Статьи Опубликовано в журнале:
"Психиатрия и психофармакотерапия", Том 10, № 2, 2008

А.С. Аведисова

Оценка эффективности терапии антидепрессантами в нашей стране имеет свою историю. На протяжении почти 30 лет в соответствии с законодательством СССР 1979 года новое лекарственное средство оценивалось с точки зрения его эффективности, переносимости и преимуществ перед существующими препаратами (Управление по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники МЗ СССР). Причем последний (абсурдный по-существу) критерий, по словам Уткина О.Б. "несущий в себе важное политическое значение", заставлял исследователей доказывать все большую и большую эффективность вновь появляющихся на фармацевтическом рынке препаратов.

Второй период оценки эффективности терапии - достижение респонса (ответа), наступил в нашей стране только в 90 годы прошлого века и был связан с процессами глобализации (интеграции психиатрии, в том числе психофармакологии, в общемировую психиатрию - принятие МКБ-10, и унификации психометрических критериев оценки эффективности терапии). Следует напомнить, что широкоизвестная шкала депрессии Гамильтона (НАМD) была создана еще в 1960 году, а шкала общего клинического впечатления (CGI) - в 1976 году. В сответствии с критериями оценки эффективности терапии антидепрессантами тех лет респонс (≤50% уменьшения по НАМD и "очень значительное" и "значительное" улучшение по шкале CGI) признавался конечной точкой исследования: чувствительной оценкой, свидетельствующей об активности препарата.

Третий период в оценке эффективности терапии антидерессантами наступил в нашей стране почти одновременно с другими странами и в какой-то степени отражал "выход" психиатрии из "стен" психиатрических лечебниц с акцентом на амбулаторную психиатричесакую и общесоматическую службу. В 1988 году согласительная комиссия (Frank E, Prien RF, Jarrett RB, Keller MB, Kupfer DJ, Lavori PW, Rush AJ, Weissman MM)¹ разработала стандартные критерие большого дерессивного расстройства в терминах ремиссия, обострение и рецидив. При этом понятие "респонс" получило новое понимание и ограниченное применение: это термин, по мнению комиссии, указывает лишь на улучшение состояния пациента, не является результатом терапии, а только мерой улучшения состояния и должен использоваться в клинических испытаниях только для того, чтобы оценить преимущество активного препарата над плацебо. В противоположность цели антидепрессивной терапии, сконцентрированной на понятии "респонс", предлагался новый результат - достижении ремиссии. Хотя понятие ремиссии ранее широко использовалось во всей клинической психиатрии (особенно в нашей стране) согласительная комиссия придала этому термину точное психометрическое содержание: ремиссия - асимптоматический период, который, однако, не определяется как полное исчезновение симптомов, а как наличие минимальных симптомов (≤7 HAM-D). При этом достижение ремиссии, как подчеркивалось, сближает оценку терапии в психиатрии с принятой в общесоматической медицине, позволяет сравнивать препараты по степени достижения нормализации состояния и является приоритетной целью терапии. Эта приоритетная цель определялась достаточно амбициозно и, с нашей точки зрения, нереалистично: "уровень улучшения должен сделать пациента неотличимым от человека, который никогда не был болен"². Вместе с тем отмечалось, что несмотря на эпидемиологические и клинические данные, подтверждающие возможность и желательность достижения ремиссии как терапевтической цели при депрессивных и тревожных расстройствах, существует "тревожащий пролапс" между исследованиями и клинической практикой: многие клиницисты по-прежнему удовлетворяются достижением респонса, а не ремиссии.

В дальнейшем исследования, посвященные ремиссии, "перешли" на симптоматический уровень с попытками идентифицировать резидуальные симптомы в ее структуре, выявить их значимость в возникновении обострений/рецидивов, определить корреляцию с так называемой функциональной ремиссией, то есть оценить ее качество и стойкость. Ремиссию в этих случаях рассматривают, как правило, вне зависимости от течения аффективной патологии, как самостоятельное образование. "Для многих людей", указывал Jerrold F. Rosenbaum², "депрессия пожизнена. У этих пациентов на протяжении длительного времени остаются резидуальные или малые симптомы, и обычный уровень функционирования для них является лишь укороченной ремиссией".

Данные наших исследований³, сравнивающих симптоматический уровень в ремиссиях, достигающийся в результате применения венлафаксина (Велаксин, ФК ЭГИС) и СИОЗС (рис. 1), в зависимости от преобладания клинических симптомов (НАМD), позволил выделить четыре типа ремиссии (асимптоматический, гипотимный, тревожный, астенический) и оценить при этом степень нарушения функционирования больных (функциональной ремиссии - Social Adaptation Self-Evaluation Scale). В результате применения в течение 6 недель венлафаксина (Велаксина) в дозе 75-150 мг/день и СИОЗС полная ремиссия формировалась лишь у 29,5% больных, тогда как тревожная - несколько чаще (31,9%), а астеническая (18,2%) и гипотимная (15,9%) - реже. При этом различия при применении венлафаксина и СИОЗС (рис. 2) касались в основном частоты формирования наиболее неблагориятного типа ремиссии - гипотимной (при терапии венлафаксином она формировалась в 2 раза реже, чем при применении СИОЗС). Время достижения ремиссии - новый важный показатель, характеризующий действие антидепрессанта, также различалось в двух терапевтических группах: при лечении венлафаксином ремиссия в 80% случаев наступала на 3-4 неделе терапии, а при применении СИОЗС - значительно позже - в 50% случаев на 5-6 неделе. Оценка функциональной ремиссии при различных типах клинической ремиссии показала отсутствие прямых корреляций между этими показателями - например, далеко не все больные, достигшие полной ремиссии, находились в состоянии функциональной ремиссии (рис. 3). При астенической ремиссии треть пациентов, принимающих венлафаксин, находились в функциональной ремиссии, которая вообще не наблюдалась при применении СИОЗС. Однако, ни один больной в наиболее неблагоприятной гипотимной ремиссии вне зависимости от принимаемого препарата не восстановился до обычного функционального уровня.

Рис. 1. Частота клинических типов ремиссии при терапии антидепрессантами

Рис. 2. Частота клинических типов ремиссии при терапии венлафаксином и СИОЗС

Рис. 3. Частота функциональной ремиссии при различных типах клинической ремиссии

Прогностическая ценность резидуальной симптоматики, наблюдающейся в структуре ремиссии, подчеркивалась многими авторами. Эта симптоматика стала рассматриваться в терминах клинического бремени признаков, вляющих на пациентов в их ежедневных ситуациях. При этом оказалось, что риск возникновения обострений/рецидивов у пациентов с резидуальными симптомами в структуре ремиссии даже выше, чем у пациентов, перенесших три депрессивных эпизода⁴.

Как показали наши исследования, дизайн которых не предполагал изучение профилактической активности антидепрессантов, а был направлен на оценку прогностической значимости клинически дифференцированной резидуальной симптоматики (в связи с чем антидепрессанты отменялись после завершения активного курса лечения), у 34,1% пациентов при наблюдении в течение одного года после завершения терапии депрессивного эпизода возникают обострения/рецидивы заболевания. При этом все изучающиеся три фактора влияли на уровень обострений: фактор полной/неполной ремиссии (рис. 4), фактор рекуррентности (рис. 5) и фактор функционального улучшения (рис. 6). Причем при анализе влияния всех трех факторов (особенно функциональная/нефункциональная ремиссия) преимущество терапии венлафаксином было очевидным.

Рис. 4. Влияние фактора "полной/неполной" ремиссии на частоту обострений/рецидивов

Рис. 5. Влияние фактора рекуррентности на уровень обострений/рецидивов при терапии венлафаксина и СИОЗС

Рис. 6. Влияние фактора "функциональная ремиссия" на частоту обострений/рецидивов

Данные о важности и прогностической ценности резидуальных симптомов в структуре ремиссии актуализировали выводы, полученные в результате ряда исследований, проведенных в конце прошлого столетия и посвященных субсиндромальным депрессивным симптомам. Еще в 1966 году Angst J. обращал внимание, что спектр депрессивных расстройств намного шире, чем это представлено в диагностической номенклатуре. Выделяя, так называемую подпороговую психиатрию и противопоставляя ее "пороговой", автор обращал внимание на "огромую пропорцию находящихся на лечении или в обществе" людей с депрессивными симптомами, которые не отвечают критериям большого депрессивного расстройства. Включение подпороговых категорий дерессий, по мнению Angst J.и Merikangas K.⁵, драматически улучшает масштаб их излечимости, так как способно "более точно охарактеризовать лонгитудинальное течение депрессивных расстройств". Акцент на субсиндромальные симптомы привел к интересу ряда исследователей к подпороговым депрессивным подтипам, которые обозначались ими как дистимическое расстройство⁶ , рекуррентная короткая депрессия⁷, малое дерессивное расстройство (minor depressive disorder)⁸, субсиндромальные (подпороговые) депрессивные симптомы⁹, двойная депрессия¹⁰ .

Последующие дебаты, относительно природы субсиндромальных категорий вытекали из двух различных концепций. Одна из них, предложенная Winokur G. 1997¹¹, сводилась к представлению об униполярной депрессии как кластерам различных клинических сущностей, каждая из которых имеет различные клинические характеристики и биологическую природу. Другая, четко сформулированная и обоснованная Angst J. (1990)¹², характеризовала большое депрессивное расстройство как однородное клиническое заболевание, характеризующееся континуумом различных субтипов или уровнем симптомов. Последняя точка зрения основывалась на ряде, проведенных в разных странах почти одновременно, эпидемиологических проспективных исследованиях. Так, проспективное натуралистическое 12-летнее исследование с еженедельной оценкой симптоматического течения больных с БДР и униполярной депрессией было завершено Lewis L. Judd, MD; Hagop S. Akiskal, MD et al.,соответствующей статьей, опубликованной в 1998 году¹³. В пяти академических центрах были проспективно оценены 431 больной с хотя бы раз установленным диагнозом большого депрессивного расстройства (БДР без дистимии, рекуррентное БДР без дистимии, двойная депрессия) в соответствии с четырьмя уровнями тяжести симптомов: 1 - наиболее тяжелый соответствовал диагностике БДР; 2 - средней тяжести, соответствовал диагностике малой депрессии или дистимическому расстройству; 3 - легкий уровень, соответствовал субсиндромальному или подпороговому уровню депрессивных расстройств, ниже чем для малой депрессии и БДР; 4 - асимптоматический, представлял собой отсутствие дерессивных симптомов. Как показало исследование, больные с БДР проводили 41.5% недель в асимптомаическом периоде, 26.7% - с симптомами "малой" депрессии, 16.5% - с подпороговыми симптомами и 15.3% недель с расстройствами, отвечающими критериям БДР. Причем больные с первым депрессивным эпизодом были свободны от симптомов более половины времени наблюдения (53.8% недель), значительно чаще, чем две остальные группы (рекуррентное БДР без дистимии, двойная депрессия), а у субгруппы больных с двойной депрессией значительно чаще наблюдались симптомы малой депрессии, чем у других пациентов. Исследование показало, что БДР характеризуется пролонгированной симптоматической хроничностью. Так, только у 22.6% больных отсутствовали асимптоматические периоды во время всего периода наблюдения, особенно в субгруппе рекуррентного расстройства (26.4%) и двойной депрессии (25.3%) по сравнению с первичным эпизодом (14.3%). Результаты исследования также показали, что уровень малой и симптоматической депрессии наблюдаются в 3 раза чаще (43%), чем уровень БДР (15%). При этом симптоматический уровень течения динамичен, изменяется почти дважды в год и альтернативен во времени у одного больного, отражая симптоматический континуум болезненной активности однородной клинической болезни. Эти данные позволили авторам рассматривать униполярные депрессивные подтипы как альтернативные формы или различные симптоматические фазы одной болезни, а субсиндромальный депрессивный уровень как активное состояние (важный компонент классификации депрессий) межфазного периода БДР, которое возможно с присоединением подпороговых тревожных симптомов, является потенциальным фактором риска обострения.

Такой подход к ремиссии, альтернативный суждению о последней как о периоде стабилизации состояния, был подтвержден и рядом других исследований^14,15,16 показывающих, что субсиндромальный уровень депрессии является наиболее распространенным, флуктуирующим и предполагает существование континуума между субсиндромальными подтипами и "полной" депрессией. Об этом же свидетельствовали близнецовые исследования¹⁷, показавшие, что униполярная депрессия манифестирует как континуум различных по тяжести и длительности депрессивных симптомов.

Таким образом, представление об униполярной депрессии как об симптоматическом континууме тяжести депрессивных симптомов, в которых депрессивные подтипы (БДР или малая депрессия) не дискретные расстройства, а фазы активности и интенсивности болезни, изменяющиеся и колеблющиеся у одного пациента в период долговременного течения болезни, и вытекающий отсюда подход к ремиссии как к этапу развития аффективного расстройства становится подобным воззрению на ремиссию при шизофрении - "как к этапу развития эндогенного болезненного процесса"¹⁸. Такое понимание ремиссии, отражая клинический (лонгитудинальный) подход в психиатрии, приводит к пониманию важности оценки любых компонентов депрессивного синдрома, наблюдающихся у пациента, а не только дихотомической оценки присутствие/отсутствие депрессии.

Однако такое воззрение на ремиссию (основанное на результатах клинических и клинико-эпидемиологических исследований) находится в прямом противоречии с пониманием ремиссии как некоего устойчивого состояния и категориальным подходом, заложенным в основу ICD-10 и DSM-IV. Более того, такое понимание ремиссии, отражающее биомедицинскую модель психических расстройств, принятую и понимаемую большинством клиницистов, полностью контрастирует с социодинамической моделью, в последние годы активно продвигаемую пользователями психиатрической помощи, например, концепция выздоровления¹⁹, в соответствии с которой "выздоровление открывает возможность выздоровления для всех и рассматривается как процесс открытия собственной личности или понимания, как жить (и жить хорошо) при сохранении симптоматики и уязвимости".

Противопоставление этих моделей характерно не только для психиатрии, но и для соматической медицины (хотя и не проявляется так отчетливо и непримеримо) и по-сути отражает нежелание людей считать себя больным при улучшении состояния (как требует биомедицинская модель). Одним из следствий несовместимости этих двух моделей являются (широко обсуждаемая в последнее время проблема) отказы от длительной поддерживающей терапии психических расстройств, в том числе рекуррентных депрессивных (необходимость которой вытекает из биомедицинской модели), частота возникновения которых независимо от класса препаратов и даже области медицины высока и примерно одинакова.

Комментарии