Эндотелиальная дисфункция, редокс-потенциал системы энергетического обеспечения и синтез альдостерона при хронической сердечной недостаточности с мерцательной аритмией и без нее

Аналоги, статьи

Опубликовано в журнале:
Российский кардиологический журнал »» №4 2003

Карсанов Н. В. , Сукоян Г.В., Кавадзе И.К., Салибегашвили Н.В., Головач И.В. *.
Республиканский научно-исследовательский центр медицинской биофизики и внедрения новых биомедицинских технологий, Тбилиси; *инфарктное отделение 9-й городской клинической больницы, Минск

В исследование было включено 83 больных (возраст 37-70 лет, средний возраст 62,3±3,6 лет) с ХСН I-IV функционального класса (ФК) по NYHA, обусловленной хроническими формами ишемической болезни сердца. Показано, что эндотелиальная дисфункция, гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы сердца у больных ХСН I-IV ФК по NYHA, более выражены при осложнении ХСН мерцательной аритмией (МА). Установлена корреляционная взаимосвязь между гиперобразованием альдостерона, ренина и эндотелина 1 со снижением редокс-потенциала НАД/НАД·Н — выраженность гипоксического фактора определяет дисфункцию нейрогуморальной и эндотелиновой систем при ХСН. Выявлена множественная прямая корреляционная взаимосвязь между ФК ХСН и содержанием эндотелина 1 и отношением НАД/ НАДН (r=6,9, p<0,001), повышением содержания норадреналина и эндотелина 1(r =5,9, p<0,001), а также обратная — между изменением редокс-потенциала и содержанием эндотелина 1 и альдостерона, которая описывается уравнением [эндотелин 1]= -5,1 [НАД] /[НАДН] +6,1 (r=- 0,71, p<0,005), а в случае альдостерона — [альдостерон]= - 566 [НАД]/ [НАДН] + 604 (r=0,66, p<0,05) в отсутствие мерцательной аритмии и [эндотелин 1]= - 9,7[НАД]/ [НАДН] +10,2 (r =-0,71, p<0,005) и [альдостерон]=-790 [НАД]/[НАДН] +821 (r=-0,89, p<0,001), соответственно, в случае ХСН, осложненной МА. Высказано предположение, что более резкое снижение редокс-потенциала и суммы пиридиновых нуклеотидов одновременно с повышением в крови уровня ренина, альдостерона и эндотелина 1 может быть самостоятельным достоверным маркером неблагоприятного прогноза при ХСН.

Несмотря на то, что концепция нейроэндокринной гиперактивации на сегодняшний день является ключевой в патогенезе хронической сердечной недостаточности (ХСН), истинная диагностическая значимость определения отдельных компонентов нейроэндокринных систем в диагностике СН до сих пор не определена. На больших когортах пациентов показано, что циркуляторный уровень норадреналина, ренина, ангиотензина II, альдостерона, эндотелина-1 и адреномедулина достаточно тесно коррелирует как с тяжестью, так и с прогнозом ХСН [4, 6], однако концентрации нейрогормонов часто оказываются непредсказуемыми даже у сопоставимых по тяжести заболевания пациентов. Кроме того, содержание нейрогормонов существенным образом изменяется под действием диуретиков, вазодилататоров, ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов, что обусловливает известные трудности в интерпретации таких анализов и ограничивает их диагностическую ценность. Констрикторный эффект эндотелинов при этом может ослабляться или усиливаться под влиянием других эндогенных факторов [10]. В частности, имеется сложная взаимосвязь между активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гиперпродукцией эндотелина 1, обусловленной ишемической болезнью сердца. Однако, с одной стороны, влияние на гиперпродукцию эндотелина 1, альдостерона и ренина, осложнения ХСН МА остаются неизученными, а с другой — четко вырисовывается необходимость установления не изолированных, а множественных корреляционных взаимосвязей между клиническими и биохимическими показателями при ХСН. В связи с этим, в работе впервые изучено изменение содержания в крови больных ХСН I-IV ФК по NYHA содержания эндотелина 1, альдостерона и окисленной и восстановленной форм пиридиновых нуклеотидов, в зависимости от наличия или отсутствия осложнения ХСН МА, и установлены корреляционные взаимосвязи между этими показателями.

Mетоды исследования

Для определения эндотелина 1, альдостерона и содержания пиридиновых нуклеотидов брали венозную кровь натощак у 94 больных ХСН (средний возраст— 62,3±3,6 лет), обусловленной хроническими формами ишемической болезни сердца I-IV ФК по NYHA и отсутствием выраженных признаков почечной недостаточности. ХСН I ФК отмечалась у 21 (10—  с МА), II ФК — у 25 (13 — с МА) больных, III ФК — – у 27 (12 — с МА) и IV ФК – у 21 (11 — с МА) больных. Контрольную группу составили 11 практически здоровых лиц, средний возраст — 47,9±4,4 лет.

Все больные ХСН длительно получали терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиками, b-адреноблокаторами и при необходимости — нитратсодержащими препаратами, а все больные с МА — дополнительно малыми дозами дигоксина (0,25 мг в сутки). Тяжесть клинического состояния оценивали по данным физикального, электрокардиографического, эхокардиграфического обследований и результатов клинико-лабораторных тестов. Содержание эндотелина 1 определяли с использованием коммерчески апробированного набора R&D Systems (Великобритания), альдостерона — радиоиммунонологическим набором Sorin, Biomedica, ренина — с помощью RIA-теста по авторскому методу [9], норадреналина — спектрофлуориметрически, содержание пиридиновых нуклеотидов — согласно описаному в работе методу[3]. Статистическую обработку результатов проводили по программе Stat Soft, различия принимали за достоверные при p<0,05.

Pезультаты исследования

Повышение ФК ХСН в группе больных без МА сопровождается повышением содержания вазоконстрикторных соединений в кровеносном русле больных. Так, содержание эндотелина 1, повышенное при I ФК, имеет лишь тенденцию к повышению, а при переходе во II ФК со сниженной фракцией выброса левого желудочка — 48(3 %) — достоверно повышается на 47%, при переходе в III ФК (фракция выброса — 42(3 %) дополнительно увеличивается на 48%, а в IV ФК (фракция выброса — 36(4 %) – на 19% (табл.). В результате содержание эндотелина 1 при IV ФК ХСН в 2,6 раз превосходит уровень нормы. Аналогичная картина наблюдается и в случае альдостерона и ренина (повышается, соответственно, от класса к классу с 1,4 до 3,6 пг/мл ч), их содержание в крови также увеличивается от класса к классу и у больных IV ФК ХСН, обусловленной хроническими формами ИБС, превышает нормальное в 2,7 и 4,0 раз, соответственно (табл.).

Повышенное содержание вазоконстрикторных компонентов в крови причинно-следственно связано с нарушением энергетического метаболизма, прогрессированием гипоксического состояния миокарда (рис. 1), крови, резким усилением анаэробного гликолиза, укорочением диастолы.

Редокс-состояние клеток — как кардиомиоцитов, так и нефроцитов, зависит от редокс-потенциала НАД/НАД·Н и/или НАДФ/НАДФ·Н и играет ключевую роль в механизме продукции вазоконстрикторных изоформ эндотелинов и альдостерона [5]. Оказалось, что повышение содержание эндотелина 1 в крови прямо коррелирует со снижением редокс-потенциала НАД/НАД·Н и содержанием НАД·Н (r=6,8, p<0,001). По-видимому, редокс-потенциал регулирует синтез эндотелинов через участие в механизмах депонирования NO (НАДФН- и НАДН-оксидазы расположены в эндотелиоцитах в непосредственной близости от участков образования пероксинитрила в клетке [7]) и в определении регуляции синтеза оксида азота, не говоря уже о вторичной регуляции через образование АТФ [6].

Установлена корреляционная взаимосвязь между избытком образования альдостерона, ренина и эндотелина 1 со снижением редокс-потенциала НАД / НАД·Н — выраженность гипоксического фактора определяет дисфункцию нейрогуморальной и эндотелиновой систем при ХСН.

В основе гиперпродукции альдостерона, несмотряна проводимую терапию ингибиторами АПФ и b-адреноблокаторами, по-видимому, лежит резкое снижение при ХСН, прогрессирующее с увеличением ФК, содержания НАД и повышение его содержания в крови [1-2]. Оказалось, что НАД является коферментом 11-b-гидроксистероидной дегидрогеназы 2 (превращает кортизол и кортикостерон в кортизон и 11-дигидрокортикостерон), которая инактивирует глюкортикоид и, тем самым, предотвращает его связывание с минералокортикоидным рецептором — купирует синтез альдостерона [5, 10]. В свою очередь, снижение содержания НАД дезинактивирует 11-b-гидроксистероидную дегидрогеназу 2 и ведет к резкому увеличению синтеза альдостерона, причем как в почках [5], так и в сердце (концентрация альдостерона в сердце в 17 раз выше, чем в плазме) [8]. Причем, при ацидозе прежде всего активируется НАД, a не НАДФ изоформа 11-b-гидроксистероидной дегидрогеназы 2, в связи с чем высказано предположение, что именно НАД-зависимая 11-b-гидроксистероидная дегидрогеназа регулирует степень метаболического ацидоза [10].

При ХСН I ФК по NYHA на фоне МА содержание эндотелина 1 повышается на 47%, при II ФК – на 82%, при III ФК - на 165%, а при IV — на 288% относительно нормальных значений; альдостерона — на 16, 57, 163 и 305%, а ренина — на 25, 39, 88 и 123%, соответственно. В результате, сдвиги в вазоконстрикторных пептидах, в случае осложнения ХСН МА, значительно превосходят наблюдаемые в отсутствие нарушений ритма. И это, несмотря на то, что достоверных различий в показателях гемодинамики, фракции выброса между группами с МА и без МА внутри каждого класса не зарегистрировано. Высказано предположение, что значительное повышение содержания в крови эндотелина 1, ренина и альдостерона, с одной стороны, является ответом на более выраженную, судя по большему, чем при ХСН с синусовым ритмом, снижению редокс-потенциала, гистотоксическую гипоксию тканей [2, 6] — прежде всего, сердца и почек, с другой — более выраженным снижением содержания ингибитора синтеза альдостерона, активной формы НАД-зависимой 11-b-гидроксистероидной дегидрогеназы 2. Оказалось, что существует прямая корреляционная взаимосвязь между ФК ХСН и содержанием эндотелина 1 и отношением НАД/НАДН (r=6,9, p<0,001), а также изменением редокс-потенциала и содержанием альдостерона (r=5,8, p<0,05) в отсутствие МА и r=7,1, p<0,001 и r=6,1, p<0,01 в случае ХСН, осложненной МА. По-видимому, одновременное снижение НАД и редокс-потенциала при повышении содержания в крови эндотелина 1, ренина и альдостерона может быть одним из самостоятельных маркеров плохого прогноза при ХСН.

Литература
1.         Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Мелия А.Н. и др. // Росс. кардиол. ж. – 2002. - №4. С.32-41.
2.         Палеев Н.Р.. Санина Н.П., Палеев Ф.Н. и др. // Клин. мед. – 1998. - №6. – С.21-26.
3.         Bessho M, Tajima T., Hori S. et al. // Anal. Biochem., 1989; 182(2):304-308.
4.         Cohn J.N., Ferrari R., Sharpe N. // J.Am.Coll.Cardiol. - 2000. - Vol. 35. - P.569-580.
5.         Delcayre C., J-S Silvestre, A.Garnier, et al. // Kidney Intern. – 2000. – Vol.57. – P.1346-1351.
6.         Murphy M.H., Packer M.A., Scarlett J.L. et al.// Gen. Pharmacol. – 1998. – Vol.31. – P.179-186.
7.         Rakugi H., Tabuchi Y., Nakamura M., et al. // Biochem. Biopthys. Res. Commun. – 1990. – Vol.169. – P.973-977.
8.         Slight S.H., Ganjam V.K., Gomez-Sanchez C.E. et.al. // J. Mol. Cell Cardiol. – 1996. – Vol.28. – P.781-787.
9.         Sealey J.E.// Clin. Chem. - 1991. - Vol. 37. - P.1811-1819.
10.       Thompson A., Bailey M.A., Michael A.E., Unwin R.J. // J. Physiol. - 1998. - Vol. 513P - P.38P.
11.       Yanagisawa M., Kunhara H., Tomobe S.Y., et al. // Nature. – 1988. – Vol.332. – P.411-415

Таблица
Динамика изменения содержания пиридиновых нуклеотидов, эндотелина 1 и альдостерона в крови больных ХСН I-IV NYHA

Показатели               

 НАД

НАД+НАДН      

НАД/НАДН       

Эндотелин 1       

Альдостерон

норма   

20,0±2,5

23,2±4,2

0,9±0,1

1,7±1,2

135±42

 I ФК ХСН

Без МА

17,8±1,1*

27,8±1,1

0,64±0,03*

2,2±0,2

140±25

+ МА

17,5±1,2***

30,0±1,6

0,66±0,03*+++

2,5±0,3***

156±14**

 II ФК ХСН

Без МА

16,2±1,0*

23,8±2,1

0,68±0,04*

2,5±0,2

176±31

+ МА

14,4±1,4***         

22,0±1,8

0,64±0,03*+++

3,1±0,3***

212±24**

III ФК ХСН

Без МА

12,9±0,7*D

21,2±1,0

0,62±0,02*D

3,7±0,3**

244±42**

+ МА

10,0±1,5*+D

17,2±0,8**+++

0,59±0,03*++

4,5±0,4*+++DDDoo

355±25*++DDoo

IV ФК ХСН

Без МА

8,9±0,4*+++Doo##

15,0±0,8*Do#

0,59±0,03*DDDooo###

4,4±0,5*Dooo###

366±45*DDo#

+ МА

6,0±0,5*+Doo##

12,5±1,2*++oo##

0,48±0,03*+ooo###

6,6±0,3*+Do##

546±45*+Do##

Примечание: НАД, НАДН в нмоль/мл, альдостерон пг/мл, эндотелин 1 фмоль/мл; ренин * — сравнение с нормой, + — сравнение с и без МА, D — с I ФК, O— сo II ФК, # - III ФК ХСН; один знак — р < 0,001, два — < 0,01, три — < 0,05.

1 августа 2004 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика