Пробиотик Lactobacillus reuteri (L. reuteri): история, настоящее и будущее

Статьи

Стремительное развитие современного общества сопровождается как позитивными, так и негативными изменениями жизни человека. Новые вкусовые пристрастия, высокий уровень гигиены в быту, путешествия на дальние расстояния, широкое распространение фармацевтических средств, стрессовые ситуации неизбежно оказывают влияние на здоровье. При этом определенные достаточно распространенные проблемы негативно влияют и на микрофлору желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Вместе с тем, применение стандартных лекарственных средств не всегда позволяет устранить эти проблемы, и только так называемые пробиотические продукты способны помочь здоровью и благополучию человека. Пробиотики - это обобщенное название всех полезных микроорганизмов, для которых документально подтверждено благоприятное влияние на здоровье человека. Одним из таких микроорганизмов является Lactobacillus reuteri (L. reuteri).

L. reuteri - это полезные для здоровья бактерии, обитающие по всей протяженности пищеварительного тракта здорового человека, начиная с полости рта.
По данным многочисленных исследований, присутствие L. reuteri благоприятно влияет на баланс между «хорошими» и «плохими» микроорганизмами в ЖКТ [1].Поддерживая жизнедеятельность полезных микроорганизмов и здоровый баланс микрофлоры, L. reuteri опосредованно укрепляют и поддерживают иммунную систему организма, в первую очередь, путем защиты ЖКТ от патогенной микрофлоры. Кроме того, сами L. reuteri также оказывают прямое положительное влияние на иммунные защитные механизмы [2-4].

Пробиотики
История открытия Lactobacillus reuteri

Краткий исторический экскурс

Лауреат Нобелевской премии И. Мечников (1845-1916) впервые сформулировал концепцию о пробиотиках более 100 лет тому назад. Он предположил, что употребление определенных «лактобацилл» способно усиливать полезную для здоровья активность микрофлоры ЖКТ и минимизировать ее возможные негативные влияния. На протяжении тысячелетий человечество использовало бактерии, вырабатывающие молочную кислоту (Lactobacillaceae), в целях улучшения сохраняемости, вкусовых качеств и питательной ценности таких скоропортящихся продуктов, как молоко, овощи, мясо, рыба, бобовые, злаки. Семейство Lactobacillaceae, включая род Lactobacillus, играет важную роль в консервировании продуктов и профилактике пищевых отравлений.

В 1980 г. L. reuteri выделены в самостоятельный вид лактобацилл, до этого их классифицировали как относящиеся к виду Lactobacillus fermentum. В последние десятилетия проведены многочисленные исследования пробиотиков, большинство опубликованных отчетов подтверждают их положительное влияние на здоровье. В основном изучали такие виды бактерий, как Lactobacillus reuteri, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum и некоторые виды Bifidobacterium. Также исследовали дрожжи Saccharomyces boulardii.

Сегодня L. reuteri - один нз наиболее полно изученных видов пробиотиков

Современное состояние и будущее применение L. reuteri

Продукты с L. reuteri предназначены для ежедневного употребления для нормализации баланса микрофлоры ЖКТ и улучшения состояния здоровья. Их также широко применяют в системе здравоохранения. Во многих исследованиях изучена эффективность L. reuteri и других пробиотиков с точки зрения влияния на защитные иммунные механизмы, обмен веществ, состояние полости рта, воспалительные заболевания кишечника и инфицирование Helicobacter pylori.

Во всем мире выпускаются многочисленные пищевые продукты и напитки, содержащие L. reuteri, а также таблетки, пастилки, жевательные резинки, масляные капли и специальные напитки.

Определение

Существует несколько определений пробиотиков. В наибольшей мере, учитывая результаты проведенных в последние десятилетия исследований, соответствует следующее определение:

Пробиотики - живые микроорганизмы, которые при
приеме внутрь в достаточном количестве обеспечивают
улучшение состояния здоровья организма-хозяина [5].

Критерии

Штаммы пробиотиков должны соответствовать следующим требованиям:

L. reuteri
Происхождение из организма человека •
Стойкость к кислотам и желчи •
Способность к жизнедеятельности в ЖКТ •
Прикрепление к внутренней поверхности кишечника •
Временная колонизация •
Антагонизм с патогенными микроорганизмами •
Продукция противомикробных веществ •
Хорошая технологичность •
Безопасность при пищевом и клиническом применении •
Клинически доказанное и документально подтвержденное влияние на здоровье •

Пробиотики подавляют патогенные микроорганизмы с помощью следующих механизмов:

  • Конкурирование за питательные вещества и участки прикрепления к слизистой оболочке кишечника
  • Выделение молочной и, в некоторых ситуациях, также уксусной кислоты, которые неблагоприятно влияют на жизнедеятельность многих патогенных микроорганизмов
  • Выделение веществ с прямым ингибиторным действием на патогенные микроорганизмы, например, вырабатываемый L. reuteri реутерин
  • Стимуляция иммунной защиты организма-хозяина.
L. reuteri полностью соответствует этим требованиям

Действие пробиотиков на основе L. reuteri

Наиболее явное влияние пробиотики оказывают на диарею, что проявляется уменьшением как ее длительности, так и выраженности симптомов [6,7]. Отмечена эффективность пробиотиков при ротавирусных инфекциях у детей, антибиотик-ассоциированной диарее, диарее путешественников. В недавно завершенном исследовании установлена необходимость применения пробиотиков в ранние сроки для достижения оптимального эффекта у детей при острых инфекционных заболеваниях кишечника. Так, при введении пробиотиков не позже чем через 60 ч после появления первых симптомов заболевания отмечено достоверное уменьшение его продолжительности и длительности лечения в стационаре [8]. Из других болезней и нарушений, при которых достигнуты многообещающие результаты применения пробиотиков, отмечены воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, инфекция Helicobacter pylori, аллергические реакции у детей. Благоприятные результаты достигнуты и при нарушениях микрофлоры полости рта и женских половых органов [6,9]. Кроме того, предполагают, что применение пробиотиков способствует улучшению состояния пациентов после проведения лучевой терапии и химиотерапии рака, при артрите, кистозном фиброзе.

Оптимизация функции стенки кишечника

У людей и животных обнаружены некоторые общие реакции при применении пробиотиков на основе L. reuteri, которые касались физического барьера стенки кишечника и иммунных реакций организма. Также крайне важно влияние пробиотиков на другие виды нормальной микрофлоры кишечника. Влияние на рост и поглощение питательных веществ обусловлено укреплением определенных структур кишечника, в частности, ворсинок.

Приводим примеры таких общих реакций [1, 10,11]


  • Стабилизация барьера слизистой оболочки кишечника как на уровне строения, так и иммунных функций. Нормальная микрофлора повышает барьерную функцию стенки кишечника. При ее повреждении потенциально опасные клетки и молекулы, например антигены, проникают в кровеносную систему.
  • Усиление иммунной реакции на патогенные микроорганизмы.
  • Улучшение усвоения питательных веществ.
  • Противораковый эффект.

Пробиотические микроорганизмы

Молочнокислые бактерии (лактобактерии)

Общей особенностью всех молочнокислых бактерий (лактобактерий) является продуцирование молочной кислоты как конечного продукта переработки (ферментации) Сахаров и сложных углеводов пищи. Группу лактобактерий образуют несколько родов, в частности рода Lactobacillus, Enterococcus, Streptococcus, Lactococcus.

Часто к этой группе относят также род Bifidobacterium на основании продукции им молочной кислоты и общности некоторых характеристик, однако генетически - это абсолютно другой род, обладающий, к тому же, уникальным способом ферментации сахара [12].

Систематизация и классификация

Принадлежность тех или иных видов микроорганизмов к определенному роду устанавливают на основании определенных общих свойств, например, морфологии, способа ферментации, биохимических характеристик.

* АТСС - Американская коллекция типов культур.

Для понимания различия между разными видами и штаммами бактерий приводим подобную классификацию.

Род Lactobacillus включает примерно 90 видов с широким спектром стенотипических, биохимических и физиологических свойств. Каждый вид состоит из определенных штаммов, выделенных из разных источников, например, из организма человека, растений или пищевых продуктов. При исследовании иммунологических эффектов пробиотиков отмечены специфические эффекты у каждого штамма [13].
Систематизация бактерий постоянно меняется, поскольку генетические технологии позволяют более точно их классифицировать [14]. Примером такого процесса является группа бактерий L. acidophilus. Сегодня достаточно трудно оценить результаты исследований эффекта пробиотиков, в которых указаны лишь род и вид микроорганизмов, но нет сведений о штамме культуры.

Виды Lactobacillus

Лактобациллы распространены по всему ЖКТ, наибольшее количество их содержится в желудке и тонком кишечнике. Также они населяют толстый кишечник, но не в таком большой количестве, как доминирующие там микроорганизмы.
Наиболее полно изученным эффектом пробиотиков является влияние на диарею различной этиологии у детей и взрослых. Применение пробиотика позволяет уменьшить риск появления диареи, а также продолжительность и выраженность уже возникших симптомов [6,7].

Другие пробиотики

Интерес для исследований пробиотиков также представляют дрожжи Saccha-romyces boulardii. Однако у них отсутствует способность колонизировать стенку кишечника. Отмечен клинический эффект при антибиотик-ассоциированной диарее и Clostridium difficile [15].

Кроме того, в состав пробиотических пищевых продуктов и препаратов включают определенные виды Bifidobacterium как самостоятельно, так и в сочетании с лактобациллами. Этот род исключительно анаэробных микроорганизмов доминирует в толстом кишечнике.

Бифидобактерии и лактобациллы являются первыми представителями микрофлоры, колонизирующими ЖКТ у новорожденных, в дальнейшем они облегчают развитие других видов нормальной микрофлоры.

Lactobacillus reuteri

История

Lactobacillus reuteri (L. reuteri) относительно недавно выделены в самостоятельный вид рода Lactobacillus, и включают штаммы, которые до 1980 г. относили к классу L. fermentum (II биотипа) [16].

Изучая наиболее оптимальные штаммы L. reuteri у человека, специалисты компании «БиоГая АБ» исследовали места, где люди живут в гармонии с природой. Первый штамм L. reuteri выделен в 1990 г. из грудного молока женщин Перу, живущих в Андах. Этот штамм передан на хранение в Американскую коллекцию типов культур (АТСС) под названием Lactobacillus reuteri SD 2212 (SD означает ответственное хранение), в дальнейшем ему присвоен код АТСС 55730. Коммерческое название штамма Lactobacillus reuteri Protectis.

В настоящее время в коммерческих целях применяют и другие штаммы лактобактерий человека (см. раздел «Здоровье полости рта»).

Открытие реутерина В1985 г. профессор Университета сельскохозяйственных наук (г. Упсала, Швеция) S. Lindgren и профессор Университета штата Северная Каролина (г. Роли, США) W Dobrogosz открыли противомикробные свойства L. reuteri. Было обнаружено продуцирование этими бактериями реутерина - вещества с широким спектром активности в отношении распространенных патогенов ЖКТ. Это открытие послужило началом для дальнейших исследований, по результатам которых компания «БиоГая АБ» через несколько лет разработала продукт, содержащий L. reuteri.

Морфология

Бактерии Lactobacillus reuteri представляют собой грамположительные палочки неправильной формы с закругленными концами. Они располагаются по отдельности, парами и небольшими кластерами.

Естественная среда обитания

Естественной средой обитания Lactobacillus reuteri является ЖКТ людей и животных. Это один из немногих видов пробиотиков индигенной микрофлоры, разрешенных к промышленному применению, эти бактерии одни из первых колонизируют кишечник новорожденных [17].

У людей эти бактерии выделили из следующих источников: [17, 18]

  • грудное молоко
  • полость рта
  • желудок
  • тонкий кишечник (тощая и подвздошная кишка)
  • толстая кишка
  • кал
  • влагалище
Уменьшение колонизации Lactobacilli у современного человека

В проведенных в начале 60-х годов исследованиях установлен высокий уровень колонизации ЖКТ культурами L. reuteri и Lactobacillus [19, 20].

Однако по данным недавно проведенных исследований отмечено существенное уменьшение частоты колонизации видами Lactobacillus новорожденных Швеции и резкое уменьшение общей колонизации Lactobacillus. Кроме того, оказалось, что у детей Швеции колонизация Lactobacillus хуже, чем у новорожденных Эстонии [21].

Ухудшение ситуации с колонизацией Lactobacillus объясняют современными изменениями образа жизни, в частности, неправильным питанием и «избыточной» гигиеной, которые связывают с более высокой частотой аллергических заболеваний у детей Западной Европы по сравнению с таковой в Восточной Европе.

L. reuteri в грудном молоке

По данным проведенного компанией «БиоГая АБ» в 2001 г. исследования, в Дании, Израиле, Японии, Перу, Южной Африке, Южной Корее и Швеции L. reuteri в грудном молоке обнаружена в среднем у 12% кормящих женщин (диапазон 0-50%). Наиболее часто лактобактерии выявляли у жительниц сельских районов Японии и Швеции [22].


Жизнеспособность

L. reuteri способна сохранять жизнедеятельность в присутствии хлористоводородной кислоты желудка, желчи и пищеварительных ферментов верхнего отдела тонкого кишечника [23-25].

Также отмечена превосходная способность ее закрепления и колонизации во всех отделах ЖКТ. Эти свойства необходимы для обеспечения пробиотической активности микроорганизмов.

С использованием различных тестов подтверждена высокая надежность промышленного штамма АТСС 55730. Так, G. R. Gibson и соавторы сравнивали показатели выживания 32 штаммов в проведенном в Великобритании исследовании с моделированием условий ЖКТ. В желчи выжили лишь 6 штаммов.


L. reuteri оказался одним из 3 штаммов, выживших после 5 суток пребывания в условиях, моделирующих толстую кишку [25].
При исследовании колонизации L. reuteri АТСС 55730 у людей установлена способность лактобактерии колонизировать все отделы ЖКТ [2, 26, 27].

Физиология

Некоторые противомикробные свойства


Темные зоны.
Окружающие колонии
L. reuteri - ингибирование
сальмонеллы 		L. reuteri - лактобактерия, которая благодаря специфическим ферментативным процессам, в частности гетероферментации, преобразует сахара пищи в углекислый газ, питательные вещества, уксусную и молочную кислоты. Эти кислоты создают низкую рН в среде кишечника. Также при ферментации вырабатывается этанол [18].

Вместе с тем, уксусная кислота обладает ингибирующей активностью в отношении дрожжей, грибов и других видов микроорганизмов. Некоторые вещества, вырабатываемые L. reuteri, в частности углекислый газ и перекись водорода, оказывают противомикробное действие на патогенные микроорганизмы.


Реутерин - вещество с уникальными свойствами

L. reuteri является единственным видом Lactobacillus, способным синтезировать такое противомикробное вещество, как реутерин.
Реутерин обладает широким спектром активности в отношении различных микроорганизмов, а также грибов, дрожжей и простейших [28].

Реутерин, или ß - гидроксипропионовый альдегид (ß-ГПА), продуцируется в анаэробных условиях из глицерина. В исследованиях in vitro реутерин ингибировал рост кишечных патогенов. Продукция реутерина является одним из возможных механизмов защитной роли L. reuteri при многочисленных заболеваниях.
Более точно in vivo эффекты реутерина еще предстоит изучить [29, 30].

Другие противомикробные вещества

L. reuteri вырабатывают и другие вещества, обладающие противомикробными свойствами, в том числе:
  • Реутерициклин - тетрамовая кислота [31].
  • Реутерицин 6 - бактериоцин [32].
Бактерии L.reuteri в желудке мыши

Стимулирование кишечника


В исследованиях на животных установлено, что L. reuteri стимулируют усиленную продукцию нормальной микрофлорой кишечника масляной кислоты. Масляная кислота (одна из короткоцепочечных жирных кислот) в организме человека выполняет ряд важных функций, в частности, является источником энергии для клеток кишечника, кроме того, обладает противораковыми свойствами.

При исследовании эффектов L. reuteri отмечено ингибирование патогенных микроорганизмов при отсутствии влияния на обычную микрофлору кишечника. Ингибиторные и укрепляющие свойства в отношении микрофлоры выявлены в исследованиях у людей и животных [ 18, 23, 24, 33].

Возбудители, ингибируемые реутерином
    Микроорганизмы
  • Escherichia coli
  • Salmonella typhimurium
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Shigella sp.
  • Campylobacter jejuni
  • Bacillus subtilis
  • Listeria monocytogenes
  • Clostridium perfringens
  • Helicobacter pylori
    Дрожжи и грибы
  • Candida albicans
  • Fusarium samiaaens
  • Aspergillus flavus
    Простейшие
  • Eimeria tenella
  • Eimeria acetyulina
  • Eimeria maxima
  • Trypanosoma cruzi

Микроорганизмы, обитающие на стенках ЖКТ, обмениваются с эпителиальными клетками различными химическими сигналами, обусловливают те или иные иммунные реакции. Патогенные микроорганизмы вырабатывают сигналы, которые облегчают им доступ к эпителиальным клеткам, а пробиотики стимулируют защитные иммунные реакции, в частности, выделение в просвет кишечника антител и синтез различных про- и противовоспалительных цитокинов.

Пробиотики, в том числе L. reuteri, также обладают другими механизмами прямого противомикробного действия. Один из таких механизмов - так называемое «конкурентное вытеснение», т.е. плотная колонизация эпителия кишечника пробиотическими микроорганизмами не оставляет места для доступа патогенным. Другим механизмом является поглощение и переработка питательных веществ (в частности, неперевареных углеводов), которыми могли бы питаться патогенные микроорганизмы.

Влияние L. reuteri на организм человека

По данным 108 клинических исследований, в которых участвовали 8599 человек (июль, 2013), о применении Lactobacillus reuteri АТСС 55730 (предыдущий код SD2112):

  • Доказана колонизация и размножение L. reuteri в желудке, двенадцатиперстной кишке, подвздошной кишке тонкого кишечника и в толстой кишке [2,26].
  • Безопасно для людей любого возраста, включая недоношенных новорожденных, взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом (ВИЧ-инфицированных), лиц пожилого и старческого возраста [34-36].
  • Способствует уменьшению продолжительности течения острого гастроэнтерита, являющегося наиболее частой причиной диареи у детей [37-39].
  • Снижает риск возникновения кратковременной инфекционной диареи у детей грудного и младшего возраста, а также у взрослых [3, 4, 40, 41].
  • Уменьшает риск появления бактериальных и грибковых инфекций у недоношенных младенцев, а также потребность в проведении интенсивной терапии [34].
  • Способствует уменьшению продолжительности крика при младенческой колике [42].
  • Ослабляет побочные реакции антибактериальной терапии при язве желудка, обусловленной Helicobacter pylori [43].
  • Уменьшает распространение Helicobacter pylori [44, 45].
  • Способствует увеличению количества клеток CD4+ (специфическая подгруппа Т-лимфоцитов) в подвздошной кишке, что стимулирует иммунную систему тонкого кишечника [2].
  • Уменьшает продолжительность периода нетрудоспособности по поводу распространенных инфекционных заболеваний у взрослых [3] и госпитализации детей в дневном стационаре [4].
  • Предупреждает атопическую экзему у детей, вызванную коровьим молоком [46].
  • Нормализует уровень железа в крови молодых женщин при железодефицитных состояниях [47].
  • Уменьшает содержание мутантных стрептококков в полости рта, которые способствуют разрушению зубов (кариесу) [48, 49].
Кроме того, другие промышленные штаммы L. reuteri обеспечивали:
  • Нормализацию микрофлоры влагалища и мочеполовых путей у женщин [50].
  • Уменьшали частоту и тяжесть десневых кровотечений и образования зубного налета/камня [51].

Влияние на организм животных

При исследовании действия Lactobacillus reuteri (специфических штаммов хозяев и/или АТСС 55730) на подопытных отмечены следующие дополнительные эффекты:

  • Укрепление барьерной функции кишечника при желудочно-кишечных инфекциях, вызванных простейшими Cryptosporidium parvum [52] или дрожжами Candida albicans [47]. Это защищало животных от дальнейшего распространения инфекции по организму.
  • Уменьшение смертности от инфекции Salmonella (вероятно, вследствие опосредованного влияния на иммунную систему) [18].
  • Улучшение структуры ворсинок в подвздошной кишке.
  • Уменьшение тяжести и продолжительности симптомов инфицирования Е. coli [53].
  • Защита от воспалительных заболеваний кишечника [18, 28, 54].
  • Активация иммунной системы, в частности стимуляция определенных функций лейкоцитов, включая продукцию цитокинов [13, 18].
  • Улучшение обмена железа [53].
  • Снижение уровня холестерина в крови [55,56].
  • Ослабление аллергических реакций дыхательных путей у мышей [57].
  • Подавление болезненной реакции толстого кишечника в исследовании на крысах [ 58].

Дозы

На основании анализа результатов клинических исследований компанией «БиоГая АБ» установлена эффективность и безопасность для людей дозы 100 млн (10s) колониеобразующих единиц (КОЕ) L. reuteri АТСС 55730 в сутки. Хотя культура L. reuteri входит в состав резидентной микрофлоры человека, указанная доза обеспечивает адекватный и стабильный уровень L. reuteri в ЖКТ [59-61].

Безопасность

Лактобактерии характеризуются превосходным профилем безопасности, на основании анализа опыта их применения не обнаружены какие-либо существенные проблемы с безопасностью.

Лактобактерии применяют в пищевой промышленности в течение многих лет. Их используют в многочисленных процессах ферментации пищевых продуктов, они играют важную экологическую роль в консервации пищи.

Безопасность лактобактерии

Как показали многочисленные данные по оценке безопасности лактобактерий, они полностью безопасны для людей [62].

Недавно вопрос безопасности пробиотиков исследовали специалисты из Финляндии. Установлено, что, несмотря на значительное увеличение потребления пробиотических продуктов в Финляндии за последние 15 лет, какие-либо серьезные побочные реакции, которые имели бы связь с видами Lactobacillus, не отмечены [63]. В аналогичном исследовании, проведенном в Швеции, получены похожие результаты [64].

Безопасность L. reuteri

Lactobacillus reuteri АТСС 55130 выпускают в форме про биотических молочных продуктов, таблеток, масляных капель и специальных напитков. Все эти формы обеспечивают суточную дозу 100 млн (108) КОЕ L. reuteri.

Пробиотик компании «БиоГая АБ» широко применяется у детей грудного и младшего возраста. Стационары, включая детские и взрослые отделения интенсивной терапии, заказывают большое количество таких продуктов. При столь широком применении ни в научной литературе, ни в отчетах медицинских организаций нет упоминаний о каких-либо нежелательных клинических проявлениях или побочных реакциях, связанных с применением L. reuteri АТСС 55130 [65].

Исследование безопасности L. reuteri

В ряде исследований подтверждена безопасность применения L. reuteri АТСС 55130 у лиц всех возрастов, включая недоношенных и пациентов с ослабленным иммунитетом (ВИЧ-инфицированные). При сравнении с группами плацебо не обнаружено каких-либо клинически важных различий безопасности или переносимости при применении L. reuteri [37, 38, 47, 6, 66-71, 72-75].

Некоторые авторы сообщили лишь о слабо выраженном и быстро проходящем метеоризме [66].

Недавно опубликованы результаты исследования, в котором недоношенным детям в отделении интенсивной терапии назначали L. reuteri АТСС 55130. В этой популяции детей при высокой восприимчивости к инфекциям L. reuteri АТСС 55130 одинаково безопасны по сравнению с контрольной группой [75].

Высказывались опасения, что включение в состав детского питания пробиотических микроорганизмов, продуцирующих D(-)-молочную кислоту, теоретически может обусловить повышение уровня D(-)-молочной кислоты в крови. Однако пока ни в одном отчете нет данных об изменении уровня D(-)-молочной кислоты у здоровых лиц любого возраста, в частности, при применении микроорганизмов, продуцирующих D(-)-молочную кислоту [76].

L. reuteri продуцируют молочную кислоту в виде двух изомеров - L(+)- и D(-). При исследовании безопасности, в котором здоровым новорожденным в течение первого года жизни назначали L. reuteri АТСС 55130, отмечены примерно такие же уровни D(-)-молочной кислоты в крови, как и в контрольной группе [74].

Литература

  1. Salminen S. et al. Lactic Acid Bacteria in Health and Disease, in Lactic Acid Bacteria, Microbiology and Functional Aspects, 2nd ed., editors Salminen S and von Wright A, Marcel Dekker Inc., Newark, 1998.
  2. Valeur N., Engel P. et al. Colonization and immuno-modulation by Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in the human gastrointestinal tract. Appl Environ Microbiol 2004; 70;1176-1181.
  3. Tubelius P., Stan V., Zachrisson A. Increasing workplace healthiness with the probiotic Lactobacillus reuteri: A randomized, double-blind placebo-controlled study. Environmental Health, 2005; 4:25. Free access available at htpp://www. ehjournal.net/content/4/1/25.
  4. Weizman Z., Asli G., Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centres: Comparison of two probiotic agents. Pediatrics 2005; 115:5-9.
  5. FAO/WHO (2002) Joint Working Group Guidelines for Probiotics in Food, http://www:who.int/foodsafety/fs management/en/probiotic guidelines.pdf
  6. Reid G., Jass J., et al. Potential uses of probiotics in clinical practice. Clin Microbiol Rev 2003; 16:658-672. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender. fcgi?tool=pubmed&pubmedid = 14557292
  7. Allen S.J., Okoko B. et al. Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database of Systemic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD003048. DOI: 10.1002/14651858.CD003048.pub2. http://www/mrwinterscience.wiley.com/cochrane/cl-svsrev/ articles/CDOO3048/f rame. html
  8. Rosenfeldt V., Michaelsen K.F. et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains on acute diarrhea in a cohort of nonhospitalized children attending day-care centres. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:417-9.
  9. Meurman J.H., Stamatova I. Probiotic applications in the oral cavity. International Journal of Probiotics and Prebiotics 2007 Volume 2, No. 1:1-8.
  10. Sanders M.E. Considerations for Use of Probiotic Bacteria to Modulate Human Health. J Nutr 2000; 130:3845-3905.
  11. Wold A.E. Immune effects of probiotics. Scand J Nutr 2001;45:76-85.
  12. Axelsson L. Lactic Acid Bacteria: Classification and Physiology, in Lactic Acid Bacteria, Microbiology and Functional Aspects, 2nd ed., editors Salminen S and von Wright A, Marcel Dekker Inc., Newark, 1998.
  13. Christensen H.R. et al. Lactobacilli differentially modulate expression of cytokines and maturation surface markers in murine dendritic cells. J Immunol 2002; 168: 171-78.
  14. Reuter G. et al. Identification of probiotic cultures in food samples. Food Res Int 2002;35:117-24.
  15. Elmer GW Probiotics: Living drugs. Am J Health Syst Pharm 2001; 58( 12): 1101-09.
  16. Kandler O. et al. Lactobacillus reuteri sp. nov. a new species of heterofermentative lactobacilli. Zbl Bakt Hyg Abt Orig 1980; С 1:264-69.
  17. Reuter G. The Lactobacillus and Bifidobacterium Microflora of the Human Intestine: Composition and Succession. Curr Issues Intest Microbiol 2001; 2:43-53.
  18. Casas I.A., Dobrogosz W.J. Validation of the probiotic concept: Lactobacillus reuteri confers broad-spectrum protection against disease in humans and animals. Microbial Ecol Health Dis 2000; 12(4):247-285.
  19. Reuter G. Das Vorkommen von Laktobazillen in Lebens-mitten und ihr Verhalten im menschlichen Intestinaltrakt. Zbl BakParasit Infec Hyg I Orig 1965; 197 5:468-487.
  20. Lerche M., Reuter G. Das vorkommen aerob wachsender grampositiver stabchen des genus Lactobacuilluus bei-jerinck im darminhalt erwachsener menchen. Zbl Bak Parasit Infec Hyg I Orig 1965; 185 5:446-81.
  21. Bjorksten B. et al. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. Clinical and Experimental allergy 1999; 29:342-346.
  22. Sinkiewicz G, Nordstrom EA. Occurrence of Lactobacillus reuteri, lactobacilli and bifidobacteria in human breast milk. Pediatric Research 2005; 58:415, abstract 353.
  23. Nollet L.J.A., Pereira D.I., Verstraete W. Effect of a probiotic bile salt hydrolytic Lactobacillus reuteri on human gastrointestinal microbiota as simulated in the SHIME reactor system. Microb Ecol Health Dis 1999; 11:1321.
  24. Jacobsen C.N., Rosenfeldt Nielsen V. et al. Screening of probiotic activities of forty-seven strains of Lactobacillus spp. by in vitro techniques and evaluation of the colonization ability of five selected strains in humans. Appl Environ Microbiol 1999;65:4949-4956.
  25. Gibson G.R., Rouzaud G. et al. (2005) An evaluation of probiotic effects in the human gut: microbial aspects. Final Technical report for Food Standards Agency (FSA) project ref GO 1022. httр://www.food.gov.uk/news/news-archive/2005/mar/probiotics
  26. Bjorkman P. Colonization of the human gastrointestinal tract by the lactic acid bacteria Lactobacillus reuteri. M.Sc. thesis, Dept. of Food Technology, University of Helsinki, Finland, 1999.
  27. Mikkonen T. No title. Finnish biopsy study on human subjects, verifying the ability of L. reuteri ATCC 55730 to colonize all parts of the colon. BioGaia data on file, 2001.
  28. Dobrogosz W.J., Casas I.A., Pagano G.A., Talarico T.L., Sjoberg B-M., Karlsson M. Lactobacillus reuteri and the enteric microbiota. In: The Regulatory and Protective Role of the Normal Microflora, pp. 283-292. Eds.: Grubb R, Midtvedt T, Norin E, Macmillian LTD, London, 1989.
  29. Axelsson L., Chung T.C., Dobrogosz W.., Lindgren S.E. Production of a broad spectrum antimicrobial substance by Lactobacillus reuteri. Microb Ecol health Dis 1989; 2:131-136.
  30. Chung T.C., Axelsson L., Lindgren S.E., Dobrogosz W.J. In vitro studies on reuterin synthesis by Lactobacillus reuteri. Microb Ecol Health Dis 1989; 2:137-144.
  31. Ganzle M.G. Reutericyclin: biological activity, mode of action, and potential applications. Appl Microbiol Bio-technol 2004; 64:326-332.
  32. Toba Т., Samant S.K., Yoshiko E., Itoh T. Reutericin 6, a new bacteriocin produced by Lactobacillus reuteri. LA. Lett. Appl. Microbiol. 1991; 134:281-286.
  33. Madsen K.L. et al. Lactobacillus species prevents colitis in interleukin 10 gene-deficient mice. Gastroenterology 1999; 116:1107-14.
  34. Romeo M.G., Betta P. et al. The role of probiotics in the prevention of bacterial and Candida infection in neonatal intensive care. Prospective study with a control group. Italian abstract presented at the 12th National Congress of the Italian Society of Neonatology (SIN), Monteca-tini Terme, Italy, 28-31 May, 2006.
  35. WolfB. W., Wheeler K.B., Ataya D.G., Garieb K.A. Safety and tolerance of Lactobacillus reuteri supplementation to a population infected with the Human Immunodeficiency Virus. FoodChem Toxicol 1998; 36:1085-1094.
  36. Ouwehand A.C., Lagstrom H. et al. Effect of probiotics on constipation, fecal azoreductase activity and fecal mucin content in the elderly. Ann Nutr Metabol 2002; 46:159-162.)
  37. Shomikova A. V., Casas I.A., Isolauri E., Mykkanen N., Vesikari T. Lactobacillus reuteri as a therapeutic agent in acute diarrhea in young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;24:399-404.
  38. Shomikova A.V., Casas I.A., Mykkanen N., Salo E., Vesikari T. Bacteriotherapy with Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:1103-1107.
  39. Eom T-H, Oh E-Yet al. The therapeutic effect of Lactobacillus reuteri in acute diarrhea in infants and toddlers. Korean J Ped 2005; 48:986-989.
  40. Ruiz-Palacios G., Guerrero M.L., Hilty M. Feeding of a probiotic for the prevention of community-aquired diarrhea in young Mexican children. Pediatr Res 1996; 39(4) part2:184A, abstract 1089.
  41. Guerrero M., Dohnalek M. et al. Effect of probiotic-containing beverages on incidence of diarrhea. Preceedings of the 1st World Congress of Pediatric Infectious Diseases, Dec. 1996, abstract No. 610:45-2.
  42. Savino F., Pelle E. et al. Lactobacillus reuteri ATCC 55730 versus Simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics, in press.
  43. Lionetti E., Miniello V.L. et al. Lactobacillus reuteri therapy to reduce side-effects during anti-Helicobacter pylori treatment in children: a randomized placebo controlled trial. Aliment Pharmocol Ther 2006; 24:1461-1468.
  44. Imase K., Tanaka A. et al. Lactobacillus reuteri tablets can suppress Helicobacter pylori infection: a double-blind, randomized, placebo-controlled cross-over clinical study. Am J Gastroenterol 2005; 100(S9): abstract No. 98.
  45. Saggioro A., Caroli M. et al. Helicobacter pylori eradication with Lactobacillus reuteri. A double-blind placebo-controlled study. Dig Liver Dis 2005; 37 (suppl 1):S88, abstr. POl.49.
  46. Cirillo A.I., Boccia E. et al. Effectiveness of L. reuteri in patients with atopic dermatitis and cow milk intolerance. Preliminary study. Presented at the Italian Society for Clinical Allergy and Immunology Congress (SIAIC), Rome, 4-7 May, 2005, abstract P-08.
  47. Melin Т., Connolly E. Dietry supplementation with Lactobacillus reuteri increases plasma iron in iron-deficient young women. Submitted for publication. BioGaia data on file.
  48. Nikawa H., Makihira S. et al. Lactobacillus reuteri in bovine milk fermented decreases the oral carriage of mutans streptococci. Int J Food Microbiol 2004; 95:219-223.
  49. Caglar E., Cildir S.K. et al. Salivary mutans streptococci and lactobacilli levels after ingestion of the probiotic bacterium Lactobacillus reuteri ATCC 55730 by straws or tablets. Acta Odontol Scand 2006;64:314-318.
  50. Reid G., Bruce A. W. Probiotics to prevent urinary tract infections: the rationale and evidence. World J Urol 2006; 24:28-32.
  51. Krasse P., Carlson B. et al. Decreased gum bleeding and reduced gingivitis by the probiotic Lactobacillus reuteri. Swed Dent J 2006; 30:55-60.
  52. Alak J.L. et al. Effect of Lactobacillus reuteri on intestinal resistance to Cryptosoridium parvum infection in a murine model of aquired immunodeficiency syndrome. J Infect Dis 1997; 175:218-221.
  53. Kelleher S.L. et al. Supplementation of infant formula with the probiotic Lactobacillus reuteri and zinc: Imapct on enteric infection and nutrition in infant Rhesus monkeys. JPGN 2002; 35:162-168.
  54. Репа J.A., Li S.Y., Wilson PH., Thibodeau S.A., Szary A.J., Versalovik J. Genotypic and phentotypic studies of murine intestinal lactobacilli: species differences in mice with and without colitis. Appl Environ Microbiol 2004; 70:558-568.
  55. De Smet I. et al. Cholesterol lowering in pigs through enhanced bacterial bile salt hydrolytic (BSH) activity. Br JNutr 1998;79:185-194.
  56. Taranto M.P. et al. Evidence for hypocholesterolemic effect of Lactobacillus reuteri in hypercholesterolemic mice. J Dairy Sci 1998; 81:2336-2340.
  57. Forsythe P., Wattie J., Inman M., Bienenstock J. Oral treatment with the live Lactobacillus reuteri attenuates the allergic airway response in mice. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:5315, abstract 1217.
  58. Kamiya Т., Wang L. et al. (2006) Inhibitory effects of Lactobacillus reuteri on visceral pain induced by colorectal distaension in Sprague Dawley rats. Gut 55:191-196.
  59. Connolly E. Lactobacillus reuteri ATCC 55730 a clinically proven probiotic. Nutrafoods 2004; 3(1): 15-22.
  60. Connolly E. Lactobacillus reuteri Drops - Novel delivery system. Nutrafoods 2005; 4(2-3):65-68.
  61. Abrahamsson Т., Jakobsson T. et al. Intestinal microbiota in infants supplemented with the probiotic bacterium Lactobacillus reuteri. J Ped Gastroenterol Nutr 2005; 40(5):692. Abstract PN1-17.
  62. Borriello S.P., Hammes W.P. et al. Safety of probiotics that contain lactobacilli or bifidobacteria. Clin Infect Dis 2003;36:775-780.
  63. Salminen M.K., Tynkkynen S. et al. Lactobacillus bacteremia during a rapid increase in probiotic use of Lactobacillus rhamnosus GG in Finland. Clin Infect Dis 2002; 35:1155-1160.
  64. Sullivan A., Nord C.E. Probiotic lactobacilli and bacte-raemia in Stockholm. Scand J Infect Dis 2006;38:327- 331.
  65. The latest data base searches were performed in Nov. 2004 and May 2006 by the University Library of Karolin-ska Institute, Stockholm, Sweden, by order of BioGaia AB. Data bases used: PubMed, Embase, WoS (Web of Science, including Current Contents), CAS=Chemical Abstract Services (SciFinder), CAB=Commonwealth of Agriculture Bureau, Cochrane Library. Search terms: Lactobacillus reuteri, gut health, gastrointestinal infection, gut infection, gastrointestinal health, gut microflora, gut microbiota, probiotic*, diarrh*, safety, pathogen*, infection, disease, bacteremia, bacteraemia, endocarditis. Published 1980 and later.
  66. Hernell О. (1993) Feeding a probiotic milk product to children attending day care centres. BioGaia data on file.
  67. Wolf В. W. et al. Safety and tolerance of Lactobacillus reuteri in healthy adult male subjects. Microb Ecol Health Dis 1995; 8:41-50.
  68. Ruiz-Palacios G. et al. Tolerance and fecal colonization with Lactobacillus reuteri in children fed a beverage with a mixture of lactobacillus spp. Pediatr Res 1996; 39(4) part 2:184A, abstract 1090.
  69. Wolf В. W. et al. Safety and tolerance of Lactobacillus reuteri supplementation to a population infected with the Human Immunodeficiency Virus. Food Chem Toxicol 1998; 36:1085-1094.
  70. Karvonen A. et al. (2001) Safety and possible antidiar-rhoeal effect of the probiotic Lactobacillus reuteri after oral administration to neonates. Clin Nutr 20 (suppl 3):63, abstract 216.
  71. Arole R. et al. (2001) Assessment of prophylactic efficacy of L. reuteri in childhood diarrhea in rural community of India. BioGaia Report EC001/HC.
  72. Karvonen A.V., Sinkiewicz G. et al. Safety and colonisation of the probiotic Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in newborn and premature infants. Submitted for publication, 2005. BioGaia data on file.
  73. Weizman Z., AlsheikA. Safety and tolerance of a probiotic formula in early infancy comparing two probiotic agents: a pilot study. J Am Coll Nutr 2006; 25:415-419.
  74. Connolly E., Abrahamson Т., Bjorksten B. Safety of D(-)-lactic acid producing bacteria in the human infant. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:489-492.
  75. Romeo M.G., Betta P., Oliveri S. Effect of probiotics on enteral feeding of premature infants. J Perinat Med 2006; 34 (Suppl 1):A9, abstract MSL_24. httр: //www.atypon-link.com/WDG/dol/pdf/10.1515/JPM.2006.Q71 and http: //www.biogaia.com/?id=26508.
  76. Connolly E., Lonnerdal B. (2004) D(-)-lactic acid-producing bacteria. Safe to use in infant formulas. Nutra-foods 3(3):37-49.
  77. http: //en.wikipedia.org/wiki/Tooth
  78. Data on file: BioGaia.
  79. http: //www.firstconsult.com/fc home/members/?urn= com. firstconsult/1/101/10 14778
  80. Offenbacher S., Beck J.D. A perspective on the potential cardioprotective benefits of periodontal therapy. Am Heart J. 2005; 149:950-954.
  81. Khader Y.S., Ta'ani Q. Periodontal diseases and the risk of preterm birth and low birth weight: a meta-analysis. J Peridontol 2005; 76:161-165.
  82. Lopez N.J., Da Silva I. et al. Periodontal therapy reduces the rate of preterm low birth weight in women with pregnancy-associated gingivitis. J Periodontol 2005; 76:2144-2153.
  83. Caglar E., Kargul В., Tanboga I. Bacteriotherapy and probiotics' role on oral health. Oral Dis 2005; 11:131-137.
  84. Hedberg M., Karched M., Asikainen S.E.A. (2006, abstr.) In-vitro growth inhibition of periodontitis-associated species by Lactobacillus reuteri. Presented by Anaerobe 2006, the 8th Biennial Congress of the Anaerobe Society of the Americas, 25-28 July, Boise, ID, USA.
  85. Patent WO 2005/120527-PCT/SE 2005/000897.
  86. Dobrogosz W.J. Enhancement of human health with Lactobacillus reuteri - A probiotic, immunobiotic and immunoprobiotic. Nutrafoods 2005; 4:15-28.
8 ноября 2015 г.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь

Главная Контакты Политика ОПД Соглашение об использовании
МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика