Значение малобелковой диеты в замедлении прогрессирования хронической почечной недостаточности
СтатьиОпубликовано в журнале:
Нефрология и диализ Т. 8, № 4 2006
(Обзор литературы)
В.М. Ермоленко, Т.А. Козлова, Н.А. Михайлова РМАПО, г. Москва
Influence of low-protein diet on progression of chronic renal failure
Review
V.M. Ermolenko, T.A. Kozlova, N.A. Michailova
Ключевые слова: хроническая почечная недостаточность, малобелковая диета, кетоаналоги аминокислот.
Еще в 1869 г. L. Beale [23] писал, что ограничение потребления белка облегчает состояние больных с нарушенной функцией почек, a F. Volhard [154] указывал, что у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) «возможно отсрочить» повышение концентрации мочевины в крови на длительный период времени, уменьшая потребление азота до 3-5 г/сут (20-30 г/сут белка). В ряде случаев ему удавалось, ограничивая потребление белка, снизить высокий уровень мочевины в крови, что сопровождалось исчезновением симптомов уремии.
L. Ambard, известный своими работами в области физиологии и патофизиологии почек, в 1909 г. предложил определять «дебит мочевины» - произведение концентрации мочевины на диурез в соотношении к уровню мочевины в крови. В норме константа Ambard равнялась 0,07, а ее увеличение характеризовало степень нарушения функции почек. Двумя годами позднее он отмечал, что больные с уремией часто выглядят истощенными и усугубляют свое состояние, если употребляют в пищу мясо [5].
В силу этого основной целью малобелковой диеты (МБД), предложенной в 1963 г. C. Giordano [59], было, снижая белковую нагрузку и образование в организме мочевины, избавить больных от кожного зуда, анорексии, уремического гастрита, колита и других симптомов, связанных с ретенцией в организме продуктов белкового метаболизма. C. Giordano писал: «Диета, содержащая 20-30 г белка в суточном рационе, безвкусна, трудно исполнима, однако ее строгое соблюдение сопровождается впечатляющим клиническим улучшением».
Продукция мочевины в организме пропорциональна потреблению белка, и метаболически детерминировано, что из 100 г пищевого белка образуется 30 г мочевины. При физиологической норме потребления белка (1 г/кг массы тела) уровень мочевины в крови начинает повышаться, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) становится менее 25 мл/мин, а такие симптомы, как кожный зуд, мышечные подергивания, слабость, тошнота и рвота, появляются при повышении азота мочевины в сыворотке до 50 мг/дл [161]. У больных даже с резко нарушенной функцией почек (СКФ от 8,2 до 14,8 мл/мин) строгое ограничение потребления белка способно поддерживать нормальные значения в сыворотке азота мочевины, избавляя их от симптомов уремической интоксикации [157]. Уменьшение симптомов уремической интоксикации при ограничении потребления белка отмечали G Berlyne и соавт. [27], J. Kopple и J. Coburn [94] и др.
Уже через год после публикации С. Giordano в 1964 г в Lancet была напечатана статья C. Giovanetti и Q. Maggiore [60], свидетельствующая, что диета с содержанием в суточном рационе 24-25 г белка, но с добавлением эссенциальных аминокислот (ЭАК) не только предупреждает появление симптомов уремии, но и способна продлевать жизнь больным с ХПН, не получающим заместительной почечной терапии (ЗПТ), или отсрочить необходимость последней. У больных с начальным нарушением функции почек такая диета замедляла прогрессирование ХПН.
Продолжая серию работ по применению МБД, S. Giovanetti [61] показал, что у больных с выраженной ХПН (СКФ 7,8 мл/мин), несмотря на экстремальное уменьшение потребления белка (0,24 г/кг), при условии достаточного количества ЭАК и их кетоаналогов (КА) азотистый баланс остается нейтральным и альбумин сыворотки не снижается, a W. Rose еще в 1949 г установил, что для поддержания нейтрального азотистого баланса здоровым людям требуется только небольшое количество неэссенциального азота и ЭАК [135].
Прогрессирование ХПН – многофакторный процесс, включающий изначально адаптивные изменения внутрипочечной гемодинамики в виде гиперфильтрации и внутриклубочковой гипертензии, гипертрофию клубочков с их последующей ишемией, развитие тубулоинтерстициального фиброза, активацию РАС и повышение системного АД, нарушение фосфорно-кальциевого обмена с кальцификацией сосудов и почечных структур, анемию, усугубляющую ишемию почек, дислипидемию, избыточную продукцию свободных радикалов кислорода и т. д. Детально не рассматривая перечисленные механизмы, остановимся на некоторых из них, имеющих отношение к обсуждаемой теме.
Субтотальная нефрэктомия впервые была выполнена J. Bradford в 1899 г. [31], однако только A. Chanutin и соавт. [36] стали применять субтотальную нефрэктомию в качестве экспериментальной модели ХПН и установили, что уменьшение массы почек сопровождается развитием гипертензии, полиурии, альбуминурии, азотемии, гипертрофии сердца, а выраженность этих нарушений зависит от характера питания животных.
В общеизвестных экспериментальных работах B. Brenner и соавт. [32], B. Brenner [33, 34] было показано, что при уменьшении массы почек (субтотальная нефрэктомия) у крыс в сохранивших функцию (ремнантных) нефронах повышается кровоток и СКФ и развивается их гипертрофия. Позднее D. Harris и соавт. [71] продемонстрировали, что у таких животных после поэтапной субтотальной нефрэктомии в сохранивших функцию нефронах резко усиливается метаболизм, поглощение кислорода повышается в 3 раза, продукция глюкозы - на 138%, в 2 раза возрастает СКФ в отдельном нефроне и на 20% транскапиллярное гидравлическое давление. Эти изменения сопровождаются увеличением проницаемости базальных мембран клубочковых капилляров, накоплением макромолекул в мезангии, утратой мембранного отрицательного заряда, усугублением протеинурии.
Гипертрофия клубочков способствует развитию гломерулосклероза. Например, односторонняя нефрэктомия, сопровождающаяся викарной гипертрофией оставшейся почки, утяжеляет течение гломерулонефрита у кроликов и крыс [62, 143, 144], а при экспериментальном диабете гипертрофия клубочков является начальным этапом развития диабетической нефропатии. Моделирование стеноза артерии одной из почек у крыс с экспериментальным диабетом стимулирует дальнейшую гипертрофию контралатеральной почки и ускоряет развитие гломерулосклероза [117]. Y. Yoshida и соавт. [163] считают, что гипертрофия оказывает более выраженное влияние на развитие гломерулосклероза, чем адаптивная гиперперфузия.
Диета с низким или с высоким содержанием белка модулирует размер клубочков как у интактных животных [81], так и в эксперименте по односторонней нефрэктомии или при стрептозотоцин-индуцированном диабете [68, 168] и таким образом увеличивает или уменьшает скорость развития склероза.
Неконтролируемая белковая нагрузка при сниженной функции почек увеличивает гемодинамическую нагрузку на ремнантные нефроны, ускоряя их «изнашивание», увеличивает гипертрофию клубочков и протеинурию и повышает летальность не только у экспериментальных (с субтотальной нефрэктомией), но и у контрольных (ложнооперированных) животных [89]. В то же время даже суточное голодание заметно снижает протеинурию [44]. F. Walter и T. Addis еще в 1939 г. высказали гипотезу о зависимости размера органа от выполняемой им работы [162]. T. Addis ошибочно считал, что основная работа почек заключается в выведении мочевины, а белковая нагрузка или уменьшение массы действующих нефронов в одинаковой степени (приблизительно на 50%) увеличивают массу органа.
Гипертрофия вызывает ишемию почечных структур и развитие гломерулосклероза, в то время как МБД уменьшает гипертрофию и выраженность структурных изменений при субтотальной нефрэктомии и при нефротоксическом нефрите [142]. При уменьшении массы действующих нефронов обычно усугубляется системная гипертензия, индуцирующая наряду с протеинурией не только гломеруло-, но и интерстициальный фиброз, выраженность которого в значительной степени определяет степень нарушения функции почек [3].
Таким образом, нарушение функции почек, как в эксперименте, так и у человека, сопровождается компенсаторными реакциями в виде гиперперфузии, гиперметаболизма и гипертрофии клубочков. Эти изначально адаптивные изменения, усугубляя гемодинамическую нагрузку на ремнантные нефроны, вызывают нарушения функции эндотелия, повышают проницаемость клубочкового фильтра для макромолекул, усиливают протеинурию с прогрессированием тубулоинтерстициальных изменений и, в конечном итоге, ускоряют развитие почечной недостаточности. Неупорядоченная в отношении потребления белка диета в этих условиях может агравировать уремическую интоксикацию, в то время как ограничение потребления белка ослабляет влияние факторов прогрессирования, замедляя развитие терминальной уремии.
У животных с нарушенной функцией почек рацион с ограничением белка и, следовательно, фосфатов предупреждает и вызывает регрессию вторичного гиперпаратиреоза [16, 72, 76, 111], улучшает состояние скелета [104], нивелирует липидные сдвиги [91], уменьшает активацию иммунных клеток [4], ингибирует интрагломерулярную коагуляцию, уменьшает продукцию тромбоксана, предупреждая вазоконстрикцию [82]. В целом ограничение потребления белка животными с уремией позволяет на более длительный срок поддерживать функцию почек на субуремическом уровне [21, 100, 155], причем более сохранная морфология почечной ткани в определенной степени связана с уменьшением продукции аммония в коре и с меньшей активацией комплемента, оказывающего повреждающее действие на почечную ткань [126].
У больных с ХПН пребывание на МБД с добавлением ЭАК и КА в равной степени уменьшает проявления гиперпаратиреоза со снижением концентрации паратгормона в крови как вследствие снижения уровня фосфата в сыворотке [11, 12, 15, 16, 18, 50, 104, 110, 138], так и повышения продукции кальцитриола [53], нормализует в крови содержание оксалатов [19], тестостерона [20], корригирует липидный обмен [6, 39], повышает чувствительность к инсулину при диабетической нефропатии [57], усиливает фагоцитоз [8], уменьшает протеинурию [7], продукцию свободных радикалов кислорода [45] и потребность в эритропоэтине [46]. Однако основной вопрос, способна ли МБД существенно пролонгировать продолжительность додиализного периода, не нашел однозначного ответа. При этом положительные результаты более ранних работ со сравнительно небольшим количеством участников [114, 121] разительно отличаются от данных последующих мультицентровых исследований и метаанализов.
В 1984 г было закончено одно из первых проспективных исследований, подтверждающих сдерживающее влияние МБД на прогрессирование ХПН [136], а по данным A. El-Nahas и соавт. [47] и L. Oldrizzi и соавт. [130], эффективность МБД зависит от нозологии почечного процесса: наибольшее замедление прогрессирования отмечено у больных тубулоинтерстициальным нефритом и пиелонефритом; у 68% больных пиелонефритом за период наблюдения (6-72 мес.) не отмечено прироста креатинина сыворотки. В то же время у больных наследственным поликистозом почек МБД не вызывала изменений внутрипочечной гемодинамики, устраняющих внутриклубочковую гипертензию, и не влияла на прогрессирование ХПН, хотя и уменьшала гиперфосфатемию и проявления гиперпаратиреоза [106]. B. Ihle и соавт. [77] рандомизировано назначали 64 больным диеты с содержанием белка 0,75 или 0,4 г/кг в сутки и наблюдали пациентов в течение 18 мес. У первых снижение СКФ составило 6 мл/мин/год и у вторых - 1,2 мл/мин. В уже упоминавшейся работе M. Aparicio и соавт. [12] у 67,5% из 40 больных, соблюдавших в течение 2 лет строгую МБД с добавлением ЭАК и КА, скорость прогрессирования ХПН (исходная СКФ 15,59 мл/мин) была в 3 раза меньше, чем у пациентов, не придерживающихся диетических рекомендаций. Еще более воодушевляющее замедление прогрессирования наблюдали И.Е. Тареева и соавт. [2] у 10 больных, находившихся от 6 до 34 мес. на МБД. В целом прогрессирование замедлялось при изменении внутрипочечной гемодинамики, тщательном контроле гиперфосфатемии и особенно при контролировании гипертензии и уменьшении протеинурии [136], которая начинала снижаться после 3 мес. лечения МБД По данным P. Frohling и соавт. [54], основными факторами прогрессирования являются ацидоз и повышенный уровень паратгормона. Понятно, что в небольших по числу участников исследованиях протеинурия, системное АД и изменения внутрипочечной гемодинамики, уровень паратгормона и другие показатели мониторировались с особой тщательностью.
В то же время результаты мультицентровых исследований, в том числе MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), опубликованные в середине 90-х гг., оказались разочаровывающими [92]. В этом исследовании, обсуждаемом и до настоящего времени, были изучены 2 группы больных: у 585 больных группы А СКФ колебалась от 25 до 55 мл/мин/1,73 м², а у 255 пациентов группы В равнялось 13-24 мл/мин. Больные группы А получали или обычную диету (содержание белка 1,3 г/кг массы тела), или МБД (0,58 г/кг). Больные группы В также были разделены на 2 подгруппы, потреблявшие белок соответственно в количестве 0,58 и 0,28 г/кг. Последним дополнительно назначали ЭАК и КА. Группы были уравнены по выраженности АД и характеру гипотензивной терапии.
Некоторое замедление прогрессирования ХПН (на 19%) за 3 года наблюдения отмечено только у больных, получавших МБД с очень низким содержанием белка и смесь ЭАК и КА, но это замедление оказалось статистически не значимым (r = 0,07). Лечение не влияло на сроки появления уремических симптомов и перевода больных на ЗПТ, а также на летальность (31% у больных на МБД и 33% на обычной диете). У больных группы А на МБД снижение СКФ было только на 10% меньше, чем у пациентов, потреблявших белка 1,3 г/кг, причем первые 4 мес. снижение СКФ у первых происходило быстрее, чем у вторых, и только в последующем замедление становилось ощутимым (на 30%). Суммарный эффект не превышал, как упоминалось, 10%. Ускорение прогрессирования в первые месяцы применения МБД являлось следствием снижения перфузии почек на фоне уменьшения белковой нагрузки, что соответствовало экспериментальным исследованиям [90].
Таким образом, в MDRD-исследовании не было получено весомых доказательств способности МБД существенно замедлять прогрессирование ХПН.
Аналогичные результаты несколько ранее были продемонстрированы в национальном исследовании в Италии, в котором сравнивали скорость прогрессирования ХПН у 226 больных, потреблявших белка 0,6 г/кг, и 230 пациентов, получавших физиологическую норму протеина (1,0 г/кг). Скорость прогрессирования за 30 мес. наблюдения у больных обеих групп значимо не различалась (р Комментируя результаты MDRD и других исследований, W. Mitch [123] писал, что на вопрос, нужно ли больным с ХПН назначать МБД, следует дать однозначно отрицательный ответ.
В обсуждаемый вопрос не внес ясности последующий метаанализ M. Pedrini и соавт. [132], охватывающий 1413 больных с недиабетической уремией и 108 пациентов, страдающих диабетом и диабетической нефропатией (ДН) с почечной недостаточностью. У первых МБД существенно уменьшала риск прогрессирования и летальных исходов, у вторых снижала протеинурию и замедляла прогрессирование. Различие результатов по сравнению с MDRD-исследованием авторы объясняли существенными недостатками в дизайне последнего: не изучалось естественное прогрессирование ХПН, в исследование было включено 20% больных аутосомно-доминантным кистозным заболеванием почек, что более чем в 2 раза превышает его преобладание среди пациентов на ЗПТ.
Другой метаанализ, выполненный B. Kasiske и соавт. [86], включивший 13 рандомизированных исследований, продемонстрировал, что эффективность МБД невелика. Замедление снижения СКФ не превышает 0,53 мл/мин в год, а ограничение потребления белка (0,6 г/кг) в течение 9 лет теоретически приводило при исходной СКФ 40 мл/мин к пролонгированию додиализного периода на 12 мес, а при более низкой СКФ (18,5 мл/мин) - всего на 8,3 мес.
Более обнадеживающие результаты получены у больных ДН и ХПН. В 4-летнем исследовании H. Hansen и соавт. [69] наблюдали 82 больных диабетом 1 типа и ДН, 41 из которых находились на МБД (0,6 г/кг), а другие 41 получали стандартный рацион (1,0 г белка/ кг массы тела). До начала лечения снижение СКФ составляло в среднем 7,1 мл/мин в 1 год и замедлилось у больных на МБД до 3,9 мл/мин. У больных на стандартном рационе замедление было одинаковым (до 3,8 мл/ мин в 1 год), но почечная смерть наблюдалась соответственно у 10 и 27% больных.
Снижение СКФ в первые месяцы лечения МБД, уменьшение клиренса альбумина и протеинурии у больных с ДН выявили D. Cohen с соавт. [42], M. Wiserman и соавт. [164], J. Bending с соавт. [25], a G. Barsotti с соавт. [22] и G. Evanoff с соавт. [48] отмечали у диабетиков на МБД повышение альбумина сыворотки и замедление прогрессирования ХПН.
Известно, что уровень альбумина в сыворотке является интегральным предиктором выживаемости больных на ЗПТ [13, 129].
Насколько МБД может вызывать или усугублять нарушения питания, свойственные больным с ХПН? Этому аспекту, как и другим вопросам диетотерапии почечной недостаточности, посвящена обширная литература.
В аналитической статье B. Maroni [112], озаглавленной «Ограничение белка и дефицит питания при болезни почек: факт или фикция?», указывается, что у больных с ХПН при ограничении белка включаются компенсаторные механизмы, обеспечивающие поддержание нейтрального белкового баланса и сохранение тощей массы тела. Этими механизмами являются подавление окисления аминокислот и постпрандиальная ингибиция деградации белка [65, 116, 147].
B. Venderly и соавт. [152] у больных, находившихся в преддиализном периоде на диете c ограничением белка до 0,3 и 0,9 г на 1 кг массы, не нашли заметных различий в уровне альбумина сыворотки, а после начала ЗПТ и увеличения потребления белка до 1,2 г/кг концентрация альбумина повысилась на 20,1 и 11,7% и составила соответственно 41,6 и 40,8 г/л. Даже в исследовании Ph. Lucas и соавт. [109], применявших у 12 больных с креатинином плазмы от 594 до 1432 мкМ в течение 12,25 мес. рацион с очень низким содержанием белка (0,032 г азота на 1 кг массы тела или 0,2 г белка/кг в сутки) с добавлением ЭАК и их КА, содержание альбумина и трансферрина в крови не изменилось, в то время как концентрация азота мочевины, фосфата и паратгормона снизилась. В течение 3 мес. лечения у больных несколько уменьшилась масса тела (у 4 с избыточным весом это являлось целью работы) и на 0,9 см сократилась окружность предплечья.
При malnutrition снижение альбумина сыворотки сочетается с уменьшением содержания в сыворотке трансферрина, холинэстеразы, факторов комплемента, что нечасто встречается у больных на МБД, дополненной ЭАК и КА [29, 165].
M. Walser [158] установил, что гипоальбуминемия у больных с додиализной ХПН корригируется МБД с добавлением ЭАК и КА до поступления на диализ, в то время как у не получающих МБД она встречается в 2050% случаев. По данным F. Bergesio и соавт. [26], вегетарианская диета (0,3 г/кг белка в сутки) у больных с ХПН (креатинин сыворотки 5,2 мг/дл) не вызывает malnutrition, но, улучшая липидный профиль и уменьшая оксидативный стресс, снижает риск развития кардиоваскулярных осложнений. Очевидно, этим свойством МБД объясняется ее способность улучшать выживаемость больных после перевода на ЗПТ [43].
Обобщая большое количество исследований по нутритивному статусу больных с преддиализной ХПН, M. Walser и соавт. [159] сформулировали следующие положения, в силу которых МБД не приводит к malnutrition: МБД предупреждает накопление токсических продуктов, уменьшает или отдаляет появление уремической диспепсии, сохраняя достаточным потребление белка и аминокислот, в то время как не упорядоченная в белковом отношении диета, усугубляя диспепсию, способна индуцировать malnutrition.
Приведенные факты свидетельствуют о том, что МБД не вызывает malnutrition, замедляет прогрессирование ХПН и, по свидетельству ряда авторов, не оказывает отрицательного влияния на последующую выживаемость больных на ЗПТ.
J. Coresh и соавт. [43] показали, что из 67 больных, лечившихся в среднем 27 мес. (от 2 до 77 мес.) МБД (0,3 г/кг) с добавлением ЭАК и КА, 44 были переведены по окончании периода наблюдения на ЗПТ. В первые 2 года лечения гемодиализом летальность среди них была значимо ниже, чем средняя летальность в диализной популяции в стране (2 против 11,5 смертей), и в дальнейшем она оставалась ниже средней, хотя это различие не достигало статистической значимости (10 против 14,9 на 96,4 пациенто-лет).
D. Fouque и соавт. [51] проанализировали 7 исследований по применению МБД, которыми в общей сложности были охвачены 1494 больных. 753 из них перед началом ЗПТ не менее 1 года находились на МБД, а 741 получал рацион с высоким содержанием белка. Почечная смерть (перевод на ЗПТ) отмечена у 101 больного первой группы и 141 больного второй группы, демонстрируя у первых снижение на 40%, а выживаемость пациентов на ЗПТ значимо не различалась.
Обычно больным с уремией ЗПТ начинают при снижении СКФ ниже 10 мл/мин (больным сахарным диабетом <15 мл/мин). МБД (0,3 г/кг) с добавлением ЭАК и КА позволяет начинать диализ при существенно меньших значениях СКФ (в среднем 5,6 мл/мин), отдаляя момент потребности в диализной терапии на 1 год [160].
В настоящее время никто не сомневается в том, что лечение МБД не следует проводить до стадии терминальной ХПН, пока не появится угрожающий жизни перикардит и другие осложнения уремии, и это закреплено в официальных документах. Например, согласно NKF=DOQI, лечение перитонеальным диализом следует начинать при почечном Kt/V около 2,0, что соответствует СКФ 10,5 мл/мин. Меньшие значения СКФ допускаются у больных без признаков malnutrition и в отсутствие симптомов уремической интоксикации. В этой связи следует упомянуть данные J. Traynor и соавт. [148] и S. Beddhuy и соавт. [24] о том, что раннее начало диализа существенно не улучшает выживаемости больных на ЗПТ, хотя общепризнанно, что поздний перевод пациентов на диализ повышает морбидность и летальность [38, 67]. V. Bonomini и соавт. [30] отстаивали целесообразность раннего начала гемодиализа еще в 1985 г.
Вместе с тем неоднозначные результаты применения МБД, трудности ее длительного соблюдения, спонтанное снижение по мере ухудшения почечной функции потребления белка и энергии, а также опасения усугубить нарушения белкового баланса и тем самым повысить риск неблагоприятного исхода во время ЗПТ привели к появлению в 2000 г. новых «Рекомендаций» (NKF=K/DOQI, 2000) по диете больных с ХПН, в соответствии с которыми содержание белка в суточном рационе не должно быть менее 0,6-0,8 г/ кг массы тела. При этом составители Рекомендаций исходили из того факта, что больные с ХПН на свободной диете потребляют белка меньше ожидаемого количества, но, если им ограничивают белок, в большинстве случаев не придерживаются этих рекомендаций. Приверженность к МБД (compliance) возможна только при содержании белка в рационе не менее 0,6 г/кг массы тела. Желательно, чтобы больные на МБД дополнительно получали ЭАК и КА.
Смесь ЭАК и КА назначается для поддержания белкового баланса на фоне ограничения потребления белка. У животных с уремией на фоне диеты с повышенным содержанием белка эффекты ЭАК и КА учесть практически невозможно [75]. Равным образом, трудно разграничить роль собственно уменьшения потребления белка и приема ЭАК и КА в их совокупном эффекте. Например, R. Nanra и K. Kelson [125] назначали 17 больным с СКФ от 18 до 32 мл/мин в среднем на 31,4 мес. МБД (0,4-0,6 г/кг белка в сутки) без добавления аминокислот и отметили замедление прогрессирования ХПН, снижение в сыворотке концентрации мочевины и холестерина, в то время как уровень фосфатов, триглицеридов, альбумина, величина АД и протеинурии не изменились.
В то же время A. Trevino-Bessera и соавт. [149] сумели продемонстрировать важную роль ЭАК и КА. Они на 6 мес. последовательно назначали больным МБД (0,5 г/ кг белка), диету с очень низким содержанием белка с добавлением ЭАК и КА и в заключение снова МБД. Во второй стадии исследования у больных снижались в крови мочевина, паратгормон и фосфор и повышались альбумин и кальций, причем содержание последних понижалось к концу третьей стадии исследования.
Согласно Ph. Chauveau и соавт. [37], P. Jungers и соавт. [84], прогрессирование ХПН у больных с выраженной уремией (СКФ 8,1 мл/мин, креатинин сыворотки 726 мкМ) происходило значимо быстрее на МБД, чем на диете с очень низким содержанием белка и с добавлением КА (перевод на ЗПТ через 7,1 и 11,8 мес. соответственно). E. Meisinger и M. Strauch [119] применили у 38 больных с креатинином сыворотки 7,0 мг/дл МБД (30 г/сут белка) с добавлением кетостерила (n = 19) или ультрамина (n = 19), различающихся содержанием ЭАК и КА (в ультрамине (вариант Walser) выше содержание кетоаналогов, а в кетостериле (вариант Rose) - ЭАК), и смогли продемонстрировать нутритивную безопасность обоих вариантов лечения, однако у получавших ультрамин к концу 6-месячного периода наблюдения отмечались некоторое снижение креатинина (на кетостериле он повысился с 7,1 до 8,0 мг/дл), нормализация аминокислотного профиля и уменьшение активности щелочной фосфатазы.
По данным W. Walser и соавт. [156], у 12 больных, соблюдавших МБД - 0,3 г/кг с добавлением ЭАК (10 г/ кг), в течение 2-10 мес. скорость прогрессирования не менялась, замена же ЭАК КА сохраняла практически не измененной СКФ в течение 1-2 лет. Интересно, что лечение КА не сопровождалось изменениями АД, величины протеинурии и фосфатурии.
S. Prakash и соавт. [134] лечили в течение 9 мес. 16 больных с креатинином сыворотки 2,5 мг/дл МБД (0,6 г белка/кг) и 18 больных с такими же лабораторными показателями более строгой МБД (0,3 г белка/ кг) с добавлением ЭАК и КА. У вторых к концу периода наблюдения СКФ практически не изменилась (28,1 и 27,6 мл/мин), а у первых снизилась с 28,6 до 22,5 мл/ мин. Креатинин сыворотки у вторых снизился с 2,26 до 2,07 мг/дл, а у первых повысился с 2,37 до 3,52 мг/ дл. У пациентов обеих групп индекс массы тела практически не изменился, как и другие нутриционные показатели (общий белок и альбумин сыворотки). Близкие данные (стабильный уровень креатинина сыворотки, снижение паратгормона и повышение альбумина), но на существенно большей когорте больных получили G. Zakar и соавт. [167].
Таким образом, у больных с преддиализной ХПН при сочетании МБД с приемом кетостерила достаточно сложно разделить эффекты одного и второго, но все же создается впечатление, что добавление кетостерила к МБД усиливает благоприятное влияние МБД, позволяет поддерживать белковый баланс, предупреждать развитие malnutrition.
Заканчивая этот раздел, хотелось бы привести случай, в котором кетодиета привела к неожиданному повышению СКФ. В описании A. Ingale и соавт. [80] речь идет о мужчине 60 лет с мочекаменной болезнью, вторичным пиелонефритом и ХПН. Несмотря на активную терапию пиелонефрита, СКФ снизилась у больного с 50,2 до 34,8 мл/мин, и тогда к проводимому лечению МБД был добавлен кетостерил, на фоне которого СКФ повысилась до 47,7 мл/мин, хотя левая почка оставалась нефункционирующей.
Более очевидной оказалась нефропротективная роль кетостерила в эксперименте, в котором крысам линии Wistar с субтотальной нефрэктомией назначали или стандартную диету, или вегетарианскую диету, дополненную кетостерилом. Через 2 мес. после операции у крыс второй группы было ниже среднее АД, ЧСС и менее выражена гипертрофия левого желудочка [1]. Следует отметить, что дизайн работы далеко не безупречен. Об истинном значении кетостерила в описанных изменениях можно было бы судить с большей определенностью, если бы животные получали одинаковую диету с добавлением или без добавления кетостерила.
Дефицит питания наблюдается у многих больных, начинающих ЗПТ, а во время ЗПТ malnutrition является предиктором повышенной морбидности и летальности. В происхождении malnutrition важнейшая роль принадлежит ацидозу, вызывающему окисление аминокислот и усиление деградации и отчасти синтеза белка. Коррекция ацидоза не только нормализует кислотно-щелочной баланс, но и уменьшает дефицит питания.
Еще в 1995 г. N. Paradoyaunakis и соавт. [131] продемонстрировали, что у гемодиализных больных при фиксированном потреблении белка дополнительное назначение кальция карбоната повышало концентрацию бикарбоната плазмы и снижало скорость деградации белка (protein catabolic rate - PCR) с 1,2 до 1 г/ кг в сутки. Увеличение массы тела у больных на гемодиализе отметили G. Seifart и соавт. [140] при повышении содержания бикарбоната в диализирующем растворе с 32 до 36 ммоль/л. По данным B. Williams и соавт. [163], повышение концентрации бикарбоната в диализате с 30 до 40 ммоль/л вызывало увеличение кожной складки на m. triceps и ее последующее уменьшение после возвращения бикарбоната к исходным значениям. Полная коррекция ацидоза у 200 больных, получающих ПАПД (повышение бикарбоната сыворотки с 23 до 27,2 ммоль/л), сопровождалась не только улучшением нутриционных показателей, но и уменьшением частоты и длительности госпитализаций [63].
У больных на ПД не обнаружено повышенного катаболизма белка, а развитие дефицита питания обусловлено потерей белка в диализирующий раствор [103]. Рацион с содержанием 1,1 г/кг белка компенсирует эти потери, а при выраженном malnutrition улучшение питания достигается применением диализирующего раствора, содержащего аминокислоты.
Потери аминокислот в диализат характерны и для больных, получающих лечение гемодиализом: во время стандартной процедуры протеолиз повышается на 134%, однако длительное лечение гемодиализом оказывает анаболическое действие [79].
Больным с преддиализной ХПН, несмотря на ограничение потребления белка, свойственен нейтральный или положительный азотистый баланс, причем как протеолиз, так и синтез протеина повышены [55], а благоприятное влияние МБД на нутритивный статус не в последнюю очередь связано с уменьшением ацидоза на фоне уменьшения в МБД животного белка.
Изменения метаболизма белка при уремии тесно связаны с нарушенным обменом аминокислот.
Концентрация в плазме больных с преддиализной ХПН аминокислот с разветвленной боковой цепью (АРБЦ), лизина, триптофана и тирозина снижена, как и отношение незаменимых аминокислот к заменимым (валин/глицин; тирозин/фенилаланин). Это снижение обусловлено недостаточным потреблением белка и в значительной степени ацидозом. Так, в эксперименте у крыс с нормальной функцией почек искусственно вызванный ацидоз приводил к снижению в крови концентрации АРБЦ, повышая их декарбоксилирование в мышцах [118]. У животных с уремией Y. Hara и соавт. [70] выявили повышение декарбоксилирования L-валина и L-лейцина за счет высокой активности декарбоксилазы, которая индуцировалась ацидозом; коррекция ацидоза раствором NaHCO3 снижала активность фермента, не влияя на азотемию. L-валин при уремии подвергается повышенной спланхнической и мышечной деградации, что дополнительно снижает его концентрацию в крови [83]. В то же время уровень в сыворотке цитрулина, цистина, гидроксипролина и метилгистидина повышен.
Таким образом, ацидоз и в меньшей степени уремия и ее осложнения вызывают нарушение метаболизма и дефицит ряда незаменимых аминокислот у больных с ХПН, усугубляя нутритивные нарушения. Коррекция метаболических осложнений уремии и восполнение дефицита аминокислот являются необходимым компонентом предупреждения и лечения malnutrition у больных с нарушенной функцией почек
Если в коррекции ацидоза основная роль принадлежит МБД, то для восполнения дефицита ЭАК у больных с ХПН широко используют кетостерил (в других странах имеются и другие формуляции ЭАК, например кетоперлен, ультрамин), представляющий смесь незаменимых аминокислот (фенилаланина, лизина, треонина, триптофана - при уремии это незаменимая аминокислота - и гистидина) и КА незаменимых аминокислот - кетовалина, кетолейцина, кетоизолейцина, в которых группа NH2, свойственная всем аминокислотам, заменена на кетогруппу С=0. Метионин представлен гидроксианалогом. Пять аминокислот в этой смеси представляют кальциевые соли; каждая таблетка кетостерила содержит 50 мг кальция. КА не содержат азота, экскреция которого при уремии снижена.
В организме кетогруппа заменяется на группу NH2 и КА трансформируются в полноценные аминокислоты, причем для образования новых NH2 потребляется высвобождающийся в процессе метаболизма азот, что дополнительно разгружает азотвыделительную функцию почек. КА также способны непосредственно подавлять уреагенез за счет повышения активности специфической аминокислотной аминотрансферазы, делающей менее доступными для окислительного декарбоксилирования кетокислоты [113].
Введение крысам после субтотальной нефрэктомии ЭАК и КА не повышает ультрафильтрацию в ремнантных нефронах и не усиливает протеинурию [41]. Напротив, по данным V. Teplan и соавт. [145], кетостерил снижает протеинурию, сохраняя тем самым функцию канальцев, и замедляет прогрессирование.
T. Goodship и соавт. [65] установили, что при СКФ 10-5 мл/мин МБД (40 г/сут) способна поддерживать нейтральный или положительный азотистый баланс и контролировать токсичность, а при СКФ <5 мл/мин аналогичным эффектом обладает диета с очень низким содержанием белка (20 г/сут) с добавлением ЭАК и КА, обеспечивающая более низкую продукцию мочевины и уменьшение метаболических сдвигов.
Всасывание в желудочно-кишечном тракте принимаемых перорально аминокислот и КА не достигает 30%, а их трансформация в ЭАК колеблется от 30% для валина до 70% для фенилаланина. Процент биотрансформации обратно пропорционален белковой нагрузке и прямо зависит от калорийности диеты [102]. Специальные исследования, выполненные J. Arai и соавт. [14], показали, что у больных с ХПН (СКФ 6,0-19,4 мл/мин), которым назначали МБД с одинаковым содержанием белка (0,6 г/кг), но разной калорийностью (25 и 40 ккал/кг), конверсия а-кетовалина в валин происходила существенно быстрее на фоне более калорийной диеты. Кетовалин оказывает заметное влияние на метаболизм мочевины, снижая ее уровень в крови у крыс с уремией [93]. У последних а-кетоизокапроат (кетолейцин) в большей степени используется для синтеза аминокислот, чем у здоровых животных [150]. Лейцин при нормальной функции почек и кетоизолейцин при уремии подавляют деградацию белка в мышцах, позволяя поддерживать в условиях почечной недостаточности нейтральный азотистый баланс на фоне ограничения белка [122].
Помимо влияния на метаболизм азота КА облегчают контроль гиперфосфатемии, снижая уровень в сыворотке неорганического фосфата без опасности развития гиперкальциемии и интоксикации алюминием. В модельных опытах КА сорбировали фосфат из раствора NaPO4 при pH 5,0-7,0, в то время как CaCO3 только при рН 7. У здоровых испытуемых назначение КА вызывало уменьшение абсорбции фосфата в желудочно-кишечном тракте и повышение абсорбции кальция [139]. У больных с ХПН КА снижали в сыворотке уровень фосфора и паратгормона [138], в то время как содержание кальция и кальцитриола оставалось стабильным [10]. По данным M.H. Lafage и соавт. [99], кетодиета, физиологическое потребление кальция и нативного витамина D способно при ХПН улучшать состояние скелета (у 4 из 17 наблюдавшихся больных исчезновение остеомаляционного компонента, у 9 - уменьшение проявлений фиброзного остеита). Следует иметь в виду, что диета с очень низким потреблением белка (20-22 г/сут) содержит не более 7-9 мг фосфата, а сам кетостерил является достаточно активным фосфат-связывающим агентом [17]. Аналогичной способностью обладает а-кетовалин, облегчая течение вторичного гиперпаратиреоза. Считается, что именно фосфат-снижающими свойствами кетостерила обусловлена его способность тормозить прогрессирование ХПН [52].
Благоприятное влияние МБД с добавлением ЭАК и КА оказывает на углеводный и липидный обмен.
У больных, получающих кетостерил, повышаются чувствительность к инсулину и его клиренс, что сопровождается снижением гипергликемии, наблюдаемой у 50% пациентов с ХПН [9], однако это не усложняет контроль содержания сахара в крови даже у больных диабетом.
ХПН свойственно развитие гипертриглицеридемии с одновременным повышением триглицеридов в плазме и увеличением ЛНП, ЛПП и ЛПНП, в то время как холестерин ЛВП остается низким из-за уменьшения активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы [85]. Как ЛНП, так и ЛВП подвергаются окислению, в результате чего в крови больных повышается концентрация частиц с небольшой молекулярной массой и окисленных ЛНП и ЛВП. Последние наряду с Lp(a) являются факторами риска развития атеросклероза у больных с ХПН [98].
На фоне МБД (0,6 или 0,3 г/кг) уровень триглицеридов сыворотки остается стабильным [28] или снижается [108], уменьшается концентрация общего холестерина и ЛНП [40], в то время как содержание холестерина в ЛВП несколько увеличивается [21]. Одновременно снижается уровень Lp(a) [124]. При сочетании МБД с кетостерилом снижение триглицеридов может достигать 50% и одновременно уменьшается продукция свободных радикалов кислорода [146].
Коррекция липидных нарушений не только уменьшает вероятность сердечно-сосудистых осложнений, но и замедляет прогрессирование ХПН, о чем свидетельствуют экспериментальные [74, 86] и клинические данные [64].
Следует учитывать, что атеросклероз, приводя к поражению почечных сосудов, способен вызывать нарушение функции почек и тем самым усугублять дислипидемию [35].
Обобщение и анализ многочисленных публикаций, посвященных применению МБД, позволяют сделать несколько заключений, имеющих важное клиническое значение:
- В среднесрочной перспективе (в течение нескольких лет) МБД не истощает белковых резервов организма, не вызывает снижения в крови общего белка и альбумина и не оказывает отрицательного влияния на выживаемость во время ЗПТ.
- Результаты подавляющего большинства исследований свидетельствуют, что как умеренное, так и существенное ограничение потребления белка (0,8-0,6 и 0,3 г/кг) с добавлением ЭАК и КА во всех отношениях предпочтительнее неупорядоченного белкового питания, вызывающего неблагоприятные метаболические изменения, вынуждающие переводить больных на ЗПТ.
- Дополнительное назначение больным с преддиализной ХПН смеси ЭАК и КА (кетостерила) усиливает метаболически благоприятные эффекты МБД, позволяя нормализовать аминокислотный состав крови, поддерживать в условиях уменьшения потребления белка показатели углеводного и липидного обмена на оптимальном уровне, обуславливая дальнейшее замедление прогрессирования ХПН.
- Клиническая практика свидетельствует, что МБД с добавлением ЭАК и КА (кетостерила, ультрамина и т. д.) была эффективна в сравнительно небольших по количеству пациентов исследованиях, в которых каждому больному уделяется необходимое внимание и осуществляется строгий контроль потребления белка и энергии, показателей АД, минерального обмена и т. д.
В последние годы отмечается ослабление интереса к диетическому лечению больных с преддиализной ХПН (3-4-я стадии ХБП), что подтверждается числом соответствующих публикаций: в 90-е гг. они исчислялись сотнями, а сейчас их количество сократилось на порядок. В первую очередь это связано с определенными сложностями в организации диеты, появившейся возможностью другими механизмами (например, фармакологическими) обеспечивать благоприятные изменения внутрипочечной гемодинамики, замедляющими прогрессирование (использование нефропротекторов), влиять не только на гемодинамическое прогрессирование, но и применять антипролиферативные средства, что становится стратегическим направлением в лечении болезней почек [127].
Как упоминалось выше, чтобы МБД (0,6 г/кг) не приводила к катаболизму собственных белков организма, больные должны потреблять не менее 35 ккал/ кг в сутки [113], и только на фоне больших количеств белка (0,7 г/кг в сутки) оказывается достаточным потребление 30 ккал/кг в сутки [97]. Энергия необходима не только для всасывания в желудочно-кишечном тракте ЭАК и КА, но и для трансформации КА в организме в полноценные ЭАК [101]. В большинстве случаев такое поддержание потребления энергии, способное обеспечить нейтральный азотистый баланс, требует дополнительных усилий. В одном из исследований, в котором этого не удалось достичь, масса тела больных уменьшалась на 0,14 кг/мес. и, следовательно, у гипотетического пациента с массой тела 70 кг ее пятилетнее снижение достигло бы 10% [37].
Само ограничение белка также является для больных серьезной проблемой, поскольку «только мясо и выпивка (meat and drink) приносят гармонию духа и тела» [49]. Помимо того, что МБД дороже обычной пищи и требует больше «производственных затрат времени», она меняет образ жизни и может вызывать депрессию [66]. Поэтому нередко бывает достаточно сложно добиться от больных необходимого сотрудничества (compliance), даже в тех случаях, когда больные мотивированы и с ними проводится обсуждение возникающих проблем или подробный инструктаж; в MDRD-исследовании такой инструктаж позволил снизить потребление белка только на 0,1-0,2 г/кг в сутки.
Инструктаж обычно проводится врачом-диетологом, однако в США 50% больных, начинающих ЗПТ, никогда не сталкивались с диетологами и 30% больных виделись с диетологом 1-2 раза [128]. Далеко не все диетологи способны выстроить соответствующую диету почечному больному. Таким образом, для широкого применения МБД помимо всего прочего необходима предварительная подготовка достаточного количества квалифицированных диетологов. В этой связи хотелось бы иметь представление о «почечной» квалификации отечественных диетологов и знать, как часто они общаются с больными до и во время ЗПТ.
МБД замедляет прогрессирование ХПН, воздействуя определенным образом на внутрипочечную гемодинамику. Аналогичное гемодинамическое влияние (гемодинамические эффекты) могут оказывать и фармакологические препараты. Ранее обсуждалась возможность применения ингибиторов циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы [153]. В настоящее время доказанное замедление прогрессирования недиабетической и диабетической ХПН достигается назначением ингибиторов АПФ и блокаторов AT1-рецепторов ангиотензина II.
В прогрессировании ХПН у больных с ХБП задействованы разнообразные патогенетические схемы, и нет оснований пренебрегать каким-либо воздействием на механизмы, способные затормозить прогрессирование. МБД в определенной степени отвечает этой задаче. Лечение МБД требует преодоления ряда организационных сложностей, достаточной мотивации больных, четкого представления о достижимых результатах. Естественно, что МБД должна сочетаться с другими мероприятиями, направленными на замедление прогрессирования ХБП.
Литература
