Эффективность нифурател-содержащей трехкомпонентной схемы эрадикации Helicobacter pylori у детей и взрослых по результатам определения НР-антигена в пробах фекалий
Статьи Опубликовано в журнале:
« Инфекционные болезни » 2008, Том 6, №3. С.Ю.Конаныхина1, О.А.Сердюк2, И.И.Степанова2, М.Л.Касторина3
1 НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН, Москва;
2 Институт диагностики и профилактики социально значимых заболеваний, Москва;
3 Университет города Павиа, Италия
Обследованы 67 больных с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированными с H. рylori (гистологическое исследование биоптатов и иммунохроматографическое исследование проб фекалий). Пациенты в течение 10 дней получали омепразол (0,5 мг/кг/сут; 40 мг/сут - дети и взрослые соответственно), амоксициллин (30 мг/кг/сут; 2г/сут) и нифурател (30 мг/кг/сут; 800 мг/сут). У всех пациентов отмечалась положительная динамика клинических симптомов и эпителизация эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки. Эрадикация достигнута у 93,8% детей (30 из 32 пациентов) и у 88,6% взрослых (31 из 35 пациентов) по результатам гистологического исследования биоптатов и иммунохроматографического исследования проб фекалий. Совпадение результатов отмечалось начиная с 6-й недели после проведения эрадикации (р > 0,05).
Таким образом, схема на основе нифуратела в комбинации с ингибитором протонной помпы (ИПП) и амоксициллином является эффективной и безопасной для эрадикации H.рylori-инфекции у детей и взрослых. Неинвазивный иммунохроматографический экспресс-тест на основе моноклональных антител для определения НР-антигенов в пробах фекалий может быть использован для диагностики H.рylori-инфекции и оценки эффективности проводимой терапии.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, диагностика, гистология, антиген H. pylori в пробах фекалий, эрадикация, нифурател, омепразол, амоксициллин
В настоящее время рост заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, среди которых на долю поражений га-стродуоденальной зоны приходится до 75%, представляет серьезную медико-социальную проблему. В последние годы отмечается омоложение гастродуоденальной патологии, изменение морфогенеза и характера течения патологического процесса в гастродуоденальной зоне: отсутствие типичной клинической картины заболевания, длительное рецидивирующее течение, увеличение частоты деструктивных поражений, в том числе язвенных. В развитии хронических воспалительных и деструктивных процессов гастродуоденальной зоны общепризнанной является этиологическая роль Helicobacter pylori (НР) [1-4]. 80% случаев хронического гастродуоденита и язвенной болезни связано с персистенцией в слизистой оболочке НР, что сделало необходимым включение в комплексное лечение этих заболеваний антибактериальных препаратов. В схемы лечения НP-ассоциированных заболеваний гастродуоденальной зоны входят препараты, влияющие на секрецию (из группы Н2-гистаминоблокаторов или ингибиторов протонной помпы - ИПП) и как минимум два антибактериальных препарата в различных комбинациях (кларитромицин, амоксициллин, метронидазол, висмута субцитрат, нитрофураны). Наиболее распространенной схемой лечения во всем мире является комбинация ИПП с кларитромицином и/или амоксициллином и/или метронидазолом.
Однако широкое и длительное время использование метронидазола и кларитромицина привело к формированию устойчивых к нитроимидазолам и макролидам штаммов НP и уменьшению эффективности проводимой терапии до 60-80% [5-8]. В последние годы во многих странах с высокой природной резистентностью HP к метронидазолу успешно применяются схемы с нитрофуранами (фуразолидон и нифурател) у детей и у взрослых [9-16]. В то же время схемы, в которых амоксициллин заменен на кларитромицин, демонстрируют худшие результаты лечения - снижение уровня эрадикации до 75% [10, 17]. В России по результатам клинических исследований тройные схемы на основе ИПП или субцитрата висмута, амоксициллина и нифуратела, обеспечивают высокую частоту эрадикации НР (80-92%) и рекомендуются в качестве терапии первой линии у детей [9-13].
Целью исследования было изучить эффективность и безопасность трехкомпонентной терапии на основе ингибитора протонной помпы (омепразола), амоксициллина и нифуратела у детей и взрослых с хроническими НP-ассоциированны-ми заболеваниями по результатам определения НP-антиге-на в копрофильтратах.
Первоначальный скрининг включал обследование 184 пациентов в возрасте от 12 до 58 лет с хронической гастродуоденальной патологией. При обследовании пациентов использовался комплекс стандартных методов диагностики, включающий:
- общеклинические методы исследования;
- лабораторные методы исследования (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи);
- инструментальное обследование (эзофагогастродуодено-скопия и гистологическое исследование биоптатов из тела и антрального отдела желудка; УЗИ органов брюшной полости);
- определение НР-антигена в образцах фекалий методом иммунохроматографического анализа.
Эзофагогастродуоденоскопия проводилась с помощью гибких эндоскопов «Pentax» с визуальной оценкой верхних отделов пищеварительного тракта и прицельной биопсией.
Гистологическое исследование биоптатов включало оценку изменений слизистой оболочки желудка, выявление НР путем модифицированной окраски срезов реактивом Гимзы или стандартной окраски гематоксилином и эозином.
Определение антигена Helicobacter pylori в пробах фекалий проводили методом иммунохроматографического анализа (ИХА) с использованием моноклональных антител к антигенам Н. pylori. Моноклональные антитела к антигенам Н. pylori. были получены в ходе иммунизации мышей саникатом коккоидных форм Н. pylori (лаборатория клинической микробиологии НИ-ИВС им. И.И.Мечникова, научный сотрудник, к.б.н. Вартанова Н.О.) и гибридизации. Антитела тестировали с отрицательными и положительными клиническими образцами фекалий, подтвержденными также с помощью исследования в ИФА-наборе (ImmunoLISA H. pylori Antigen, Orgenics, Израиль). Моноклональные антитела были использованы в создании иммуно-хроматографических экспресс-тестов для определения антигенов Н. pylori в копрофильтратах. Диагностическая ценность разработанного теста была определена в сравнении с результатами гистологического исследования биоптатов, а также в ИФА-наборе (ImmunoLISA H. pylori Antigen, Orgenics).
В результате проведения гистологического исследования HР выявлен у 67 из 184 пациентов, тогда как НР-антиген в копрофильтратах выявлен ИХА у 65 пациентов, то есть чувствительность составила 97%. У 117 пациентов результаты гистологического исследования были отрицательными, и в 114 случаях копроантиген не выявлен, следовательно, специфичность равна 97,4%.
В дальнейшее исследование были включены 67 пациентов (в том числе 32 ребенка в возрасте от 12 до 16 лет и 35 взрослых в возрасте от 26 до 58 лет) с подтвержденной НР-инфекцией.
Длительность заболевания у всех пациентов превышала 1 год. Пациенты получали 10-дневную схему эра-дикационной терапии, включающую: омепразол (ультоп, KRKA, Словения, дети - 0,5 мг/кг/сут; взрослые - 40мг/сут), амоксициллин (флемоксин солютаб, Yamanouchi, Нидерланды, дети - 30 мг/кг/сут, не более 1 г/сут; взрослые - 2 г/сут) и нифурател (макмирор, Polichem, Италия, дети - 30 мг/кг/сут; взрослые - 800 мг/сут). Прием препаратов осуществляли 2 раза в сутки. Дополнительно назначались средства, нормализующие микрофлору кишечника. Выбор режима терапии был обоснован согласно общим рекомендациям Российской группы по диагностике и лечению инфекции Н. pylori. Получены информированное согласие пациентов (или их родителей) и разрешение этического комитета.
Разработанный иммунохроматографический экспресс-тест был также использован для оценки эффективности эрадикации Н. pylori у данных больных. Пробы фекалий собирали через 3 дня после эндоскопии перед началом терапии и на 4, 6, 8 и 12-й нед после окончания курса лечения. Пробы хранили при температуре -20°С. Дополнительно эффективность эрадикации оценивали через 4-6 нед после курса лечения по результатам эндоскопического обследования и гистологического исследования биоптатов. Критерием эрадикации НР-инфекции являлось отсутствие НР в биоптатах при повторной биопсии, подтвержденное гистологически, и НР-антигена в образцах фекалий.
Статистическая обработка полученных данных включала определение достоверности различий средних значений количественных данных по критерию Стьюдента и коэффициенты корреляций (Сергиенко В.И., 2001).
Исследуемая группа детей включала 32 ребенка в возрасте от 12 до 16 лет (14 девочек и 18 мальчиков, средний возраст 13,16 ± 1,3). Дети предъявляли жалобы на голодные и ночные боли в животе (98%), изжогу (45%), отрыжку (38%), утомляемость, слабость.
Болезненность при пальпации в эпигастральной области отмечалась у 78%, пилородуоденальной области - у 36% детей. По данным эзофагогастродуоденоскопии у 12 (37,5%) детей диагностирован хронический эрозивный гастродуоденит, у 19 (59, 4%) - хронический гастродуоденит, у 1 (3,1%) ребенка - язвенная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки. Наличие НР у всех детей было подтверждено результатами гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки и ИХА проб фекалий.
По данным УЗИ, у 21 ребенка (65,6%) выявлены изменения поджелудочной железы в виде увеличения размеров и неоднородности паренхимы, у 24 (75%) - дискенезия желчевыводящих путей.
На фоне проводимой терапии у всех детей к 3 дню отмечалась положительная динамика основных клинических симптомов. При проведении повторной эндоскопии через 4 нед отмечена полная эпителизация эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки, у 3 (9,3%) пациентов сохранялись умеренные воспалительные изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Эрадикация была успешной у 30 из 32 пациентов и составила 93,8% по результатам гистологического исследования биоптатов и у 29 из 32 , то есть 90,6% по результатам ИХА проб фекалий. Совпадение результатов гистологического исследования биоптатов и ИХА отмечалось, начиная с 6-й нед после проведения эрадикации (р > 0,05) (см. таблицу).
Используемая схема лечения показала хорошую переносимость: только у 2 пациентов (6,3%) отмечались тошнота и жидкий стул.
Во второй группе находилось под наблюдением 35 взрослых в возрасте от 26 до 58 лет (16 женщин и 19 мужчин, средний возраст 38,34 ± 6,91) с хронической гастроэнтерологической патологией, ассоциированной с HP-инфекцией. На основании результатов эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта у 16 (45,7%) пациентов диагностирован хронический эрозивный гастрит, у 12 (34,3%) - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, у 7 (20%) -язвенная болезнь желудка.
Наличие НР было подтверждено результатами гистологического исследования биоптатов и ИХА проб фекалий. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика основных клинических симптомов, к контрольному сроку - полная эпителизация эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки.
Эффективность эрадикации составила 88,6% (31 из 35 пациентов) по результатам гистологического исследования биоптатов и ИХА проб фекалий. Совпадение результатов отмечалось, начиная с 6-й недели после проведения эрадикации (р > 0,05) (см. таблицу).
Таблица.
Результаты гистологического исследования биоптатов и ИХА проб фекалий в группе детей до и после лечения
| Длительность наблюдения, нед. | Дети | Взрослые | ||
|---|---|---|---|---|
| гистологическое исследование биоптатов | ИХА антиген-НР | гистологическое исследование биоптатов | ИХА антиген-НР | |
| До лечения | 100% (32/32) | 100% (32/32) | 100% (35/35) | 100% (35/35) |
| После лечения | ||||
| 4 нед | 93,8% (30/32) | 90,6% (29/32) | 88,6%(31/35) | 82,9% (29/35) |
| 6 нед | 93,8% (30/32) | 88,6% (31/35) | ||
| 8 нед | 93,8% (30/32) | 88,6% (31/35) | ||
| 12 нед | 93,8% (30/32) | 88,6% (31/35) | ||
Переносимость схемы лечения взрослыми также была хорошей и сопоставимой с таковой в 1-й группе. В 8,6% случаев отмечали жидкий стул.
В настоящем исследовании схема лечения с нифурателом показала высокий уровень эрадикации Helicobacter pylori в группе детей (93,8%) и в группе взрослых (88,6%) по результатам гистологического исследования биоптатов и ИХА проб фекалий.
Переносимость лечения была хорошей, совокупная частота побочных эффектов в двух группах составила 6,3% и 8,6%, соответственно. Ранее проводимые исследования с использованием схем с фуразолидоном показали хороший уровень эрадикации НР (81-87,2%), однако частота побочных эффектов была значительно выше (20,5-37%) по сравнению с группой пациентов, принимавших нифурател (2,7%) [10, 11, 13]. Нифурател - производное нитрофурана, обладает широким спектром антибактериальной, противогрибковой, противопаразитарной активности, низкой токсичностью и безопасностью для детей раннего возраста, не подавляет рост бифидо- и лактобактерий, имеет хорошие органолептические свойства и удобный режим дозирования.
Хорошая переносимость нифуратела, низкая частота побочных эффектов и отсутствие резистентности к нему микроорганизмов позволяет рекомендовать его в схемах лечения НР-инфекции у детей и взрослых.
Большинство методов, используемых для диагностики НР-инфекции, являются инвазивными, поскольку предусматривают проведение эндоскопии с последующим исследованием образцов биоптатов слизистой оболочки. Это, в свою очередь, затрудняет их применение у детей, особенно младшего возраста. В последнее время предпочтение отдают неинвазивным методам диагностики и оценки проводимой терапии. Уреазный дыхательный тест 13С используют для диагностики НР-инфекции и контроля за эрадикацией [18]. Сдерживающими факторами широкого использования этого метода являются стоимость оборудования и изотопа и ограничение применения у детей раннего возраста [19].
Иммунологический метод, основанный на выявлении специфических антител, нельзя полностью отнести к неинвазивным методам. Кроме того, этот метод может быть использован только для диагностики, которая не всегда возможна у детей до 12 лет (из-за слабого иммунного ответа) [20, 21]. Недавно разработанные иммунологические методы (ИФА, ИХА) на основе поли- и моноклональных антител для определения специфического НР-антигена в пробах фекалий позволили улучшить и облегчить диагностику инфекции, а также контроль эффективности проводимого лечения [22-26]. Чувствительность наборов, предлагаемых рядом зарубежных фирм, варьирует от 80-98%, а специфичность от 67-98% [26-31].
В нашем исследовании использован новый иммунохроматографический экспресс-тест на основе моноклональных антител для определения НР-антигенов в копрофильтратах для диагностики и контроля эрадикации. Оценку теста до и после лечения проводили в сравнении с результатами инвазивного диагностического метода - гистологического исследования биоптатов. В ходе исследования у всех пациентов до и после лечения отмечалось совпадение результатов гистологического исследования биоптатов и определения НР-антигена в копрофильтратах с 6-й нед после лечения, что позволяет использовать ИХА проб фекалий в диагностике НР-инфекции и оценке эффективности проводимой терапии. Полученные данные согласуются с ранее проведенными исследованиями по оценке тестов на основе моноклональных антител в сравнении с результатами инвазивных методов исследования и уреазного дыхательного теста 13С [29-31]. Разработанный экспресс-тест предназначен для быстрого (в течение 10 мин) качественного и индивидуального определения специфического антигена НР в фекалиях человека, не требует специальной лаборатории и какого-либо оборудования (результаты реакции оцениваются визуально).
По простоте проведения теста ИХА при его высокой чувствительности имеет несомненные преимущества перед другими тестами.
Использование простого неиавазивного метода позволяет не только проводить диагностику Н. pylory-инфекции, но и осуществлять контроль эрадикации, для определения эффективности применяемых схем лечения. Результаты проведенного исследования подтверждают, что трехкомпонентная схема на основе ИПП (омепразола), амоксициллина и нифуратела является высокоэффективной и может рассматриваться как терапия первой линии для лечения детей и взрослых с воспалительными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Н. pylory-инфекцией. Высокая чувствительность и специфичность разработанного иммунохроматографического теста на основе моноклональных антител для определения НР-антигена в пробах фекалий позволяет рекомендовать его как неинвазивный метод диагностики Н. pylory- инфекции и оценки эффективности проводимой терапии у детей и взрослых.
Для корреспонденции:
Конаныхина Светлана Юрьевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН Литература 1. Dunn B.E., Cohen Y., Blaser M.J. Helicobacter pylori. Clin Microbiol Rev 1997; 10: 720–41.
Адрес: 105064, Москва, Малый Казенный переулок, 5а.
2. EUROGAST Study Group. An international association between Helicobacter infection and gastric cancer. Lancet 1993; 341: 1359-62.
3. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам, 1993; 370.
4. Логинов А.С., Аруин Л.И., Ильченко А.А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori: новые аспекты патогенетической терапии. М., 1993; 230.
5. Koudryavtseva L, Isakov V.A.,Ivanikov I.О., et al. Evolution of H. pylori primary resistance to antimicrobial agents in Moscow (Russia) in 1996-1998. Gut 2000; 47 (Suppl. 1): A8.
6. Циммерман Я.С, Зиннатуллин М.Р. Клиническая медицина. 1999; 2: 52-6.
7. Graham D.Y. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori: implications for therapy. Gastroenterology 1998; 115: 1272-7.
8. Hooton C, Dempsey C, Keohane J., et al. Helicobacter pylori: prevalence of antimicrobial resistance in clinical isolates. Br J Biomed Sci 2006; 63: 113-6.
9. Нижевич А.А., Казанов Р.С, Сатаев В.У. Использование ранитидина, а также амоксициллина и фуразолидона для эрадикации Helicobacter pylori у детей. Gut 2001; 49 (Suppl.11); A 77.
10. Щербаков П.Л., Вартапетова Е.Е., Нижевич А.А. и соавт. Эффективность и безопасность применения висмута трикалия дицитрата (Де-Нол) у детей. Клиническая фармакология и терапия. 2005; 1(14): 41–4.
11. Нижевич А.А., Щербаков П.Л., Казанов Р.Ш. и соавт. Эрадикация Helicobacter pylori у детей после неудачной попытки первичной терапии: преимущества четырехкомпонентной схемы лечения с использованием нифурателя и фу-разолидона. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 881-7.
12. Исаков В.А., Домарева И., Кудрявцева Л.В. и др. Сравнение эффективности фуразолидон-содержащей трехкомпонентной и четырехкомпонентной схем эрадикационной терапии при наличии резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1277-82.
13. Нижевич А.А., Сатаев В.У., Ахмадеева А.Г. и соавт. Тройная нифурател-содер-жащая антихеликобактерная терапия 1-й линии у детей. Helicobacter 2007; 12: 132-5.
14. Wong W.M., Wong B.C.Y., Lu H., et al. One-week omeprasole, furasolidone and amoxicillin rescue therapy after failure of Helicobacter pylori eradication with standard triple therapies. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 793-8.
15. Liu W-Z., Xiao S-D., Shi Y., et al. Furasolidone-containing short-term triple therapies are effective in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 317-22.
16. Fakheri H., Merat S., Hosseini V., et al. Low-dose furasolidone in triple and quadruple regimens of Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 89-93.
17. Elilsur Y., Ruessmann H., Lawrence Z., et al. Clarithromycin resistance in Helicobacter pylori- infected children - West Virginia experience. Helicobacter 2003; 8: 459.
18. Kindermann A., Demmelmair H., Koletzko B., et al. Influence of age on 13C-urea breath test results in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30: 85-91.
19. Imrie C, Rowland M., Bourke B., et al. Limitations to carbon 13-labeled urea breath testing for Helicobacter pylori in infants. J Pediatr 2001; 139: 734-7.
20. Khanna B., Cutler A., Israel N.R., et al. Use caution with serologic testing for Helicobacter pylori infection in children. J Infect Dis 1998; 178: 460-5.
21. Kindermann A., Konstantopoulos N., Lehn N., et al. Evalution of two commercial enzyme immunoassays, testing immunoglobulin G (IgG) and IgA respons- es for diagnosis of Helicobacter pylori infection in children. J Clin Microbiol 2001; 39: 3591-6.
22. Koletzko S., Feydt-Schmidt A. Infants differ from teenagers: use of non-invasive tests for detection of Helicobacter pylori infection in children. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001; 13: 1047-52.
23. Кашников В.С., Чуков С.З., Семин С.Г. Неинвазивная диагностика Н.pylori-ассоциированных заболеваний в педиатрической практике. Материалы ХII Конгресса детских гастроэнтерологов России. М., 2005; 261-2.
24. Trevisani L., Sartori S., Galvani F., et al. Evalution of a new enzyme immunoassay for detecting Helicobacter pylori in feces: a prospective pilot study. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1830-3.
25. Vaira D., Malfertheiner P., Megraud F., et al. Diagnosis of Helicobacter pylori with a new non-invasive antigen-based assay. Lancet 1999; 354: 30-3.
26. Braden B., Posselt P., Ahrens P., et al. New immunoassay in stool provides an accurate noninvasive diagnostic method for Helicobacter pylori screening in children. Pediatrics 2000; 106: 115-7.
27. Oderda G., Rappa A., Ronchi B., et al. Detection of Helicobacter pylori in stool specimens by noninvasive antigen enzyme immunoassay in children: multicentre Italian study. BMJ 2000; 320: 347-8.
28. Konstantopoulos N., Russmann H., Tasch C, et al. Evalution of the Helicobacter pylori stool antigen test (HpSA) for detection of Helicobacter pylori infection in children. Am J Gastroenterolog 2001; 96: 677-83.
29. Oderda G., Rappa A., Marinello D., et al. Usefulness of Helicobacter pylori stool antigen test to monitor response to eradication treatment in children. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 203-6.
30. Megraud F. Non-invasive tests to detect Helicobacter pylori infection in children and adolescents: results of multicentric European study. J Pediatr. 2005; 146: 198-203.
31. Koletzko S., Konstantopoulos N., Bosman D., et al. Evalution of a novel monoclonal enzyme immunoassay for detection of Helicobacter pylori antigen in stool from children. Gut 2003; 52: 804-6.
