Нежелательные эффекты сульфата железа в акушерской, педиатрической и терапевтической практике

О.А. Громова¹, И.Ю. Торшин¹, А.К. Хаджидис^2
1РСЦ Институт микроэлементов ЮНЕСКО, г. Москва; ²ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская Государственная педиатрическая академия»

Железодефицитная анемия - частое явление у детей, беременных, лиц среднего и пожилого возраста. Хотя лёгкие формы анемии часто протекают практически бессимптомно, пренебрежение к этому состоянию приводит к тяжёлым осложнениям, снижает качество и длительность жизни. Для терапии железодефицитной анемии необходимо использовать эффективные и безопасные препараты железа. В настоящей статье проводится анализ безопасности применения различных поколений железосодержащих препаратов; приводятся новейшие данные клинических исследований о нежелательных эффектах устаревших фармацевтических препаратов на основе сульфата железа.

Adverse effects of iron sulfate in obstetrics, pediatrics and therapeutics

O.A. Gromova¹,I.Yu. Torshin¹, A.K. Hadzhidis^2
1Russian Satellite Center of UNESCO Institute of microelements, Moscow; ²St. Petersburg State Pediatric Academy, St. Petersburg

Iron deficiency anemia is a frequent condition in children, pregnant women, people of middle and old age. Although mild forms of anemia often exist almost without symptoms, neglect of this condition leads to severe complications, reduces the quality and length of life. For treatment of iron deficiency anemia must use effective and safe iron-containing drugs. This article analyzes the safety of the various generations of iron-containing products and contains the latest findings from clinical studies on adverse effects of outdated pharmaceuticals based on iron sulphate.

Введение

В современном понимании железодефицитная анемия (от греч. - малокровие) подразумевает снижение концентрации гемоглобина в крови, часто на фоне уменьшения числа эритроцитов. Помимо характерных понижений уровней гемоглобина и эритроцитов, анемии характеризуются широким спектром клинических проявлений: общей слабостью, быстрой утомляемостью, шумом в ушах, головными болями, головокружением, обмороками, одышкой, сердцебиением. Обращают на себя внимание бледность и трофические нарушения кожи, выпадение волос, усиленное разрушение зубов.

Анемия встречается у пациентов самых разных возрастов и состояний. Железодефицитная анемия гораздо чаще возникает у женщин, нежели чем у мужчин. Это обусловлено менструациями и тем, что запасы железа в организме женщин в три раза меньше, чем у мужчин. В период беременности и лактации организм женщины требует железо в ещё больших количествах и железодефицитная анемия составляет 75-95 % от всех анемий беременных [1]. У новорождённых и детей раннего возраста анемия является следствием анемии матери во время беременности. У детей дошкольного возраста и у школьников анемия может развиться по нутритивным причинам (прежде всего, недостаток железа в питании и глистная инвазия) и также как следствие нарушения режима (недостаточное пребывание на свежем воздухе, курение родителей, проживание в экологически неблагоприятных районах и др.). У лиц среднего и пожилого возраста даже умеренная анемия связана с повышенным риском осложнений, которые включают когнитивные, иммунные дисфункции [2], сердечно-сосудистые заболевания, снижение плотности костной ткани (и как следствие - переломы) и в целом повышенную смертность [2-5].

Клинические проявления железодефицитной анемии (ЖДА) обусловлены биологическими ролями железа в организме. Общеизвестно, что железо является неотъемлемой частью гема, кофактора многих белков. Прежде всего, гем входит в состав гемоглобина - основного транспортного белка кислорода, который обратимо связывается с кислородом в капиллярах лёгких. Кроме того, гем образует активный центр многочисленных окислительно-восстановительных ферментов (цитохромы и др.). Так как гем способствует окислительно-восстановительным процессам, то у пациентов с дефицитом железа преобладает гипоксия тканей - анемия.

Анализ физиологического контекста транспорта кислорода в организме [6] указывает на несколько возможных механизмов возникновения анемии (т. е., с физиологической точки зрения, функционального дефицита кислорода): дефицит железа, нарушения биосинтеза гема, нарушения образования эритроцитов (эритропоэза), слишком быстрое разрушение эритроцитов (гемолиз), кровопотери, которые неизбежно ведут к потере эритроцитов, и т. д. Анемия также часто наблюдается у пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями [7].

Так как существует ряд параллельных механизмов патогенеза анемии, то терапия препаратами железа должна осуществляться только после диагностики железодефицитных состояний. Анемия лёгкой степени диагностируется лишь по лабораторным показателям, когда клинические признаки, характерные для ЖДА, не выражены или отсутствуют вовсе. Наиболее важным биохимическим показателем дефицита железа является уровень гемоглобина. При скрининге лёгкая степень железодефицитной анемии беременных характеризуется снижением гемоглобина до 110-90 г/л, средняя - от 89 до 70 г/л, тяжёлая - 69 г/л и менее.

Установление у пациента железодефицитного состояния требует назначения специальных железосодержащих препаратов. Достаточно популярным заблуждением касательно препаратов железа является утверждение о том, что препарат для лечения ЖДА просто должен содержать железо и не важно в какой форме. В современной фармакологии известны по меньшей мере три поколения железосодержащих препаратов. Особо следует отметить, что использование устаревших форм железа 1-го поколения, таких как неорганические сульфат, хлорид, гидроксид, сопряжено со значительными побочными эффектами. В настоящей статье разбираются основы фармакологии препаратов железа.

Устаревшие фармакологические формы железа

Среди различных форм железа сульфат отличается максимальной токсичностью [8]. В 1991 г. Академия токсикологии США сообщила о 3578 случаях отравления сульфатом железа у детей до 6 лет, при этом летальность составила 25 %. Конечно же, в данном случае речь идёт о сверхвысоких дозах сульфата железа (граммы). Однако, как показывают цитируемые ниже исследования, токсические эффекты сульфата железа наблюдаются и при гораздо меньших дозах.

В базе данных MEDLINE за период с 1983 по 2010 г. содержится более 200 исследований, сообщающих о нежелательных побочных эффектах и осложнениях при приёме сульфата железа (железного купороса). Побочные эффекты наблюдались в очень широком диапазоне клинических проявлений: от диареи и тошноты до аллергии и анафилактического шока, при этом диспептические расстройства были самыми распространёнными. Известно, что при приёме внутрь сульфат железа может вызывать повреждения пищевода [9-12], включая повреждение сфинктера [13], выраженную ульцерацию ротовой полости [14], провокацию инфекционных заболеваний [15], тяжёлые осложнения со стороны кожи - сыпь [16], а в единичных случаях - анафилактический шок [17].

Сульфат железа является жёстким раздражителем ЖКТ, вызывающим интенсивное слущивание и некроз эпителия кишечника. Изучение 6 здоровых добровольцев показало, что даже однократный приём сульфата железа в дозе 80 мг приводит к оксидативному повреждению тонкого кишечника [18]. При приёме сульфата железа отмечено угнетение выработки защитной слизи желудка [19]. Исследование 36 биопсий ЖКТ от пациентов, получавших сульфат железа, выявило, что 89 % биопсий показали наличие железистых отложений на эпителии ЖКТ, 83 % биопсий показали наличие язвенных повреждений мукозного слоя [20].

Вследствие того что сульфат железа вызывает сильное раздражение и в некоторых случаях ожог ЖКТ, такая «терапия» может приводить к усилению кровоточивости слизистой ЖКТ и дальнейшим потерям железа через микрокровоизлияния. Особенно опасны такие кровоизлияния у лиц пожилого возраста, так как провоцируют тяжёлую анемию.

Исследование таких гепатоцитотоксичных веществ, как доксорубицин, бутилгидропироксид, сульфат железа и сульфамаксол, показало, что все эти агенты ухудшают выживаемость клеток, снижают уровни АТФ, лактатдегидрогеназы, каспазы, аспартаминотрансферазы, глутаматдегидрогеназы [21].

Клиническое исследование 150 беременных женщин со сроком 16-20 недель показало, что сульфат железа часто вызывает диарею и боли в эпигастрии. Этот эффект зависит от дозы [22]. Тошнота, рвота и запоры при применении витаминно-минеральных комплексов с сульфатом железа приводили к тому, что многие женщины переставали принимать такие препараты. Наблюдение за 453 женщинами, принимавшими препараты железа во II и III триместре беременности, показало, что сульфат железа обладал наибольшим количеством побочных эффектов, включая запоры и тошноту: по этой причине 83 женщины прекратили приём препарата [23].

В свете результатов многочисленных исследований, цитированных выше, весьма неубедительно выглядят заявления, что «железа сульфат представляет собой эталонное по эффективности и безопасности средство, предназначенное для профилактики как латентно протекающей, так и явной железодефицитной анемии». Во-первых, как таковая профилактика ЖДА отменена достаточно давно даже на уровне ВОЗ и в настоящее время считается нарушением ведения пациентов. Во-вторых, подобного рода высказывания никогда, как правило, не подтверждаются даже цитированием каких-либо исследовательских публикаций.

Врождённые аномалии развития, пороки сердца, дисморфизм могут являться прямым следствием употребления сульфата железа во время беременности. Данные о тератогенном влиянии сульфата железа на развивающийся плод приведены в работе руководителя Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств В.К. Лепахина [24]. При проведении тестов по токсичности сульфата железа по системе GLP доза 50 %-ной летальности (LD50) для крыс при приёме сульфата железа per os составляет ~320 мг/кг (по базе данных CAS). Для сравнения: такое соединение, как белковый сукцинилат железа (см. далее), в 12,5 раз менее токсичен - LD50 у крыс составила 4000 мг/кг при пероральном приёме, по базе данных CAS.

Исследование эффектов сульфата железа на поведение взрослых крыс показало, что даже очень умеренные дозы (3 мг/кг в течение 5 дней) приводили к снижению неврологических показателей в тестах «лабиринт», «открытое поле» и в тестах на обучение. Исследование мозга животных показало значительное накопление неорганического железа в гипокампе и базальных ганглиях. Таким образом, даже умеренный приём сульфата железа коротким курсом нарушает защиту мозга от интоксикации неорганическим железом, что приводит к нарушениям поведения и изменению эмоционального фона вследствие развития неврологического дефицита [25].

Таким образом, к сульфату железа следует относиться как к потенциальному токсиканту. Вследствие высокой токсичности с 2009 г. в России более не регистрируются препараты для беременных, содержашие сульфат железа.

Фармакотерапия железодефицитных состояний

Очевидно, что патогенетической терапией ЖДА является использование препаратов железа. Однако, как показал проведённый нами ранее анализ [6], биологические функции железа могут тормозиться в отсутствие целого ряда микронутриентов (особенно Zn, Mn, Cu, Mo, Cr, I, витаминов С, В₂, В₆, Вс, В₁₂). Поэтому, для проведения наиболее успешной и безопасной фармакотерапии железодефицитных состояний, следует рассмотреть как взаимодействия между этими микронутриентами, так и наиболее приемлемые фармацевтические формы железа.

Во-первых, существует очевидный синергизм, т. е. повышение эффективности при совместном применении железа и указанных микронутриентов. В частности, аскорбиновая кислота более чем на 30 % активизирует всасывание препаратов железа. Поскольку такие витамины, как В₂, В₆, С, необходимые для поддержания функций железа, присутствуют в большинстве витамино-минеральных комплексов (ВМК), то терапию препаратами железа рекомендуется дополнять стандартными ВМК, произведёнными из высококачественных фармакологических субстанций.

Во-вторых, несмотря на синергизм между микроэлементами на уровне физиологических систем и конкретных белков, существует также определённый фармакокинетический антагонизм между железом, цинком, медью, молибденом и марганцем. Железо, медь, магний ухудшают всасывание цинка. Молибден увеличивает потерю меди с мочой, а цинк может конкурировать с медью за всасывание [27]. Из этих фармакокинетических антагонизмов ясно, что наиболее приемлем совместный приём железа, меди и марганца (фармакокинетический антагонизм минимален), а цинк и молибден следует принимать отдельно от железа, меди и марганца.

В-третьих, при выборе препарата железа следует помнить о фундаментальном различии между трёхи двухвалентным железом. Более 100 лет в химии известен непререкаемый факт: в растворе двухвалентное железо - восстановитель, трёхвалентное железо -окислитель [28]. При нормальных условиях +3 - высшая степень окисления железа в растворе, так что в организме трёхвалентное железо никогда не может быть восстановителем. Исследования клеток в культуре показали, что уровни антиоксидантных ферментов супероксид дисмутаз и глутатиона были гораздо выше в клетках, обработанных двухвалентным, а не трёхвалентным железом [29]. Кроме того, двухвалентное железо всасывалось эффективнее, чем трёхвалентное (р < 0,05), так как энтероциты всасывают железо через упомянутые ранее белки - транспортёры двухвалентных металлов [30]. Следовательно, трёхвалентное железо должно восстанавливаться до двухвалентного (например, при совместном приёме с аскорбиновой кислотой), что позволит ему более эффективно всасываться клетками.

В-четвёртых, следует помнить о наиболее приемлемых фармацевтических формах железа и других микроэлементов. Сульфаты и прочие неорганические соединения железа, меди, марганца и других макро- и микроэлементов представляют собой первое поколение элементсодержащих препаратов [31]. Более совершенные препараты основаны на органических соединениях (как правило, солях), обладающих более высокой усвояемостью и лучшей переносимостью. Примеры препаратов железа различных поколений приведены в табл. 1, более подробная информация о препаратах железа представлена в табл. 2.

Таблица 1.

Поколения железосодержащих препаратов

Таблица. 2.

Препараты железа для терапии железодефицитной анемии

К сожалению, как видно из табл. 1 и 2, в большинстве препаратов используется сульфат железа, который отличается недостаточно высокой биоусвояемостью и, как было отмечено ранее, характеризуется многочисленными побочными эффектами. Поэтому в настоящее время ВОЗ настоятельно рекомендует беременным и детям, пациентам с патологией желудочно-кишечного тракта, пожилым людям с анемией употреблять препараты на основе глюконата, фумарата железа либо других безопасных органических солей железа [24]. Препараты на основе сульфата железа частично (категории пациентов: беременные, дети, страдающие заболеваниями ЖКТ) запрещены во Франции, Швеции, Швейцарии, Финляндии. С 2009 г. в России также запрещены к регистрации для использования у беременных препараты с сульфатом железа, так как он вызывает врождённые аномалии плода и желудочно-кишечные расстройства у беременных и у женщин с патологией ЖКТ [24].

В-пятых, препараты железа перорального введения более предпочтительны по сравнению с медикаментами парентерального введения. Терапевтический эффект от препаратов железа, назначаемых физиологически, т. е. per os, наступает несколько позже, чем при назначении внутривенно или внутримышечно, но побочные эффекты при назначении внутрь возникают существенно реже.

В-шестых, дозировка препарата имеет, естественно, большое значение для эффективности и безопасности терапии. В нормах РФ* 2008 г. при физиологическом течении беременности и при отсутствии анемии всем беременным во второй половине беременности начиная с 18-20-й недели рекомендуется приём препаратов железа в дозе 15-18 мг/сут, при установленной ЖДА потребление железа может быть выше (30-180 мг/сут).

Следует отличать препараты, имеющие реальное биологическое обоснование, от неумелых подделок под биологию. Так, например, совокупность гидроксида железа с полимальтозой известна в течение длительного времени. Подобная смесь является препаратом первого поколения, так как (1) используются потенциально токсичные неорганические соединения железа (гидроксид или оксиды), которые (2) предназначены к употреблению в смеси с полисахаридами. Железо на фоне полисахаридов - сочетание, неведомое в биологии, так как в естественной пище железо и поступает, и усваивается на фоне высокой концентрации белков, а не на фоне высокой концентрации жиров или углеводов. Неэффективность пероральных препаратов типа смеси полимальтоз с гидроксидом железа была проиллюстрирована в ряде исследований даже в случае железодефицитной анемии, когда, казалось бы, усвоение любой формы железа должно повышаться [32, 33].

Заключение

Железо - жизненно необходимый микронутриент. Обеспеченность железом, равно как и другими жизненно необходимыми микронутриентами, является основой здорового рациона питания в любом возрасте: и у детей, и у взрослых, и у пожилых. При установленном дефиците железа пациент нуждается не только в коррекции диеты, но и в лечении с использованием эффективных и безопасных препаратов. Нормальная обеспеченность железом таких пациентов улучшает качество и длительность жизни.

Вследствие дешевизны и инерции сульфат железа повсеместно используется в составе препаратов для терапии ЖДА и витаминно-минеральных комплексах. Однако накопленные данные о нежелательных эффектах приёма препаратов на основе сульфата железа приводят к тому, что мировое медицинское сообщество отходит от назначения сульфата железа беременным, поэтому устаревшие препараты на его основе наполняют российский рынок.

В настоящее время наблюдается отход от применения устаревших форм неорганического железа, вызывающих многочисленные нежелательные эффекты, прежде всего, диспептические. В педиатрии и в акушерстве особенно отмечается активный переход к использованию более безопасных и эффективных препаратов на основе органического железа (протеин сукцинилат, лактат железа, глюконат железа и др.). Определённый прогресс наблюдается и в сопровождении терапии железодефицитной анемии синергидными железу микронутриентами: медью, марганцем, витамином С, пиридоксином и др.

Литература
1. Громова О.А. Витамины и минералы у беременных и кормящих женщин. Обучающие программы ЮНЕСКО. М., 2007. 140 с.
2. Penninx B.W., Guralnik J.M., Onder G., Ferrucci L., Wallace R.B., Pahor M. Anemia and decline in physical performance among older persons // Am J Med. 2003; 115(2): 104-110.
3. Balducci L. Epidemiology of anemia in the elderly: information on diagnostic evaluation // J Am Geriatr Soc. 2003; 51(3) Suppl: S2-S9.
4. Eisenstaedt R/, Penninx B.W., Woodman R.C. Anemia in the elderly: current understanding and emerging concepts // Blood Rev. 2006; 20(4): 213-26.
5. Kanadys W.M. Postpartum body weight change // Ginekol Pol. 1998; 69(7): 570-574.
6. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Систематический анализ молекулярных механизмов воздействия железа, меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии // Клиническая фармакология. 2010. № 3.
7. Portillo K., Belda J., Anton P., Casan P. High frequency of anemia in COPD patients admitted in a tertiary hospital // Rev Clin Esp. 2007; 207(8): 383-387.
8. Маркова И.В, Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков. СПб.: Интермедика, 1999. 399 с.
9. Cerezo A., Costan G., Gonzale A., Galvez C., Garcia V, Iglesias E., Reye A., DE Dios J.F. Severe esophagitis due to overdose of iron tablets // Gastroenterol Hepatol. 2008; 31(8): 551-552.
10. Areia M., Gradiz R., Souto P., Camacho E., Silva M.R., Almeida N., Rosa A., Xavier da Cunha M.F., Leitao M.C. Iron-induced esophageal ulceration // Endoscopy. 2007; 39 Suppl 1: E326.
11. Zhang S.T., Wong W.M., Hu W.H., Trendell-Smith N.J., Wong B.C. Esophageal injury as a result of ingestion of iron tablets //J Gastroenterol Hepatol. 2003; 18(4): 466-467.
12. Jaspersen D. Drug-induced oesophageal disorders: pathogenesis, incidence, prevention and management // Drug Saf. 2000; 22(3): 237-249.
13. Belavic J.M. A new treatment option for type 2 diabetes // Nurse Pract. 2010; 35(1): 51-52.
14. Jones T.A., Parmar S.C. Oral mucosal ulceration due to ferrous sulphate tablets: report of a case // Dent Update. 2006; 33(10): 632-633.
15. Eisenhut M. Exacerbation of infectious diseases by iron supplementation // J Pediatr (Rio J). 2007; 83(1): 95; author reply 95.
16. Rogkakou A., Guerra L., Scordamaglia A., Canonica G.W., Passalacqua G. Severe skin reaction due to excipients of an oral iron treatment // Allergy. 2007; 62(3): 334-335.
17. de Barrio M., Fuentes V., Tornero P, Sanchez I., Zubeldia J., Herrero T. Anaphylaxis to oral iron salts. desensitization protocol for tolerance induction // J Investig Allergol Clin Immunol. 2008; 18(4): 305-308.
18. Troost FJ., Saris W.H., Haenen G.R., Bast A., Brummer R.J. New method to study oxidative damage and antioxidants in the human small bowel: effects of iron application // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003; 285(2): G354-9 Epub 2003 Ap.
19. Ji H., Yardley J.H. Iron medication-associated gastric mucosal injury // Arch Pathol Lab Med. 2004; 128(7): 821-822.
20. Abraham S.C.,Yardley J.H., Wu T.T. Erosive injury to the upper gastrointestinal tract in patients receiving iron medication: an underrecognized entity // Am J Surg Pathol. 1999; 23(10): 1241-1247.
21. Gerets H.H., Hanon E., Cornet M., Dhalluin S., Depelchin O., Canning M., Atienzar F.A. Selection of cytotoxicity markers for the screening of new chemical entities in a pharmaceutical context: a preliminary study using a multiplexing approach // Toxicol In Vitro. 2009;23:319-32.
22. Souza A.I., Batista Filho M., Bresani C.C., Ferreira L.O., Figueiroa J.N. Adherence and side effects of three ferrous sulfate treatment regimens on anemic pregnant women in clinical trials // Cad Saude Publica. 2009; 25(6): 1225-1233.
23. Melamed N., Ben-Haroush A., Kaplan B., Yogev Y Iron supplementation in pregnancy-does the preparation matter? // Arch Gynecol Obstet. 2007; 276(6): 601-4.
24. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. Серия: Профессиональная медицина. М., Эксмо, 2008.
25. Maaroufi K., Ammari M., Jeljeli M., Roy V., Sakly M., Abdelmelek H. Impairment of emotional behavior and spatial learning in adult Wistar rats by ferrous sulfate // Physiol Behav. 2009; 96(2): 343-9 Epub 2008 Nov.
26. Cheney K., Gumbiner C., Benson B., Tenenbein M. Survival after a severe iron poisoning treated with intermittent infusions of deferoxamine // J Clin Toxicol. 1995; 33(1): 61-6.
27. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. М.: ГеотарМед, 2008, 956 с.
28. Хомченко Г.П. Пособие по химии для поступающих в вузы. М.: Новая волна, 2007.
29. He W.L., Feng Y, Li X.L., Wei YY, Yang X.E. Availability and toxicity of Fe(II)and Fe(III) in Caco-2 cells // J Zhejiang Univ Sci B. 2008 Sep; 9(9): 707-12.
30. Thomas C., Oates PS. Differences in the uptake of iron from Fe(II) ascorbate and Fe(III) citrate by IEC-6 cells and the involvement of ferroportin/IREG-1/MTP-1/SLC40A1 // Pflugers Arch. 2004 Jul; 448(4): 431-7. Epub 2004 Apr 28.
31. Громова О.А., Кудрин А.В. Нейрохимия макро- и микроэлементов. М.: Алев-В, 2001. 230 с.
32. Ruiz-Arguelles G.J., Diaz-Hernandez A., Manzano C., Ruiz-Delgado G.J. Ineffectiveness of oral iron hydroxide polymaltose in iron-deficiency anemia // Hematology. 2007; 12(3): 255-256.
33. Nanivadekar A.S. Ineffectiveness of iron polymaltose in treatment of iron deficiency anemia // J Assoc Physicians India. 2003; 51: 928-9; author reply.

Комментарии