Значение малобелковой диеты в замедлении прогрессирования хронической почечной недостаточности

Статьи

Опубликовано в журнале:
Нефрология и диализ Т. 8, № 4 2006

(Обзор литературы)
В.М. Ермоленко, Т.А. Козлова, Н.А. Михайлова РМАПО, г. Москва

Influence of low-protein diet on progression of chronic renal failure

Review
V.M. Ermolenko, T.A. Kozlova, N.A. Michailova

Ключевые слова: хроническая почечная недостаточность, малобелковая диета, кетоаналоги аминокислот.

Еще в 1869 г. L. Beale [23] писал, что ограничение потребления белка облегчает состояние больных с нарушенной функцией почек, a F. Volhard [154] указывал, что у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) «возможно отсрочить» повышение концентрации мочевины в крови на длительный период времени, уменьшая потребление азота до 3-5 г/сут (20-30 г/сут белка). В ряде случаев ему удавалось, ограничивая потребление белка, снизить высокий уровень мочевины в крови, что сопровождалось исчезновением симптомов уремии.

L. Ambard, известный своими работами в области физиологии и патофизиологии почек, в 1909 г. предложил определять «дебит мочевины» - произведение концентрации мочевины на диурез в соотношении к уровню мочевины в крови. В норме константа Ambard равнялась 0,07, а ее увеличение характеризовало степень нарушения функции почек. Двумя годами позднее он отмечал, что больные с уремией часто выглядят истощенными и усугубляют свое состояние, если употребляют в пищу мясо [5].

В силу этого основной целью малобелковой диеты (МБД), предложенной в 1963 г. C. Giordano [59], было, снижая белковую нагрузку и образование в организме мочевины, избавить больных от кожного зуда, анорексии, уремического гастрита, колита и других симптомов, связанных с ретенцией в организме продуктов белкового метаболизма. C. Giordano писал: «Диета, содержащая 20-30 г белка в суточном рационе, безвкусна, трудно исполнима, однако ее строгое соблюдение сопровождается впечатляющим клиническим улучшением».

Продукция мочевины в организме пропорциональна потреблению белка, и метаболически детерминировано, что из 100 г пищевого белка образуется 30 г мочевины. При физиологической норме потребления белка (1 г/кг массы тела) уровень мочевины в крови начинает повышаться, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) становится менее 25 мл/мин, а такие симптомы, как кожный зуд, мышечные подергивания, слабость, тошнота и рвота, появляются при повышении азота мочевины в сыворотке до 50 мг/дл [161]. У больных даже с резко нарушенной функцией почек (СКФ от 8,2 до 14,8 мл/мин) строгое ограничение потребления белка способно поддерживать нормальные значения в сыворотке азота мочевины, избавляя их от симптомов уремической интоксикации [157]. Уменьшение симптомов уремической интоксикации при ограничении потребления белка отмечали G Berlyne и соавт. [27], J. Kopple и J. Coburn [94] и др.

Уже через год после публикации С. Giordano в 1964 г в Lancet была напечатана статья C. Giovanetti и Q. Maggiore [60], свидетельствующая, что диета с содержанием в суточном рационе 24-25 г белка, но с добавлением эссенциальных аминокислот (ЭАК) не только предупреждает появление симптомов уремии, но и способна продлевать жизнь больным с ХПН, не получающим заместительной почечной терапии (ЗПТ), или отсрочить необходимость последней. У больных с начальным нарушением функции почек такая диета замедляла прогрессирование ХПН.

Продолжая серию работ по применению МБД, S. Giovanetti [61] показал, что у больных с выраженной ХПН (СКФ 7,8 мл/мин), несмотря на экстремальное уменьшение потребления белка (0,24 г/кг), при условии достаточного количества ЭАК и их кетоаналогов (КА) азотистый баланс остается нейтральным и альбумин сыворотки не снижается, a W. Rose еще в 1949 г установил, что для поддержания нейтрального азотистого баланса здоровым людям требуется только небольшое количество неэссенциального азота и ЭАК [135].

Прогрессирование ХПН – многофакторный процесс, включающий изначально адаптивные изменения внутрипочечной гемодинамики в виде гиперфильтрации и внутриклубочковой гипертензии, гипертрофию клубочков с их последующей ишемией, развитие тубулоинтерстициального фиброза, активацию РАС и повышение системного АД, нарушение фосфорно-кальциевого обмена с кальцификацией сосудов и почечных структур, анемию, усугубляющую ишемию почек, дислипидемию, избыточную продукцию свободных радикалов кислорода и т. д. Детально не рассматривая перечисленные механизмы, остановимся на некоторых из них, имеющих отношение к обсуждаемой теме.

Субтотальная нефрэктомия впервые была выполнена J. Bradford в 1899 г. [31], однако только A. Chanutin и соавт. [36] стали применять субтотальную нефрэктомию в качестве экспериментальной модели ХПН и установили, что уменьшение массы почек сопровождается развитием гипертензии, полиурии, альбуминурии, азотемии, гипертрофии сердца, а выраженность этих нарушений зависит от характера питания животных.

В общеизвестных экспериментальных работах B. Brenner и соавт. [32], B. Brenner [33, 34] было показано, что при уменьшении массы почек (субтотальная нефрэктомия) у крыс в сохранивших функцию (ремнантных) нефронах повышается кровоток и СКФ и развивается их гипертрофия. Позднее D. Harris и соавт. [71] продемонстрировали, что у таких животных после поэтапной субтотальной нефрэктомии в сохранивших функцию нефронах резко усиливается метаболизм, поглощение кислорода повышается в 3 раза, продукция глюкозы - на 138%, в 2 раза возрастает СКФ в отдельном нефроне и на 20% транскапиллярное гидравлическое давление. Эти изменения сопровождаются увеличением проницаемости базальных мембран клубочковых капилляров, накоплением макромолекул в мезангии, утратой мембранного отрицательного заряда, усугублением протеинурии.

Гипертрофия клубочков способствует развитию гломерулосклероза. Например, односторонняя нефрэктомия, сопровождающаяся викарной гипертрофией оставшейся почки, утяжеляет течение гломерулонефрита у кроликов и крыс [62, 143, 144], а при экспериментальном диабете гипертрофия клубочков является начальным этапом развития диабетической нефропатии. Моделирование стеноза артерии одной из почек у крыс с экспериментальным диабетом стимулирует дальнейшую гипертрофию контралатеральной почки и ускоряет развитие гломерулосклероза [117]. Y. Yoshida и соавт. [163] считают, что гипертрофия оказывает более выраженное влияние на развитие гломерулосклероза, чем адаптивная гиперперфузия.

Диета с низким или с высоким содержанием белка модулирует размер клубочков как у интактных животных [81], так и в эксперименте по односторонней нефрэктомии или при стрептозотоцин-индуцированном диабете [68, 168] и таким образом увеличивает или уменьшает скорость развития склероза.

Неконтролируемая белковая нагрузка при сниженной функции почек увеличивает гемодинамическую нагрузку на ремнантные нефроны, ускоряя их «изнашивание», увеличивает гипертрофию клубочков и протеинурию и повышает летальность не только у экспериментальных (с субтотальной нефрэктомией), но и у контрольных (ложнооперированных) животных [89]. В то же время даже суточное голодание заметно снижает протеинурию [44]. F. Walter и T. Addis еще в 1939 г. высказали гипотезу о зависимости размера органа от выполняемой им работы [162]. T. Addis ошибочно считал, что основная работа почек заключается в выведении мочевины, а белковая нагрузка или уменьшение массы действующих нефронов в одинаковой степени (приблизительно на 50%) увеличивают массу органа.

Гипертрофия вызывает ишемию почечных структур и развитие гломерулосклероза, в то время как МБД уменьшает гипертрофию и выраженность структурных изменений при субтотальной нефрэктомии и при нефротоксическом нефрите [142]. При уменьшении массы действующих нефронов обычно усугубляется системная гипертензия, индуцирующая наряду с протеинурией не только гломеруло-, но и интерстициальный фиброз, выраженность которого в значительной степени определяет степень нарушения функции почек [3].

Таким образом, нарушение функции почек, как в эксперименте, так и у человека, сопровождается компенсаторными реакциями в виде гиперперфузии, гиперметаболизма и гипертрофии клубочков. Эти изначально адаптивные изменения, усугубляя гемодинамическую нагрузку на ремнантные нефроны, вызывают нарушения функции эндотелия, повышают проницаемость клубочкового фильтра для макромолекул, усиливают протеинурию с прогрессированием тубулоинтерстициальных изменений и, в конечном итоге, ускоряют развитие почечной недостаточности. Неупорядоченная в отношении потребления белка диета в этих условиях может агравировать уремическую интоксикацию, в то время как ограничение потребления белка ослабляет влияние факторов прогрессирования, замедляя развитие терминальной уремии.

У животных с нарушенной функцией почек рацион с ограничением белка и, следовательно, фосфатов предупреждает и вызывает регрессию вторичного гиперпаратиреоза [16, 72, 76, 111], улучшает состояние скелета [104], нивелирует липидные сдвиги [91], уменьшает активацию иммунных клеток [4], ингибирует интрагломерулярную коагуляцию, уменьшает продукцию тромбоксана, предупреждая вазоконстрикцию [82]. В целом ограничение потребления белка животными с уремией позволяет на более длительный срок поддерживать функцию почек на субуремическом уровне [21, 100, 155], причем более сохранная морфология почечной ткани в определенной степени связана с уменьшением продукции аммония в коре и с меньшей активацией комплемента, оказывающего повреждающее действие на почечную ткань [126].

У больных с ХПН пребывание на МБД с добавлением ЭАК и КА в равной степени уменьшает проявления гиперпаратиреоза со снижением концентрации паратгормона в крови как вследствие снижения уровня фосфата в сыворотке [11, 12, 15, 16, 18, 50, 104, 110, 138], так и повышения продукции кальцитриола [53], нормализует в крови содержание оксалатов [19], тестостерона [20], корригирует липидный обмен [6, 39], повышает чувствительность к инсулину при диабетической нефропатии [57], усиливает фагоцитоз [8], уменьшает протеинурию [7], продукцию свободных радикалов кислорода [45] и потребность в эритропоэтине [46]. Однако основной вопрос, способна ли МБД существенно пролонгировать продолжительность додиализного периода, не нашел однозначного ответа. При этом положительные результаты более ранних работ со сравнительно небольшим количеством участников [114, 121] разительно отличаются от данных последующих мультицентровых исследований и метаанализов.

В 1984 г было закончено одно из первых проспективных исследований, подтверждающих сдерживающее влияние МБД на прогрессирование ХПН [136], а по данным A. El-Nahas и соавт. [47] и L. Oldrizzi и соавт. [130], эффективность МБД зависит от нозологии почечного процесса: наибольшее замедление прогрессирования отмечено у больных тубулоинтерстициальным нефритом и пиелонефритом; у 68% больных пиелонефритом за период наблюдения (6-72 мес.) не отмечено прироста креатинина сыворотки. В то же время у больных наследственным поликистозом почек МБД не вызывала изменений внутрипочечной гемодинамики, устраняющих внутриклубочковую гипертензию, и не влияла на прогрессирование ХПН, хотя и уменьшала гиперфосфатемию и проявления гиперпаратиреоза [106]. B. Ihle и соавт. [77] рандомизировано назначали 64 больным диеты с содержанием белка 0,75 или 0,4 г/кг в сутки и наблюдали пациентов в течение 18 мес. У первых снижение СКФ составило 6 мл/мин/год и у вторых - 1,2 мл/мин. В уже упоминавшейся работе M. Aparicio и соавт. [12] у 67,5% из 40 больных, соблюдавших в течение 2 лет строгую МБД с добавлением ЭАК и КА, скорость прогрессирования ХПН (исходная СКФ 15,59 мл/мин) была в 3 раза меньше, чем у пациентов, не придерживающихся диетических рекомендаций. Еще более воодушевляющее замедление прогрессирования наблюдали И.Е. Тареева и соавт. [2] у 10 больных, находившихся от 6 до 34 мес. на МБД. В целом прогрессирование замедлялось при изменении внутрипочечной гемодинамики, тщательном контроле гиперфосфатемии и особенно при контролировании гипертензии и уменьшении протеинурии [136], которая начинала снижаться после 3 мес. лечения МБД По данным P. Frohling и соавт. [54], основными факторами прогрессирования являются ацидоз и повышенный уровень паратгормона. Понятно, что в небольших по числу участников исследованиях протеинурия, системное АД и изменения внутрипочечной гемодинамики, уровень паратгормона и другие показатели мониторировались с особой тщательностью.

В то же время результаты мультицентровых исследований, в том числе MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), опубликованные в середине 90-х гг., оказались разочаровывающими [92]. В этом исследовании, обсуждаемом и до настоящего времени, были изучены 2 группы больных: у 585 больных группы А СКФ колебалась от 25 до 55 мл/мин/1,73 м², а у 255 пациентов группы В равнялось 13-24 мл/мин. Больные группы А получали или обычную диету (содержание белка 1,3 г/кг массы тела), или МБД (0,58 г/кг). Больные группы В также были разделены на 2 подгруппы, потреблявшие белок соответственно в количестве 0,58 и 0,28 г/кг. Последним дополнительно назначали ЭАК и КА. Группы были уравнены по выраженности АД и характеру гипотензивной терапии.

Некоторое замедление прогрессирования ХПН (на 19%) за 3 года наблюдения отмечено только у больных, получавших МБД с очень низким содержанием белка и смесь ЭАК и КА, но это замедление оказалось статистически не значимым (r = 0,07). Лечение не влияло на сроки появления уремических симптомов и перевода больных на ЗПТ, а также на летальность (31% у больных на МБД и 33% на обычной диете). У больных группы А на МБД снижение СКФ было только на 10% меньше, чем у пациентов, потреблявших белка 1,3 г/кг, причем первые 4 мес. снижение СКФ у первых происходило быстрее, чем у вторых, и только в последующем замедление становилось ощутимым (на 30%). Суммарный эффект не превышал, как упоминалось, 10%. Ускорение прогрессирования в первые месяцы применения МБД являлось следствием снижения перфузии почек на фоне уменьшения белковой нагрузки, что соответствовало экспериментальным исследованиям [90].

Таким образом, в MDRD-исследовании не было получено весомых доказательств способности МБД существенно замедлять прогрессирование ХПН.

Аналогичные результаты несколько ранее были продемонстрированы в национальном исследовании в Италии, в котором сравнивали скорость прогрессирования ХПН у 226 больных, потреблявших белка 0,6 г/кг, и 230 пациентов, получавших физиологическую норму протеина (1,0 г/кг). Скорость прогрессирования за 30 мес. наблюдения у больных обеих групп значимо не различалась (р Комментируя результаты MDRD и других исследований, W. Mitch [123] писал, что на вопрос, нужно ли больным с ХПН назначать МБД, следует дать однозначно отрицательный ответ.

В обсуждаемый вопрос не внес ясности последующий метаанализ M. Pedrini и соавт. [132], охватывающий 1413 больных с недиабетической уремией и 108 пациентов, страдающих диабетом и диабетической нефропатией (ДН) с почечной недостаточностью. У первых МБД существенно уменьшала риск прогрессирования и летальных исходов, у вторых снижала протеинурию и замедляла прогрессирование. Различие результатов по сравнению с MDRD-исследованием авторы объясняли существенными недостатками в дизайне последнего: не изучалось естественное прогрессирование ХПН, в исследование было включено 20% больных аутосомно-доминантным кистозным заболеванием почек, что более чем в 2 раза превышает его преобладание среди пациентов на ЗПТ.

Другой метаанализ, выполненный B. Kasiske и соавт. [86], включивший 13 рандомизированных исследований, продемонстрировал, что эффективность МБД невелика. Замедление снижения СКФ не превышает 0,53 мл/мин в год, а ограничение потребления белка (0,6 г/кг) в течение 9 лет теоретически приводило при исходной СКФ 40 мл/мин к пролонгированию додиализного периода на 12 мес, а при более низкой СКФ (18,5 мл/мин) - всего на 8,3 мес.

Более обнадеживающие результаты получены у больных ДН и ХПН. В 4-летнем исследовании H. Hansen и соавт. [69] наблюдали 82 больных диабетом 1 типа и ДН, 41 из которых находились на МБД (0,6 г/кг), а другие 41 получали стандартный рацион (1,0 г белка/ кг массы тела). До начала лечения снижение СКФ составляло в среднем 7,1 мл/мин в 1 год и замедлилось у больных на МБД до 3,9 мл/мин. У больных на стандартном рационе замедление было одинаковым (до 3,8 мл/ мин в 1 год), но почечная смерть наблюдалась соответственно у 10 и 27% больных.

Снижение СКФ в первые месяцы лечения МБД, уменьшение клиренса альбумина и протеинурии у больных с ДН выявили D. Cohen с соавт. [42], M. Wiserman и соавт. [164], J. Bending с соавт. [25], a G. Barsotti с соавт. [22] и G. Evanoff с соавт. [48] отмечали у диабетиков на МБД повышение альбумина сыворотки и замедление прогрессирования ХПН.

Известно, что уровень альбумина в сыворотке является интегральным предиктором выживаемости больных на ЗПТ [13, 129].

Насколько МБД может вызывать или усугублять нарушения питания, свойственные больным с ХПН? Этому аспекту, как и другим вопросам диетотерапии почечной недостаточности, посвящена обширная литература.

В аналитической статье B. Maroni [112], озаглавленной «Ограничение белка и дефицит питания при болезни почек: факт или фикция?», указывается, что у больных с ХПН при ограничении белка включаются компенсаторные механизмы, обеспечивающие поддержание нейтрального белкового баланса и сохранение тощей массы тела. Этими механизмами являются подавление окисления аминокислот и постпрандиальная ингибиция деградации белка [65, 116, 147].

B. Venderly и соавт. [152] у больных, находившихся в преддиализном периоде на диете c ограничением белка до 0,3 и 0,9 г на 1 кг массы, не нашли заметных различий в уровне альбумина сыворотки, а после начала ЗПТ и увеличения потребления белка до 1,2 г/кг концентрация альбумина повысилась на 20,1 и 11,7% и составила соответственно 41,6 и 40,8 г/л. Даже в исследовании Ph. Lucas и соавт. [109], применявших у 12 больных с креатинином плазмы от 594 до 1432 мкМ в течение 12,25 мес. рацион с очень низким содержанием белка (0,032 г азота на 1 кг массы тела или 0,2 г белка/кг в сутки) с добавлением ЭАК и их КА, содержание альбумина и трансферрина в крови не изменилось, в то время как концентрация азота мочевины, фосфата и паратгормона снизилась. В течение 3 мес. лечения у больных несколько уменьшилась масса тела (у 4 с избыточным весом это являлось целью работы) и на 0,9 см сократилась окружность предплечья.

При malnutrition снижение альбумина сыворотки сочетается с уменьшением содержания в сыворотке трансферрина, холинэстеразы, факторов комплемента, что нечасто встречается у больных на МБД, дополненной ЭАК и КА [29, 165].

M. Walser [158] установил, что гипоальбуминемия у больных с додиализной ХПН корригируется МБД с добавлением ЭАК и КА до поступления на диализ, в то время как у не получающих МБД она встречается в 2050% случаев. По данным F. Bergesio и соавт. [26], вегетарианская диета (0,3 г/кг белка в сутки) у больных с ХПН (креатинин сыворотки 5,2 мг/дл) не вызывает malnutrition, но, улучшая липидный профиль и уменьшая оксидативный стресс, снижает риск развития кардиоваскулярных осложнений. Очевидно, этим свойством МБД объясняется ее способность улучшать выживаемость больных после перевода на ЗПТ [43].

Обобщая большое количество исследований по нутритивному статусу больных с преддиализной ХПН, M. Walser и соавт. [159] сформулировали следующие положения, в силу которых МБД не приводит к malnutrition: МБД предупреждает накопление токсических продуктов, уменьшает или отдаляет появление уремической диспепсии, сохраняя достаточным потребление белка и аминокислот, в то время как не упорядоченная в белковом отношении диета, усугубляя диспепсию, способна индуцировать malnutrition.

Приведенные факты свидетельствуют о том, что МБД не вызывает malnutrition, замедляет прогрессирование ХПН и, по свидетельству ряда авторов, не оказывает отрицательного влияния на последующую выживаемость больных на ЗПТ.

J. Coresh и соавт. [43] показали, что из 67 больных, лечившихся в среднем 27 мес. (от 2 до 77 мес.) МБД (0,3 г/кг) с добавлением ЭАК и КА, 44 были переведены по окончании периода наблюдения на ЗПТ. В первые 2 года лечения гемодиализом летальность среди них была значимо ниже, чем средняя летальность в диализной популяции в стране (2 против 11,5 смертей), и в дальнейшем она оставалась ниже средней, хотя это различие не достигало статистической значимости (10 против 14,9 на 96,4 пациенто-лет).

D. Fouque и соавт. [51] проанализировали 7 исследований по применению МБД, которыми в общей сложности были охвачены 1494 больных. 753 из них перед началом ЗПТ не менее 1 года находились на МБД, а 741 получал рацион с высоким содержанием белка. Почечная смерть (перевод на ЗПТ) отмечена у 101 больного первой группы и 141 больного второй группы, демонстрируя у первых снижение на 40%, а выживаемость пациентов на ЗПТ значимо не различалась.

Обычно больным с уремией ЗПТ начинают при снижении СКФ ниже 10 мл/мин (больным сахарным диабетом <15 мл/мин). МБД (0,3 г/кг) с добавлением ЭАК и КА позволяет начинать диализ при существенно меньших значениях СКФ (в среднем 5,6 мл/мин), отдаляя момент потребности в диализной терапии на 1 год [160].

В настоящее время никто не сомневается в том, что лечение МБД не следует проводить до стадии терминальной ХПН, пока не появится угрожающий жизни перикардит и другие осложнения уремии, и это закреплено в официальных документах. Например, согласно NKF=DOQI, лечение перитонеальным диализом следует начинать при почечном Kt/V около 2,0, что соответствует СКФ 10,5 мл/мин. Меньшие значения СКФ допускаются у больных без признаков malnutrition и в отсутствие симптомов уремической интоксикации. В этой связи следует упомянуть данные J. Traynor и соавт. [148] и S. Beddhuy и соавт. [24] о том, что раннее начало диализа существенно не улучшает выживаемости больных на ЗПТ, хотя общепризнанно, что поздний перевод пациентов на диализ повышает морбидность и летальность [38, 67]. V. Bonomini и соавт. [30] отстаивали целесообразность раннего начала гемодиализа еще в 1985 г.

Вместе с тем неоднозначные результаты применения МБД, трудности ее длительного соблюдения, спонтанное снижение по мере ухудшения почечной функции потребления белка и энергии, а также опасения усугубить нарушения белкового баланса и тем самым повысить риск неблагоприятного исхода во время ЗПТ привели к появлению в 2000 г. новых «Рекомендаций» (NKF=K/DOQI, 2000) по диете больных с ХПН, в соответствии с которыми содержание белка в суточном рационе не должно быть менее 0,6-0,8 г/ кг массы тела. При этом составители Рекомендаций исходили из того факта, что больные с ХПН на свободной диете потребляют белка меньше ожидаемого количества, но, если им ограничивают белок, в большинстве случаев не придерживаются этих рекомендаций. Приверженность к МБД (compliance) возможна только при содержании белка в рационе не менее 0,6 г/кг массы тела. Желательно, чтобы больные на МБД дополнительно получали ЭАК и КА.

Смесь ЭАК и КА назначается для поддержания белкового баланса на фоне ограничения потребления белка. У животных с уремией на фоне диеты с повышенным содержанием белка эффекты ЭАК и КА учесть практически невозможно [75]. Равным образом, трудно разграничить роль собственно уменьшения потребления белка и приема ЭАК и КА в их совокупном эффекте. Например, R. Nanra и K. Kelson [125] назначали 17 больным с СКФ от 18 до 32 мл/мин в среднем на 31,4 мес. МБД (0,4-0,6 г/кг белка в сутки) без добавления аминокислот и отметили замедление прогрессирования ХПН, снижение в сыворотке концентрации мочевины и холестерина, в то время как уровень фосфатов, триглицеридов, альбумина, величина АД и протеинурии не изменились.

В то же время A. Trevino-Bessera и соавт. [149] сумели продемонстрировать важную роль ЭАК и КА. Они на 6 мес. последовательно назначали больным МБД (0,5 г/ кг белка), диету с очень низким содержанием белка с добавлением ЭАК и КА и в заключение снова МБД. Во второй стадии исследования у больных снижались в крови мочевина, паратгормон и фосфор и повышались альбумин и кальций, причем содержание последних понижалось к концу третьей стадии исследования.

Согласно Ph. Chauveau и соавт. [37], P. Jungers и соавт. [84], прогрессирование ХПН у больных с выраженной уремией (СКФ 8,1 мл/мин, креатинин сыворотки 726 мкМ) происходило значимо быстрее на МБД, чем на диете с очень низким содержанием белка и с добавлением КА (перевод на ЗПТ через 7,1 и 11,8 мес. соответственно). E. Meisinger и M. Strauch [119] применили у 38 больных с креатинином сыворотки 7,0 мг/дл МБД (30 г/сут белка) с добавлением кетостерила (n = 19) или ультрамина (n = 19), различающихся содержанием ЭАК и КА (в ультрамине (вариант Walser) выше содержание кетоаналогов, а в кетостериле (вариант Rose) - ЭАК), и смогли продемонстрировать нутритивную безопасность обоих вариантов лечения, однако у получавших ультрамин к концу 6-месячного периода наблюдения отмечались некоторое снижение креатинина (на кетостериле он повысился с 7,1 до 8,0 мг/дл), нормализация аминокислотного профиля и уменьшение активности щелочной фосфатазы.

По данным W. Walser и соавт. [156], у 12 больных, соблюдавших МБД - 0,3 г/кг с добавлением ЭАК (10 г/ кг), в течение 2-10 мес. скорость прогрессирования не менялась, замена же ЭАК КА сохраняла практически не измененной СКФ в течение 1-2 лет. Интересно, что лечение КА не сопровождалось изменениями АД, величины протеинурии и фосфатурии.

S. Prakash и соавт. [134] лечили в течение 9 мес. 16 больных с креатинином сыворотки 2,5 мг/дл МБД (0,6 г белка/кг) и 18 больных с такими же лабораторными показателями более строгой МБД (0,3 г белка/ кг) с добавлением ЭАК и КА. У вторых к концу периода наблюдения СКФ практически не изменилась (28,1 и 27,6 мл/мин), а у первых снизилась с 28,6 до 22,5 мл/ мин. Креатинин сыворотки у вторых снизился с 2,26 до 2,07 мг/дл, а у первых повысился с 2,37 до 3,52 мг/ дл. У пациентов обеих групп индекс массы тела практически не изменился, как и другие нутриционные показатели (общий белок и альбумин сыворотки). Близкие данные (стабильный уровень креатинина сыворотки, снижение паратгормона и повышение альбумина), но на существенно большей когорте больных получили G. Zakar и соавт. [167].

Таким образом, у больных с преддиализной ХПН при сочетании МБД с приемом кетостерила достаточно сложно разделить эффекты одного и второго, но все же создается впечатление, что добавление кетостерила к МБД усиливает благоприятное влияние МБД, позволяет поддерживать белковый баланс, предупреждать развитие malnutrition.

Заканчивая этот раздел, хотелось бы привести случай, в котором кетодиета привела к неожиданному повышению СКФ. В описании A. Ingale и соавт. [80] речь идет о мужчине 60 лет с мочекаменной болезнью, вторичным пиелонефритом и ХПН. Несмотря на активную терапию пиелонефрита, СКФ снизилась у больного с 50,2 до 34,8 мл/мин, и тогда к проводимому лечению МБД был добавлен кетостерил, на фоне которого СКФ повысилась до 47,7 мл/мин, хотя левая почка оставалась нефункционирующей.

Более очевидной оказалась нефропротективная роль кетостерила в эксперименте, в котором крысам линии Wistar с субтотальной нефрэктомией назначали или стандартную диету, или вегетарианскую диету, дополненную кетостерилом. Через 2 мес. после операции у крыс второй группы было ниже среднее АД, ЧСС и менее выражена гипертрофия левого желудочка [1]. Следует отметить, что дизайн работы далеко не безупречен. Об истинном значении кетостерила в описанных изменениях можно было бы судить с большей определенностью, если бы животные получали одинаковую диету с добавлением или без добавления кетостерила.

Дефицит питания наблюдается у многих больных, начинающих ЗПТ, а во время ЗПТ malnutrition является предиктором повышенной морбидности и летальности. В происхождении malnutrition важнейшая роль принадлежит ацидозу, вызывающему окисление аминокислот и усиление деградации и отчасти синтеза белка. Коррекция ацидоза не только нормализует кислотно-щелочной баланс, но и уменьшает дефицит питания.

Еще в 1995 г. N. Paradoyaunakis и соавт. [131] продемонстрировали, что у гемодиализных больных при фиксированном потреблении белка дополнительное назначение кальция карбоната повышало концентрацию бикарбоната плазмы и снижало скорость деградации белка (protein catabolic rate - PCR) с 1,2 до 1 г/ кг в сутки. Увеличение массы тела у больных на гемодиализе отметили G. Seifart и соавт. [140] при повышении содержания бикарбоната в диализирующем растворе с 32 до 36 ммоль/л. По данным B. Williams и соавт. [163], повышение концентрации бикарбоната в диализате с 30 до 40 ммоль/л вызывало увеличение кожной складки на m. triceps и ее последующее уменьшение после возвращения бикарбоната к исходным значениям. Полная коррекция ацидоза у 200 больных, получающих ПАПД (повышение бикарбоната сыворотки с 23 до 27,2 ммоль/л), сопровождалась не только улучшением нутриционных показателей, но и уменьшением частоты и длительности госпитализаций [63].

У больных на ПД не обнаружено повышенного катаболизма белка, а развитие дефицита питания обусловлено потерей белка в диализирующий раствор [103]. Рацион с содержанием 1,1 г/кг белка компенсирует эти потери, а при выраженном malnutrition улучшение питания достигается применением диализирующего раствора, содержащего аминокислоты.

Потери аминокислот в диализат характерны и для больных, получающих лечение гемодиализом: во время стандартной процедуры протеолиз повышается на 134%, однако длительное лечение гемодиализом оказывает анаболическое действие [79].

Больным с преддиализной ХПН, несмотря на ограничение потребления белка, свойственен нейтральный или положительный азотистый баланс, причем как протеолиз, так и синтез протеина повышены [55], а благоприятное влияние МБД на нутритивный статус не в последнюю очередь связано с уменьшением ацидоза на фоне уменьшения в МБД животного белка.

Изменения метаболизма белка при уремии тесно связаны с нарушенным обменом аминокислот.

Концентрация в плазме больных с преддиализной ХПН аминокислот с разветвленной боковой цепью (АРБЦ), лизина, триптофана и тирозина снижена, как и отношение незаменимых аминокислот к заменимым (валин/глицин; тирозин/фенилаланин). Это снижение обусловлено недостаточным потреблением белка и в значительной степени ацидозом. Так, в эксперименте у крыс с нормальной функцией почек искусственно вызванный ацидоз приводил к снижению в крови концентрации АРБЦ, повышая их декарбоксилирование в мышцах [118]. У животных с уремией Y. Hara и соавт. [70] выявили повышение декарбоксилирования L-валина и L-лейцина за счет высокой активности декарбоксилазы, которая индуцировалась ацидозом; коррекция ацидоза раствором NaHCO3 снижала активность фермента, не влияя на азотемию. L-валин при уремии подвергается повышенной спланхнической и мышечной деградации, что дополнительно снижает его концентрацию в крови [83]. В то же время уровень в сыворотке цитрулина, цистина, гидроксипролина и метилгистидина повышен.

Таким образом, ацидоз и в меньшей степени уремия и ее осложнения вызывают нарушение метаболизма и дефицит ряда незаменимых аминокислот у больных с ХПН, усугубляя нутритивные нарушения. Коррекция метаболических осложнений уремии и восполнение дефицита аминокислот являются необходимым компонентом предупреждения и лечения malnutrition у больных с нарушенной функцией почек

Если в коррекции ацидоза основная роль принадлежит МБД, то для восполнения дефицита ЭАК у больных с ХПН широко используют кетостерил (в других странах имеются и другие формуляции ЭАК, например кетоперлен, ультрамин), представляющий смесь незаменимых аминокислот (фенилаланина, лизина, треонина, триптофана - при уремии это незаменимая аминокислота - и гистидина) и КА незаменимых аминокислот - кетовалина, кетолейцина, кетоизолейцина, в которых группа NH2, свойственная всем аминокислотам, заменена на кетогруппу С=0. Метионин представлен гидроксианалогом. Пять аминокислот в этой смеси представляют кальциевые соли; каждая таблетка кетостерила содержит 50 мг кальция. КА не содержат азота, экскреция которого при уремии снижена.

В организме кетогруппа заменяется на группу NH2 и КА трансформируются в полноценные аминокислоты, причем для образования новых NH2 потребляется высвобождающийся в процессе метаболизма азот, что дополнительно разгружает азотвыделительную функцию почек. КА также способны непосредственно подавлять уреагенез за счет повышения активности специфической аминокислотной аминотрансферазы, делающей менее доступными для окислительного декарбоксилирования кетокислоты [113].

Введение крысам после субтотальной нефрэктомии ЭАК и КА не повышает ультрафильтрацию в ремнантных нефронах и не усиливает протеинурию [41]. Напротив, по данным V. Teplan и соавт. [145], кетостерил снижает протеинурию, сохраняя тем самым функцию канальцев, и замедляет прогрессирование.

T. Goodship и соавт. [65] установили, что при СКФ 10-5 мл/мин МБД (40 г/сут) способна поддерживать нейтральный или положительный азотистый баланс и контролировать токсичность, а при СКФ <5 мл/мин аналогичным эффектом обладает диета с очень низким содержанием белка (20 г/сут) с добавлением ЭАК и КА, обеспечивающая более низкую продукцию мочевины и уменьшение метаболических сдвигов.

Всасывание в желудочно-кишечном тракте принимаемых перорально аминокислот и КА не достигает 30%, а их трансформация в ЭАК колеблется от 30% для валина до 70% для фенилаланина. Процент биотрансформации обратно пропорционален белковой нагрузке и прямо зависит от калорийности диеты [102]. Специальные исследования, выполненные J. Arai и соавт. [14], показали, что у больных с ХПН (СКФ 6,0-19,4 мл/мин), которым назначали МБД с одинаковым содержанием белка (0,6 г/кг), но разной калорийностью (25 и 40 ккал/кг), конверсия а-кетовалина в валин происходила существенно быстрее на фоне более калорийной диеты. Кетовалин оказывает заметное влияние на метаболизм мочевины, снижая ее уровень в крови у крыс с уремией [93]. У последних а-кетоизокапроат (кетолейцин) в большей степени используется для синтеза аминокислот, чем у здоровых животных [150]. Лейцин при нормальной функции почек и кетоизолейцин при уремии подавляют деградацию белка в мышцах, позволяя поддерживать в условиях почечной недостаточности нейтральный азотистый баланс на фоне ограничения белка [122].

Помимо влияния на метаболизм азота КА облегчают контроль гиперфосфатемии, снижая уровень в сыворотке неорганического фосфата без опасности развития гиперкальциемии и интоксикации алюминием. В модельных опытах КА сорбировали фосфат из раствора NaPO4 при pH 5,0-7,0, в то время как CaCO3 только при рН 7. У здоровых испытуемых назначение КА вызывало уменьшение абсорбции фосфата в желудочно-кишечном тракте и повышение абсорбции кальция [139]. У больных с ХПН КА снижали в сыворотке уровень фосфора и паратгормона [138], в то время как содержание кальция и кальцитриола оставалось стабильным [10]. По данным M.H. Lafage и соавт. [99], кетодиета, физиологическое потребление кальция и нативного витамина D способно при ХПН улучшать состояние скелета (у 4 из 17 наблюдавшихся больных исчезновение остеомаляционного компонента, у 9 - уменьшение проявлений фиброзного остеита). Следует иметь в виду, что диета с очень низким потреблением белка (20-22 г/сут) содержит не более 7-9 мг фосфата, а сам кетостерил является достаточно активным фосфат-связывающим агентом [17]. Аналогичной способностью обладает а-кетовалин, облегчая течение вторичного гиперпаратиреоза. Считается, что именно фосфат-снижающими свойствами кетостерила обусловлена его способность тормозить прогрессирование ХПН [52].

Благоприятное влияние МБД с добавлением ЭАК и КА оказывает на углеводный и липидный обмен.

У больных, получающих кетостерил, повышаются чувствительность к инсулину и его клиренс, что сопровождается снижением гипергликемии, наблюдаемой у 50% пациентов с ХПН [9], однако это не усложняет контроль содержания сахара в крови даже у больных диабетом.

ХПН свойственно развитие гипертриглицеридемии с одновременным повышением триглицеридов в плазме и увеличением ЛНП, ЛПП и ЛПНП, в то время как холестерин ЛВП остается низким из-за уменьшения активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы [85]. Как ЛНП, так и ЛВП подвергаются окислению, в результате чего в крови больных повышается концентрация частиц с небольшой молекулярной массой и окисленных ЛНП и ЛВП. Последние наряду с Lp(a) являются факторами риска развития атеросклероза у больных с ХПН [98].

На фоне МБД (0,6 или 0,3 г/кг) уровень триглицеридов сыворотки остается стабильным [28] или снижается [108], уменьшается концентрация общего холестерина и ЛНП [40], в то время как содержание холестерина в ЛВП несколько увеличивается [21]. Одновременно снижается уровень Lp(a) [124]. При сочетании МБД с кетостерилом снижение триглицеридов может достигать 50% и одновременно уменьшается продукция свободных радикалов кислорода [146].

Коррекция липидных нарушений не только уменьшает вероятность сердечно-сосудистых осложнений, но и замедляет прогрессирование ХПН, о чем свидетельствуют экспериментальные [74, 86] и клинические данные [64].

Следует учитывать, что атеросклероз, приводя к поражению почечных сосудов, способен вызывать нарушение функции почек и тем самым усугублять дислипидемию [35].

Обобщение и анализ многочисленных публикаций, посвященных применению МБД, позволяют сделать несколько заключений, имеющих важное клиническое значение:

  1. В среднесрочной перспективе (в течение нескольких лет) МБД не истощает белковых резервов организма, не вызывает снижения в крови общего белка и альбумина и не оказывает отрицательного влияния на выживаемость во время ЗПТ.
  2. Результаты подавляющего большинства исследований свидетельствуют, что как умеренное, так и существенное ограничение потребления белка (0,8-0,6 и 0,3 г/кг) с добавлением ЭАК и КА во всех отношениях предпочтительнее неупорядоченного белкового питания, вызывающего неблагоприятные метаболические изменения, вынуждающие переводить больных на ЗПТ.
  3. Дополнительное назначение больным с преддиализной ХПН смеси ЭАК и КА (кетостерила) усиливает метаболически благоприятные эффекты МБД, позволяя нормализовать аминокислотный состав крови, поддерживать в условиях уменьшения потребления белка показатели углеводного и липидного обмена на оптимальном уровне, обуславливая дальнейшее замедление прогрессирования ХПН.
  4. Клиническая практика свидетельствует, что МБД с добавлением ЭАК и КА (кетостерила, ультрамина и т. д.) была эффективна в сравнительно небольших по количеству пациентов исследованиях, в которых каждому больному уделяется необходимое внимание и осуществляется строгий контроль потребления белка и энергии, показателей АД, минерального обмена и т. д.

В последние годы отмечается ослабление интереса к диетическому лечению больных с преддиализной ХПН (3-4-я стадии ХБП), что подтверждается числом соответствующих публикаций: в 90-е гг. они исчислялись сотнями, а сейчас их количество сократилось на порядок. В первую очередь это связано с определенными сложностями в организации диеты, появившейся возможностью другими механизмами (например, фармакологическими) обеспечивать благоприятные изменения внутрипочечной гемодинамики, замедляющими прогрессирование (использование нефропротекторов), влиять не только на гемодинамическое прогрессирование, но и применять антипролиферативные средства, что становится стратегическим направлением в лечении болезней почек [127].

Как упоминалось выше, чтобы МБД (0,6 г/кг) не приводила к катаболизму собственных белков организма, больные должны потреблять не менее 35 ккал/ кг в сутки [113], и только на фоне больших количеств белка (0,7 г/кг в сутки) оказывается достаточным потребление 30 ккал/кг в сутки [97]. Энергия необходима не только для всасывания в желудочно-кишечном тракте ЭАК и КА, но и для трансформации КА в организме в полноценные ЭАК [101]. В большинстве случаев такое поддержание потребления энергии, способное обеспечить нейтральный азотистый баланс, требует дополнительных усилий. В одном из исследований, в котором этого не удалось достичь, масса тела больных уменьшалась на 0,14 кг/мес. и, следовательно, у гипотетического пациента с массой тела 70 кг ее пятилетнее снижение достигло бы 10% [37].

Само ограничение белка также является для больных серьезной проблемой, поскольку «только мясо и выпивка (meat and drink) приносят гармонию духа и тела» [49]. Помимо того, что МБД дороже обычной пищи и требует больше «производственных затрат времени», она меняет образ жизни и может вызывать депрессию [66]. Поэтому нередко бывает достаточно сложно добиться от больных необходимого сотрудничества (compliance), даже в тех случаях, когда больные мотивированы и с ними проводится обсуждение возникающих проблем или подробный инструктаж; в MDRD-исследовании такой инструктаж позволил снизить потребление белка только на 0,1-0,2 г/кг в сутки.

Инструктаж обычно проводится врачом-диетологом, однако в США 50% больных, начинающих ЗПТ, никогда не сталкивались с диетологами и 30% больных виделись с диетологом 1-2 раза [128]. Далеко не все диетологи способны выстроить соответствующую диету почечному больному. Таким образом, для широкого применения МБД помимо всего прочего необходима предварительная подготовка достаточного количества квалифицированных диетологов. В этой связи хотелось бы иметь представление о «почечной» квалификации отечественных диетологов и знать, как часто они общаются с больными до и во время ЗПТ.

МБД замедляет прогрессирование ХПН, воздействуя определенным образом на внутрипочечную гемодинамику. Аналогичное гемодинамическое влияние (гемодинамические эффекты) могут оказывать и фармакологические препараты. Ранее обсуждалась возможность применения ингибиторов циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы [153]. В настоящее время доказанное замедление прогрессирования недиабетической и диабетической ХПН достигается назначением ингибиторов АПФ и блокаторов AT1-рецепторов ангиотензина II.

В прогрессировании ХПН у больных с ХБП задействованы разнообразные патогенетические схемы, и нет оснований пренебрегать каким-либо воздействием на механизмы, способные затормозить прогрессирование. МБД в определенной степени отвечает этой задаче. Лечение МБД требует преодоления ряда организационных сложностей, достаточной мотивации больных, четкого представления о достижимых результатах. Естественно, что МБД должна сочетаться с другими мероприятиями, направленными на замедление прогрессирования ХБП.

Литература

  1. Береснева ОН., Парастаева ММ., Иванова Г.Т. и соавт. Роль кетостерила в нефропротекции и кардиопротекции при экспериментальной уремии. Нефрология 2006; 1: 56-62.
  2. Тареева И.Е., Кутырина ИМ., Николаев АЮ. и соавт. Пути торможения развития хронической почечной недостаточности. Тер. архив 2000; 6: 9-14.
  3. Чеботарева Н.Б., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек Нефрология и диализ 2006; 1: 26-36.
  4. Agus D, Mann R, Cohn D. et al. Inhibitory role of dietary protein restriction on the development and expression of immune mediated antitubular basement membrano-induced tubulointerstitial nephritis in rats. J Clin Investig 1985; 76: 930-936.
  5. Ambard L. Physiologie Normale et Phathologie des Reins. Paris: Masson et Cie, 1920: 264
  6. Aparicio M, Potaux L, Precigout V. et al. Hypertriglyceridemia and low-phosphorus, low-nitrogen diet in patient with chronic renal failure. Nephron 1987; 46: 335-336.
  7. Aparicio M, Bouchet J, Gin H et al. Effect of a low-protein diet on urinary albumin excretion in uremic patients. Nephron 1988; 50: 288-291.
  8. Aparicio M., Vincendeau Ph, Gin H. et al. Effect of a low-protein diet on chemiluminescence production by leukocytes from uremic patients. Nephron 1988; 48: 315-318.
  9. Aparicio M, Gin H., Potaux L. et al. Effect of ketoacid diet on glucose tolerance and tissue insulin sensitivity. Kidney Int 1989; 36 (Suppl. 27): 231-235.
  10. Aparicio M, Gin H, de Precigout V. et al. Complaince with lowprotein diet by uremic patients: three years’ experience. Contrib Nephrol 1990; 81: 71-78.
  11. Aparicio M, Lafage M.H., Combe C. et al. Low-protein diet and renal osteodystrophy Nephron 1991; 58: 250-252.
  12. Aparicio M, Lafage M.H., Combe C. и cоавт. Метаболические эффекты низкобелковой низкофосфорной диеты у больных с хронической почечной недостаточностью. Клин. фармакол. тер. 1996; 2: 15-18.
  13. Avram M, Shreedhara R, Fein P. et al. Survival on hemodialysis and peritoneal dialysis over 12 years with emphasis on nutritional parameters. Am J Kidney Dis 2001; 37: S77-S80.
  14. Arai J., Hara Y, Fukuda S. et al. Metabolic conversion of a-ketovaline to valine in patients with chronic renal failure. Clin Nephrol 1985; 23: 236-240.
  15. Barrientos A, Arteaga J, Rodicio L. et al. Role of the control of phosphate in the progression of chronic renal failure. Mineral Electrolyte Metab 1982; 7: 127-133.
  16. Barsotti G, Morelli E, Guiducci A. et al. Reversal of hyperparathyroidism in severe uremics following very low-protein and lowphosphorus diet. Nephron 1982; 30: 310-313.
  17. Barsotti G, Morelli E, Cupisti A. et al. Restricted phosphorus and nitrogen intake to slow the progression of chronic renal failure: a controlled trial. Kidney Int 1983; 24 (Suppl. 16): 278-284.
  18. Barsotti G, Gainnoni A, Morelli E et al. The decline of renal function slowed by very low-phosphorus intake in chronic renal patients following a low-nitrogen diet. Clin Nephrol 1984; 21: 54-59.
  19. Barsotti G, Cristofano C, Morelli E et al. Serum oxalis acid in uremia: effect of a low-protein diet supplemented with essential amino acids and ketoanalogues. Nephron 1984; 38: 54-56.
  20. Barsotti G, Ciardella F., Morelli E et al. Restoration of blood levels of testosterone in male uremics following a low-protein diet supplemented with essential amino acids and ketoanalogues. Contr Nephrol 1985; 49: 63-69.
  21. Barsotti G, Ciardella F, Morelli E et al. Nutritional treatment of renal failure in type 1 diabetic nephropathy Clin Nephrol 1988; 29: 280-287.
  22. Barsotti G, Moriconi L, Cupisti A et al. Protection of renal function and nutritional status in uraemic rats by means of a low-protein, low-phosphorus supplemented diet. Nephron 1988; 49: 197-202.
  23. Beale L. Kidney diseases, urinary deposits and calculous disorders. Their nature and treatment. Philadelphia, Lindsay and Blakiston, 1869.
  24. Beddhu S, Samore M, Roberts M. et al. Impact of initiation of dialysis on mortality. J Am Soc Nephrol 2003; 14 2305-2312.
  25. Bending J, Dodds R, Keen H et al. Renal response to restriction protein intake in diabetic nephropathy Diabetologia 1988; 3: 1641-1646.
  26. Bergesio F, Monzani G, Guasparini A et al. Cardiovascular risk factors in severe chronic renal failure: the role of dietary treatment. Clin Nephrol 2005; 64: 103-112.
  27. Berlyne G, Shaw A, Nilwarngkur S. Dietary treatment of chronic renal failure. Experience with modified Giovannetti diet. Nephron 1965; 2: 129-147.
  28. Bernard S., Fongue D, Laville M, Zech P. Effects of low-protein diet supplemented with ketoacids on plasma lipids in adult chronic renal failure. Miner Electrolite Metab 1996; 22: 143-146.
  29. Blumenkrantz M, Kopple J. VA cooperative dialysis study participants: incidence of nutritional abnormalities in uremic patients entering dialysis therapy. Kidney Int 1976; 10: 514.
  30. Bonomini V., Felleti C, Scolary M, Stefani S. Benefits of early initiation of dialysis. Kidney Int 1985; 28 (Suppl. 17): S57-S59.
  31. Bradford J. The results following partial nephrectomy and the influence of the kidney metabolism. J Physiol 1899; 23: 415.
  32. Brenner B., Meyer T., Hostetter T. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation and intrinsic renal disease. N Engl J Med 1982; 307: 652-659.
  33. Brenner B. Hemodynamically mediated glomerular injury and the progressive nature of renal disease. Kidney Int 1983; 23: 647-655.
  34. Brenner B. Nephron adaptation to renal injuri or ablation. Am J Physiol 1985; 249: F324.
  35. Chade A, Lerman A, Lerman L. Kidney in early atherosclerosis. Hypertension 2005; 45: 1042-1049.
  36. Chanutin A, Ferris E Experimental renal insufficiency produced by partial nephrectomy. I Control diet. Arch Int Med 1936; 58: 60.
  37. Chauveau Ph, Lebkiri B, Ployard F et al. Effect des cetoana-logues des acides amines essentials sur la progression de l’insuffisance renale chronique avancee: etude prospective controlee. Nephrologie 1986; 4: 137-142.
  38. Churchull D. An evidence-based approach to earlier initiation of dialysis. Am J Kidney Dis 1997; 30: 899-906.
  39. Ciardella F, Morelli E., Niosi F et al. Effect of a low-phosphorus, low-nitrogen diet supplemented with essential amino acids and ketoanalogues on serum triglycerides of chronic uremic patients. Nephron 1986; 42: 196-199.
  40. Ciardella F, Morelli E, Cupisti A et al. Metabolic effects of very low-protein low-phosphorus diet supplemented with essential amino acids and ketoanaloges in end-stage renal diseases. Contr Nephrol 1988; 65: 72-88.
  41. Claris-Appiani A, Assael B, Tirelli A Lack of glomerular hemodynamic stimulation after infusion of branched-chain amino acids. Kidney Int 1988; 33: 91-94.
  42. Cohen D, Dodds R, Viberti G. Effect protein restriction in insulin dependent diabetics at risk of nephropathy. Br Med J 1987; 294: 795-798.
  43. Coresh J, Walser M, Hill S. Survival on dialysis among chronic renal failure patients treated with a supplemented low-protein diet before dialysis. J Am Soc Nephrol 1995; 6: 1379-1385.
  44. Corman B., Chami-Khazraji S, Schaeverbeke J, Michel J. Effect of feeding on glomerular filtration in conscious aging rats. Am J Physiol 1988; 255: F250-F256.
  45. Cupisti A, Carulli G, Polidori R et al. Superoxide anion prodution and dietary treatment in chronic renal failure. Nephron 1991; 57: 119-120.
  46. Di Iorio B, Minutolo R, De Nicola L. et al. Supplemented very low-protein diet ameliorates responsiveness to erythropoietin in chronic renal failure. Kidney Int 2003; 64: 1822-1828.
  47. El-Nahas A, Masters-Thomas A, Brady S. et al. Selective of low-protein diet in chronic renal diseases. Brit Med J 1984; 289: 1337-1341.
  48. Evanoff G, Thompson C, Brown J. et al. The effect of protein restriction on the progression diabetic nephropathy. A 12-month follow-up. Arch Int Med 1987; 147: 492-495.
  49. Fera H. Fiinf Sprachen unter einem Hut. Berlin: Verlage fur Volkstum, 1939.
  50. Fioretti P., Melis G, Ciardella F. et al. Parathyreoid function and pituitary-gonadal axis in male uremics; effects of dietary treatment and of maintenance hemodialysis. Clin Nephrol 1986; 25: 155-158.
  51. Fouque D, Wang P., Laville M. et al. Low-protein diets delay end-stage renal disease in non-diabetic adults with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1986-1992.
  52. Frohling P, Kokot F., Schmicker R et al. Influence of ketoacids on serum parathyroid hormone levels in patients with chronic renal failure. Clin Nephrol 1983; 20: 212-215.
  53. Frohling P, Schmidt-Gayk H, Kokot F. et al. Influence of vitamin D and ketoacids (KA) on 1,25(OH)2D levels in patient with chronic renal failure. Vitamin D: Chem Biochem and Clin Update. Proc 6th workshop. Merano, Berlin, 17-22 March, 1985: 952-953.
  54. Frohling P, Krupki F., Kokot F. et al. What are the most important factors in the progression of renal failure? Kidney Int 1989; 36 (Suppl. 27): S106-S109.
  55. Garibotto Q., Russo R, Sifia A. et al. Skeletal muscle protein synthesis and degradation in patients with chronic renal failure. Kidney Int 1994; 45: 1432-1439.
  56. Gin H, Aparicio M, Potaux L. et al. Low-protein and low-phosphorus diet in patients with chronic renal failure: influence on glucose tolerance and tissue insulin sensitivity. Metabolism 1987; 36: 1080-1085.
  57. Gin H, Aparicio M, Potaux L. et al. Low-protein, low-phosphorus diet and tissue insulin sensitivity in insulin-dependent diabetic patients with chronic renal failure. Nephron 1991; 57: 411-415.
  58. Gin H, Combe C, Rigallean V. et al. Effects of low-protein, low-phosphorus diet on metabolic insulin clearance in patients with chronic renal failure. Am J Clin Nutr 1994; 59: 663-666.
  59. Giordano C. The use of exogenous and endogenous urea for protein in normal and uremic subjects. J Lab Clin Med 1963; 62: 231.
  60. Giovanetti S, Maggiore Q. A low-nitrogen diet with proteins of high biological value for severe chronic uremia. Lancet 1964; 1: 1000-1003.
  61. Giovanetti S. Unwanted side effects of nutritional therapy for patients with chronic renal failure. In: Nutritional treatment of chronic renal failure. Oxford: Kluwer, 1989: 267.
  62. Glasser R, Velosa J, Michael A. Experimental model of focal sclerosis. Lab Investing 1977; 36: 519-526.
  63. Graham K, Reaich D, Channon S. et al. Correction acidosis in CAPD decrease whole body protein degradation. Kidney Int 1996; 49: 1396-1400.
  64. Griltzmacher P., Marz W., Peschke B. et al. Lipoproteins and apolipoproteins during progression of chronic renal disease. Nephron 1988; 50: 103-111.
  65. Goodship T., Mitch W, Hoerr R.A. et al. Adaption to low-protein diets in renal failure: turnover and nitrogen balance. J Am Soc Nephrol 1990; 3: 66-75.
  66. Haeberie K. Physiological aspects of low-protein diet therapy. Blood Purif 1989; 7: 32-42.
  67. Hakim R, Lazarus J. Initiation of dialysis. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 596-599.
  68. Halliburton J., Thomson R. Clinical aspects of compensatory renal hypertrophy. Cancer Res 1965; 25: 1882-1887.
  69. Hansen H, Tauber-Lassen B, Jensen B. et al. Effect of dietary protein restriction on prognosis in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2002; 62: 220-228.
  70. Hara Y., May R, Kelly R, Mitch W. Acidosis, not azotemia stimulates branched-chain amino acid catabolism in uremic rats. Kidney Int 1987; 32: 808-814.
  71. Harris D, Chan L, Schrier R Remnant kidney hypermetabolism and progression of chronic renal failure. Am J Physiol 1988; 254: F267-F276.
  72. Haut L, Alfrey A, Guggenheim S. et al. Renal toxicity of phosphate in rats. Kidney Int 1980; 17: 722-731.
  73. Heidland A, Kult J. Long-term effects of essential amino acid supplemention in patients on regular dialysis treatment. Clin Nephrol 1975; 3: 235-239.
  74. Heifets M., Morrissey J., Purkerson M. et al. Effect of dietary lipids on renal function in rats with subtotal nephrectomy. Kidney Int 1989; 35: 40-47.
  75. Hirschberg R, Cohen A, Kopple J. Effects of ketoacid supplements on renal function and histology in azotemic rats fed high-protein diets. Am J Nephrol 1988; 8: 50-55.
  76. Ibels L, Alfrey A, Haut L. et al. Preservation of function in experimental renal disease by dietary restriction of phosphate. N Engl J Med 1978; 298: 122-126.
  77. Ihle B., Becker G, Whitworth J., Charlwood R, Kincaid-Smith P. The effect of protein restriction on the progression of renal insufficiency. N Engl J Med 1989; 321: 1773-1777.
  78. Ikizler T, Green J, Wingard R. et al. Spontaneous dietary intake during progression of chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 1995; 6: 1386-1391.
  79. Ikizler T., Pupim L, Bronilette J. et al. Hemodialysis stimulate muscle and whole body protein loss and alters substrate oxidation. Am Physiol Endocrinol Metab 2002; 282: E107-E116.
  80. Ingale A, Ingale F, Kulkarni H. Unexpected rise in GFR in a patient of chronic kidney disease with single functioning kidney following keto-diet: a case report. Am J Nephrol 2004; 24: 61.
  81. Ishikava I., Purkerson M., Klahr S. et al. Mechanism of reduced glomerular filtration rats in chronic malnutrition. J Clin Investig 1980; 65: 982-988.
  82. Ishikava I., Purkerson M, Yates J, Klahr S. Dietary protein intake conditions the degree of renal vasoconstriction in acute renal failure caused by ureteral obstruction. Am J Physiol 1985; 249: F54-F57.
  83. Jones M, Kopple J. Valine metabolism in normal and chronically uremic man. Am J Clin Nutr 1978; 31: 1660-1664.
  84. Jungers P, Chauveau Ph, Ployard F. et al. Comparison of ketoacids and low-protein diet on advanced chronic renal failure progression. Kidney Int 1987; 32 (Suppl. 22): S67-S71.
  85. Kaysen G. Hyperlipemia of chronic renal failure. Blood Purif 1994; 12: 60-67.
  86. Kasiske B., Lakatna J, Ma J., Louis T. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis 1998; 31: 954-961.
  87. Keane W., Kasiske B., O’Donell M. Hyperlipemia and the progression of renal disease. Am J Clin Nutr 1988; 47: 157-160.
  88. Keane W, Kasiske B., O’Donell M. Lipids and progressive glomerulosclerosis. Am J Nephrol 1988; 8: 261-281.
  89. Kenner Ch, Evan A, Bromgren Ph. et al. Effect of protein intake on renal function and structure in partially nephrectomized rats. Kidney Int 1985; 27: 739-750.
  90. King A, Levey A Dietary proteins and renal function. JASN 1993; 3: 1723-1737.
  91. Klahr S, Tripathy K. Evaluation of renal function in malnutrition. Arch Int Med 1966; 118: 322-325.
  92. Klahr S, Levey A Beck G. et al. The effects of dietary protein restriction and blood pressure control on the progression of chronic renal disease. N Engl J Med 1994; 330: 877-884.
  93. Kleinknecht C., Laounari D., Thorel D. et al. Protein diet and uremic toxicity: myth or reality? Kidney Int 1987; 32 (Suppl. 22): 62-66.
  94. Kopple J., Coburn J. Metabolic studies of low-protein diets in uremia: I. Nitrogen and potassium. Medicine 1973; 52: 583-595.
  95. Kopple J., Swendseid M. Protein and aminoacid metabolism in uremic patients undergoing maintenance hemodialysis. Kidney Int 1975; 7: S64-S72.
  96. Kopple J., Monteon F., Shaib J. Effects of energy intake on nitrogen metabolism in nondialysed patients with chronic renal failure. Kidney Int 1986; 22: 48-53.
  97. Kopple J, Levey A, Greene T. et al. Effect of dietary protein restriction on nutritional status in the Modification of Diet in Renal Disease study. Kidney Int 1997; 52: 778-779.
  98. Kronenberg F, Utermann G, Dieplinger H. Lipoprotein(a) in renal disease. Am J Kidney Dis 1996; 27: 1-25.
  99. Lafage M.H., Combe Ch, Fournier A, Aparicio M. Ketodiet, physiological calcium intake and native vitamin D improve renal osteodystrophy. Kidney Int 1992; 42: 1217-1225.
  100. Laouari D, Kleinknecht C, Habib R. et al. The roles of phosphorus deficiency and low-food intake in the preservation of renal function in uraemic rats. Experientia 1982; 38 (6): 681-682.
  101. Laouari D, Kleinknecht C, Broyer M. Utilisation des keto-analogues d’acides amines dans l’insuffisance renale chronique. Ne-phrologie 1986; 7: 133-137.
  102. Laouari D, Rocchiccioli F., Dodu C. et al. Conversion of two branched-chain a-ketoanalogs in normal and uremic rats. Kidney Int 1987; 32 (Suppl. 22): S186-S190.
  103. Lim V, Kopple J. Protein metabolism in patients with chronic renal failure. Role of uremia and dialysis. Kidney Int 2000; 58: 1-10.
  104. Lindenau K, Kokot F, Frohling T. Supression of parathyroid hormone by therapy with a mixture of ketoanalogues/amino acidis in hemodialysis patient. Nephron 1986; 43: 84-86.
  105. Lindenau K, Abendroth K, Kokot F et al. Therapeutic effect of keto-acids on renal osteodystrophy. Nephron 1990; 55: 113-135.
  106. Locatelli F., Marselli D., Ponti R. et al. Effect of low-protein diet on the progression of adult dominant polycystic kidney disease. Seminar on cystic renal disease. Milano, 1989: 47-52.
  107. Locatelli F., Alberti D, Graziani G. et al. Prospective, randomised, multicentre trail of effect of protein restriction on progression of chronic renal insufficiency. Lancet 1991; 337: 1299-1304.
  108. Loschiavo C., Ferrari S., Panebianco R. et al. Effect of protein-restricted diet on serum lipids and atherosclerosis risk factors in patients with chronic renal failure. Clin Nephrol 1988; 29: 113–118.
  109. Lucas P.A., Brown R.C., Woodhead J.S. et al. 1,25-dihydroxy-cholecalciferol and parathyroid hormon in advanced chronic renal failure: effects of simultaneous protein and phosphorus restriction. Clin Nephrol 1986; 25: 7–10.
  110. Lucas Ph., Meadows J., Roberts D. et al. The risk and benefits of a low-protein-essential amino acid-keto acid diet. Kidney Int 1986; 29: 995–1003.
  111. Lumlertgul D., Bruke T., Gillum D. et al. Phosphate depletion arrests progression of chronic renal failure independent of protein intake. Kidney Int 1986; 29: 658–666.
  112. Maroni B. Protein restriction and malnutrition in renal disease: fact of fiction? Miner Electrolyte Metab 1997; 23: 225–228.
  113. Maroni B., Staffeld C., Young V. et al. How is lean body mass concerved with the very low-protein regimen? Miner Electrolyte Metab 1996; 22: 54–57.
  114. Maroni B. Impact of chronic renal failure on nitrogen metabolism. Miner Electrolyte Metab 1998; 24: 34–40.
  115. Maschio G., Oldriggi L., Tessitore N. et al. Effects of dietary protein and phosphorus restriction on the progression of early renal failure. Kidney Int 1982; 22: 371–376.
  116. Masud T., Young V., Charman T. et al. Adaptive responses to very low-protein diets: the first comparision of keto-acids to essential amino acids. Kidney Int 1994; 45: 1182–1192.
  117. Mauer S., Steffer M., Asar S. et al. The effects of Golblatt hypertension on the development of the glomerular lesions of diabetes mellitus in the rat. Diabetes 1978; 27: 738–744.
  118. May R., Hara Y., Kelly R. et al. Branched chain amino acid metabolism in rat muscle: Abnormal regulation in acidosis. Am J Phy-siol 1987; 252: E712–E718.
  119. Meisinger E., Strauch M. Controlled trial of two keto-acid supplements on renal function, nutritional status and bone metabolism in uremic patients. Kidney Int 1987; 32 (Suppl. 22): S170–S173.
  120. Mitch W., Walser M., Sapir D. Nitrogen sparing induced by leu-cine compared with that induced by its keto-analogue, alpha-keto-isocaproate in fasting obese man. J Clin Investing 1981; 67: 553–562.
  121. Mitch W., Steinman T., Walser M. The effect of protein restriction plus ketoacids on progression of chronic renal failure. Clin Res 1983; 31: 437.
  122. Mitch W., Clark A. Specifity of the effect of leucin and its metabolites on protein degradation in skeletal muscle. Biochem J 1984; 222: 579–586.
  123. Mitch W. Dietary protein restriction and progressive renal insufficiency. Am J Kidney Dis 1997; 30 (2): 297–300.
  124. Monzani G., Bergegio F., Ciuti R. et al. Lp(a) levels: effects of progressive chronic renal failure and dietary management. J Neph-rol 1997; 10: 41–45.
  125. Nanra R., Kelson K. Chronic renal failure (CRF) diet without amino acid (AA) supplements in progressive renal disease: a controlled trial. Kidney Int 1989; 35: 737.
  126. Nath K., Hostetter M., Hostetter T. Ammonia-complement interaction in the pathogenesis progressive renal injury. Kidney Int 1989; 36 (Suppl. 27): S52–S54.
  127. Nelson P., Shankland S. Therapeutics in renal disease: the road ahead for antiproliferative targets. Nephron 2006; 103: e6–e15.
  128. NKF=K/DOQI Clinical Practice Guideline for Nutrition in Chronic Renal Failure. Am J Kidney Dis 2000; 35 (Suppl. 2): S60–S61.
  129. Obrador G., Arora P., Kausz A.T. et al. Pre-end stage disease care in the United States: a state of disrepair. J Am Soc Nephrol 1998; 9: S44–S54.
  130. Oldrizzi L., Rugiu C., Valvo E. et al. Progression of renal failure in patients with renal diseases of diverse etiology on protein-restricted diet. Kidney Int 1985; 27: 553–557.
  131. Paradoyaunakis N., Stefanides C., Patricarea A. et al. The effect of calcium carbonate administration on nitrogen metabolism in patients on hemodialysis. Proc EDTA 1985; 22: 83–87.
  132. Pedrini M., Levey A., Lau J. et al. The effect dietary restriction on the progression of diabetic and non-diabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 124: 627–632.
  133. Peuchant E., Delmas-Beauvieux M., Dubourg L. et al. Antioxi-dant effects of supplemented very low-protein diet in chronic renal failure. Free Radical Biol Med 1997; 22: 313–320.
  134. Prakash S., Pande D., Sharma S. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate efficacy to ketodiet in pre-dialytic chronic renal failure. J Renal Nutr 2004; 14: 86–96.
  135. Rose W. Amino acid requirements in man. Fed Proc 1949; 8: 546–542.
  136. Rosman J., Meijer S., Sluiter W. et al. Prospective randomized trial of early dietary protein restriction in chronic renal failure. Lancet 1984; 2: 1291–1295.
  137. Rosman J., ter Wee P. Relationship between proteinuria and response to low-protein diets early in chronic renal failure. Blood Purif 1989; 7: 52–57.
  138. Schaefer K., Herrath D., Asmus G. et al. The beneficial effect of ketoacids on serum phosphate and parathyroid hormone in patient with chronic uremia. Clin Nephrol 1988; 30 (2): 93–96.
  139. Schaefer K., Erley C., von Herrath D., Stein G. Calcium salts of keto-acid as a new treatment strategy for uremic hyperphosphatemia. Kidney Int 1989; 36 (Suppl. 27): S136–S139.
  140. Seifart G., Ensminger A., Scholz R. Increase in body mass during long term bicarbonate dialysis. Kidney Int 1987; 31 (Suppl. 22): S174–S177.
  141. Seyer-Hansen J., Gundersen H. Renal hypertrophy in experimental diabetes: a morphometric study. Diabetologia 1980; 18: 501– 505.
  142. Smadel J., Farr L. The effect of diet on the pathological changes in rats with nephrotoxic nephritis. Am J Physiol 1939; 13: 199– 221.
  143. Steffes M., Brown D., Maucr S. Diabetic glomerulopathy following unilateral nephrectomy in the rat. Diabetes 1978; 27: 35–41.
  144. Teoduoru C., Saifer A., Frankel H. Conditioning factors influence evolution of experimental glomerulonephritis in rabbits. Am J Physiol 1954; 193: 457–460.
  145. Teplan V., Schuck O., Horanova M., Skibova J. Effect of keto-acid-amino supplement on the metabolism and renal elimination of branched chain amino acids in patients with chronic renal insufficiency on low-protein diet. Wien Klin Wschr 2000; 112: 876–881.
  146. Teplan V., Schuck O., Votrula M. et al. Metabolic effects of ke-toacid-amino acid supplementation in patients with chronic renal insufficiency receiving a low-protein diet and recombinant human erythropoietin – randomized controlled trial. Wien Klin Wschr 2001; 113: 661–669.
  147. To m K., Young V., Charman T. et al. Long-term adaptive responses to low-protein diet in chronic renal failure. Am J Physiol 1995; 268: F668–F677.
  148. Traynor J., Simpson K., Geddes C. et al. Early initiation of dialysis fails to prolong survival in patients with end-stage renal failure. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2125–2132.
  149. Trevino-Bessera A., Lopez J., Alanis L. Ketoanalogues and a very low-protein diet diminism serum cholesterol in predialysis patients. Dialysis and transplantation 2002; 31: 25–26.
  150. Tungsanga K., Kang Ch., Walser M. Utilisation of alpha-keto-isocaproate for protein synthesis in uremic rats. Kidney Int 1986; 30: 891–894.
  151. United States Renal Date System: The USRDS: Morbidity and Mortality Study Wave 2. Am J Kidney Dis 1997; 30 (Suppl. 1): S67–S68.
  152. Venderly B., Chauveau P., Barthe N. et al. Nutrition in hemodialysis patients previously on a supplemented very low-protein diet. Kidney Int 2003; 63: 1491-1498.
  153. Verberckmoes R, Van Rerterghem Y. Can the effects of protein restriction on the progression of renal failure also be achieved by pharmacological means? Blood Purif 1989; 7: 58-60.
  154. Volhard F. Die doppelseitigen hamatogenen Nierener-krankungen (Bright’sche Krankheit). In: Handbuch der inneren Me-dizin. Berlin: Springer, 1918: 1149-1172.
  155. Walker W., Gimenez L, Tew W. et al. Prevention of phosphate induced progression of experimental uremia by 3-phosphocitric acid. Proc. 5th Int. Workshop «Phosphate and other Miner». London, 1982: 157-166.
  156. Walser M, La France D, Ward L., Van Duym M. Progression of chronic renal failure in patients given ketoacids following amino acid. Kidney Int 1987; 32: 123-128.
  157. Walser M. Dietary proteins and their relationship to kidney disease. In: Dietary proteins in health and disease 1992: 168-178.
  158. Walser M. Does prolonged protein restriction preceding dialysis lead to protein malnutrition at the onset of dialysis? Kidney Int 1993; 44: 1139-1144.
  159. Walser M., Hill S. Can renal replacement be deferred by a supplemented very low-protein diet. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 110-116.
  160. Walser M., Mitch W, Maroni B et al. Should protein intake be restricted in predialysis patients? Kidney Int 1999; 55: 771-777.
  161. Walser M. Is there a role for protein restriction in the treatment of chronic renal failure? Blood Purif 2000; 18: 304-312.
  162. Walter F, Addis T. Organ work and organ weight. J Exp Med 1939; 69: 467-483.
  163. Williams B, Hattersley J, Layward E, Walls J. Metabolic acidosis and skeletal muscle adaptation to low-protein diets in chronical uremia. Kidney Int 1991; 40: 779-786.
  164. Wiserman M, Bogneetti E., Dodds R. et al. Changes in renal failure in response to protein restriction diet in type 1 (insulin dependent) diabetic patients. Diabetologia 1987; 30: 154-159.
  165. Yong G, Keogh J., Parsons F. Plasma amino acids and protein levels in chronic renal failure and changes caused by oral sup-plemention of essential amino acid. Clin Chim Acta 1975; 61: 205-213.
  166. Yoshida Y, Fogo A, Ichicava I. Glomerular hypertrophy has a great impact on glomerular sclerosis than adaptive hyperperfusion in remnant nephrons. Kidney Int 1988; 33: 327.
  167. Zakar G. The effect of ketoacid supplement on the course of chronic renal failure and nutritional parameters in predialysis patients and patients on regular dialysis theraphy the Hungarian ketosteril cohort study. Wien Klin Wschr 2001; 113: S688-S694.
  168. Zatz R, Meyer T, Rennke H, Brenner B. Predominance of hemodynamic rather than methabolic factors in the pathogenesis of diabetic glomerulopathy. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82: 5963-5967.

1 апреля 2008 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика