Комбинированная психофармакотерапия - современная концепция

Доклад на симпозиуме НЕЙРОПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, Москва, ноябрь 1994 г.

"Состояние каждого больного имеет множество особенностей, и поэтому действие самого совершенного психотропного средства, применяемого при лечении конкретных больных, всегда в каких-либо аспектах будет не полностью соответствовать их состоянию и клинической картине заболевания"

F. Flugel (1966)

Г. Г. Незнамов
НИИ фармакологии РАМН

Комплексное применение психотропных препаратов является характерной особенностью современной фармакотерапии психически больных.

Практический интерес к комбинированной психофармакологической терапии начал формироваться в конце 1950 — начале 1960 годов, когда стало очевидно, что существует определенный предел эффективности появившихся к тому времени первых психотропных препаратов в лечении психозов и депрессий. Развитие идей полифармакотерапии происходило в условиях постоянного противоборства двух основных тенденций: одной из них доказывались достаточно высокие результаты монотерапии и подчеркивалась потенциальная опасность комбинированного применения психотропных препаратов, другой — обосновывались перспективы и приобретался практический опыт комплексного лечения [3, 17]. Следует отметить, что противоречивость представлений о возможностях, преимуществах и ограничениях комбинированной психофармакологической терапии сохраняется до настоящего времени. В значительной мере она связана с очевидной недостаточностью и методической сложностью адекватных сравнительных клинико-фармакологических исследований [10, 17, 18 ] при огромном числе эмпирически ориентированных работ, констатирующих фактические данные о терапевтической эффективности и побочных эффектах сочетаний различных препаратов.

Современное концептуальное обоснование целесообразности применения комбинированной психофармакотерапии базируется на следующих важнейших положениях:

• теоретических предпосылках указанного способа терапии в вид( известных из общей фармакологии данных о закономерностях взаимодействия биологически активных веществ, проявляющихся при комплексном применении всинергизме, потенцировании или антагонизме по отдельным видам действия. Наличие сложных видов фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств (в частности по типу синергоантагонизма), реализующегося в неравномерности или разнонаправленности изменений отдельных эффектов [6,9 ], что предполагает принципиальную возможность целенаправленной модификации интегрального спектра психотропной активности сочетаемых препаратов [2,10];

• данных о значительной распространенности комбинированного применения психофармакологических средств, составляющего 55 — 90% от числа психически больных, получающих терапию в амбулаторных, стационарных условиях и в частной психиатрической практике (табл. 1). Эти работы, обобщающие сведения о значительных контингентах больных, косвенно подтверждают практическую значимость сочетанного применения разных групп психотропных препаратов;

• представлениях о "мультифакториальности" (разнообразии этиологических факторов и патогенетических механизмов) и сложности психопатологической структуры большинства психических заболеваний, предполагающих необходимость комплексного терапевтического воздействия на разные звенья биологических механизмов патологического процесса и соответствующие им "мишени" в клиниче- ской картине [2, 12, 15, 16]. Важное значение для понимания обоснованности комбинированной терапии с клинических позиций имеют исследования последних лет, выявившие наличие признаков коморбидности в структуре различных психопатологических синдромов в виде относительной самостоятельности их отдельных компонентов, проявляющих избирательную чувствительность к разным по спектру действия психотропным средствам [13];

• результатах экспериментальных исследований и теоретических обобщений данных о динамической организации патологических систем, являющихся основой нейропатологических синдромов [7 ]. В данных исследованиях убедительно доказано, что для достижения высокой эффективности терапевтического воздействия оно должно соответствовать принципам комплексной специфической патогенетической терапии (КСПТ), включающим направленную адресацию действия препаратов к детерминантной структуре (основе патологической системы), эффекторным и промежуточным звеньям. Только в этом случае достигается на системном уровне потенцирование эффектов применяемого комплекса препаратов.

Несмотря на приведенное обоснование практической значимости комбинированной психофармакотерапии, следует указать, что ее применению у каждого конкретного больного предшествует сложная проблема детальной оценки и анализа возможных индивидуально ориентированных преимуществ и недостатков (табл. 2).

В процессе проведенных нами клинико-фармакологических исследований взаимодействия разных групп психофармакологических препаратов выявлены базисные закономерности формирования их психотропнык эффектов, важные для анализа результирующего действия комплексной терапии [10, 11]. Установлено, что основные эффекты психотропных средств выявляют различия по скорости проявления. Быстрый компонент действия препаратов, по направленности депримирующий (затормаживающий) или стимулирующий, является с клинических позиций неспецифическим и во многом соответствует "собственно психотропному" и "общему антипсихотическому действию" (Г. Я. Авруцкий, А. А. Недува) [1], выделяемым ф. Б. Березиным "быстро возникающим эффектам" [4] или Р. Я. Бовиным — "быстрому непосредственному действию" [14]. Влияние этого компонента адресовано прежде всего к наиболее общим неспецифическим проявлениям психических нарушений (тревога, повышенная раздражительность, аффективная лабильность, нарушения сна). Медленный компонент по клиническому содержанию соответствует "избирательному антипсихотическому действию" препаратов [1]. Он проявляется в ретардированных изменениях специфических показателей депрессивных, галлюцинаторно-бредовых и интеллектуально-мнестических расстройств. В спектре действия психотропных препаратов разных групп представлены различные сочетания быстрых и медленных компонентов (рис. 1). Детальный математический анализ этих соотношений подтверждает данные [4 ] о независимом характере быстрых и медленных психотропных эффектов даже при их сочетании в действии одного препарата [11] , что соответствует результатам экспериментальных работ о разных механизмах их реализации.

Исследования взаимодействия основных групп психофармакологических препаратов (транквилизаторов, психостимуляторов, антидепрессантов, нейролептиков), применяемых в терапевтических дозах, установили, что изменения психотропных эффектов происходит прежде всего в диапазоне неспецифического быстрого компонента действия сочетаемых препаратов. При этом, как показано на примере взаимодействия транквилизаторов с психостимуляторами (PS), антидепрессантами (AD) и нейролептиками (NL) (рис. 2)*, в зависимости от индивидуальных свойств комбинируемых средств (спектра, на- правленности и выраженности эффектов) отмечаются соответствующие проявления синергизма или антагонизма в отношении составляющих быстрый компонент эффектов препаратов [10, 19]. Исключением является потенцирующее влияние транквилизаторов на специфический антипсихотический эффект нейролептиков.

Для усиления медленного, специфического компонента действия психотропных средств, в частности антидепрессивного и антипсихотического, также используются подходы, ориентированные на механизмы взаимодействия препаратов. В основном они включают применение полинейролепсии и политимолепсии, то есть комплекса препаратов (нейролептиков или антидепрессантов), обладающих сходными эффектами, но имеющих разные механизмы их реализации [1,5 ].

Несомненно, приведенные закономерности формирования интегративного психотропного действия сочетаний основных групп препаратов представляют собой в значительной мере обобщенную схему и не охватывают всех возможных практически значимых комбинаций психотропных средств.

Оценивая потенциальные возможности разработки комплексных методов терапии на основе современных представлений о механизмах взаимодействия лекарственных веществ, следует указать, что поиск рациональных лечебных комбинаций является в настоящее время необходимым и выгодным дополнением к разработке новых препаратов [8 ]. В то же время успехи экспериментальной фармакологии привели к созданию новых препаратов со сложным комплексом эффектов, таких как сульпирид (обладающий нейролептическими, антидепрессивными и стимулирующими свойствами), альпразолам, производимый фирмой AWD под названием кассадан (с анксиолитической и антидепрессивной активностью). Успешное внедрение в мировую лечебную практику указанных препаратов, являющихся своеобразной альтернативой комбинированной терапии, подтверждает важное значение комплексного воздействия при лечении больных с психической патологией.

* В данной работе не анализируются побочные эффекты комплексной терапии, которым посвящена необозримая литература

ЛИТЕРАТУРА
1. Авруцкий Г. Я., Недува А. Я. Лечение психически больных. — М. : Медицина, 1981. — 496 с.
2. Александровский Ю. А., Тарнавский Ю. Б., Незнамов Г. Г. и др. Клинико-фармакологическая характеристика терапии транквилизаторами и другими психотропными средствами // Фармакол. и токсикол. — 1982, N 3.—С. 36—41.
3. Амбрумова А. Г., Недува С. III. Терапия больных шизофренией комбинациями психотропных средств (методическое письмо). — М. : МЗ СССР, 1973.—28 с.
4. Березин Д. В. Некоторые аспекты оценки действия психотропных средств // Пограничные состояния в психиатрии. — М., 1977. — С. 69 - 76.
5. Бовин Р. Я., Аксенова И. О. Затяжные депрессивные состояния. — Л. : Медицина, 1982. — 192 с.
6. Закусов В. В., Комиссаров И. В., Синюхин В. Н. Общая фармакология // Клиническая фармакология / Под ред. В. В. Закусова. — М. : Медицина, 1978. —С. 22—63.
7. Крыжановский Г. Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. Генераторные механизмы нейропатологических синдромов. — М. :Медицина, 1980. — 360 с.
8. Лакин К. М., Крылов Ю. Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. — М.: Медицина, 1981.—241 с.
9. Максимович Я. Б. , Гайденко А. И. Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств. — Киев: 3доров'я, 1988.-144 с.
10. Незнамов Г. Г. Взаимодействие транквилизаторов и других психофармакологических препаратов / А. В. Валъдман, Ю. А. Александровский. Психофармакотерапия невротических расстройств. — М. : Медицина, 1987, гл. 8.—С.252— 268.
11. Незнамов Г. Г. , Сбытов Ю. Г. Клинико-математический анализ быстрого и медленного компонентов действия психотропных препаратов у больных с невротическими и неврозоподобными расстройствами // Пограничные нервно-психические расстройства. — Ставрополь. — 1989. —С. 46—58.
12. Равкин И. Г. Принципы и тактика лечения шизофрении психотропными средствами // Шизофрения (клиника, патогенез, лечение).—М., 1968.—С. 385—390.
13. Смулевич А. Б. и др. Ипохондрия и соматоформные расстройства / Под ред. А. Б. Смулевича. — М. : Логос, 1992. — 176 с.
14. Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных / Под ред. Р. Я. Бовина, Г. Е. Кюне. — М. : Медицина, 1989. — 288 с.
15. Хвиливицкий Т. Я. О целесообразности применения комбинированных методов лечения // Шизофрения. Труды IV Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров. — М., 1965. — Т. 4, вып. 2. — С. 275 - 283.
16. Flugel F. Typische Indikations fur die kombinierte Farmakotherapie psychischer Storungen // Probleme der pharmakopsychiatrischen Kombinations und Langzeit behandlung. — Rothenburges Gesprach 1965, — Karger — Basel- New York, 1966, S. 3-8.
17. Kuzland A. A., Hanlon T. E. The use of psychotropic drug combinations. — Comments and observations // Pharmacopsych. Neuro — Psychopharmacol. — 1971. — Vol. 4. — P. 297-302.
18. Linden М., Schussler G. Low dosage antidepressant treatment in private psychiatric practice — A replication study // Pharmacopsychiatry. — 1985. — Vol. 18, N 1.—P. 44 —45.
19. Moller H. J., Kissing W., Kuk Н. J. Kann die zusalzliche Gabe von Haloperidol die Wirksarnkeit von Antidepressiva verbessern ? Ergebnisse einer Doppelblindstudie uber Chlorimipramin //Forsch. Biol. Psychiat. Z. Kongr. Dtsch. Ges. biol. Psychiat., Dusseldorf, 23 — 25 Sept., 1982. — Berlin e. a., 1984. — S. 295— 297.

Таблица 1
КОМБИНИРОВАННАЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ

Таблица 2
КОМБИНИРОВАННАЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ

Рис. 1

Рис. 2
Схема взаимодействия транквилизаторов и других психотропных препаратов

Комментарии