Диагностика и терапия заболеваний верхних дыхательных путей у детей: место и роль топических антибактериальных препаратов

М.В.Субботина
ГОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ

Наиболее часто диагностические и лечебные задачи, встающие перед педиатром и ЛОР-врачом, касаются жалоб на боль в горле, затруднение носового дыхания, длительный кашель.

Боль в горле может быть вызвана инфекционновоспалительными заболеваниями полости рта и глотки, воспалительными процессами, возникшими под влиянием неинфекционных факторов, травм, инородных тел, а также неинфекционной патологией (рис. 1).

Рис. 1. Причины боли в горле и алгоритм назначения антибактериальных препаратов.

Этиологию острого тонзиллофарингита можно примерно определить по клинической картине (табл. 1). Стрептококковая природа острого воспалительного процесса в глотке выявляется у 10-15% взрослых пациентов и до 30% - у детей [3].

Таблица 1

Дифференциальная диагностика тонзиллофарингитов [1, 2 в модификации]

Для определения этиологии заболевания применяются бактериологические методы: мазки из зева и носа на BL (дифтерию), на флору и чувствительность к антибиотикам. Стрептококковый антиген можно выявить с помощью иммуносерологических методов (антистрептолизин-О) и экспресс-тестов, например, STREP-A-CHECK-1. Метод основан на комбинации моноклонального окрашивающего конъюгата и поликлональных, адсорбированных на твердой фазе, антител к антигену β-гемолитического стрептококка группы А (БГСА), которые при связывании со стрептококковым антигеном, выделенным из мазка с поверхности глотки, образуют окрашенную полосу в тестовом устройстве. Зачастую в рутинной врачебной практике бактериологические методы не являются ранними, поэтому определить необходимость назначения системной антибактериальной терапии острого тонзиллофарингита можно клинически на основании разработанных шкал Сеntor’а и MacIsaac (табл. 2) [4].

Таблица 2

Шкала W.MacIsaac для определения вероятности БГСА как этиологии тонзиллофарингита (Toronto, 1997).

Сумма всех симптомов пациента в 3 балла означает вероятность стрептококковой этиологии 30%, в 4 балла - 70%. Если вероятность БГСА высокая (4-5 баллов), то антибактериальная терапия с целью эрадикации возбудителя назначается по клиническим показаниям с первых дней заболевания. Если низкая (2-3 балла), антибактериальная терапия назначается только при бактериологическом подтверждении наличия стрептококка. При определении у пациента суммы симптомов в 0-1 балл вероятность БГСА мала, системная антибактериальная терапия не нужна.

Острая респираторная инфекция, сопровождающаяся болью в горле, требует проведения дифференциальной диагностики с неинфекционной природой данных симптомов. Боль в горле могут вызвать инородные тела глотки и пищевода, болезни позвоночника, раздражение верхних дыхательных путей химическими веществами, дымом, новообразования глотки и гортани и т.д. [5]. Алгоритм назначения антибиотиков при болях в горле можно представить в виде схемы (рис. 1).

Затруднение носового дыхания может быть физиологическим и патологическим (рис. 2). Носовое дыхание регулируется как внутренними (гормональными, метаболическими, сосудистыми), так и внешними факторами (температурой, влажностью, составом вдыхаемого воздуха). Описано нормальное функционирование носовой полости в виде носового цикла, выявляющегося у 80-100% здоровых людей, который представляет собой физиологический феномен, заключающийся в циклических изменениях степени набухания слизистой оболочки в правой и левой ее половинах из-за изменения тонуса венул в пещеристых венозных сплетениях носовых раковин. Для классического носового цикла характерно строго периодическое, перемежающееся изменение носового сопротивления, которое индивидуально и колеблется от 50 мин до 7 ч. В норме люди не замечают того, что лучше дышит одна половина носа, а вторая отдыхает. Иногда наблюдение за подобной сменой дыхания является поводом обращения к врачу, но не требует лечения.

Рис. 2. Причины нарушения носового дыхания.

В период новорожденности наиболее частыми причинами нарушения носового дыхания, как правило, являются риниты и аномалии развития: атрезия хоан, гипергенезия носовых раковин, гемангиома носовой полости, мозговая грыжа. Риниты новорожденных имеют тенденцию к затяжному течению из-за присутствия на слизистой оболочке носа множества разнообразных патогенных возбудителей: стрептококков, стафилококков, синегнойной палочки, протея, клебсиеллы, грибов и др. Эти возбудители попадают в полость носа с околоплодными водами, воздушно-капельным и контактным путем. Часто резервуаром для их размножения служит кишечник ребенка. Другой особенностью ринитов новорожденных является то, что они проявляются преимущественно симптомами обструкции носа и незначительной экссудацией. Выделяющийся секрет вязкой консистенции трудно эвакуировать аспирацией. Все это усугубляется тем, что новорожденный ребенок не может жить и сосать, не имея носового дыхания. Сосудосуживающие и муколитические препараты способны кратковременно решить эти проблемы. Важно создание для ребенка определенного температурного режима окружающего воздуха не выше 23°С и достаточной влажности. Врожденные анатомические нарушения требуют их устранения хирургическим путем после проведения эндоскопии носа и компьютерного томографического исследования.

В дошкольном возрасте наиболее частыми причинами нарушения носового дыхания являются синуситы и аденоидиты, дифференциальная диагностика между которыми часто трудна, порой эти две патологии сочетаются. Быстрый эффект от сосудосуживающих капель, лицевые боли, глазные симптомы в виде припухлости век, конъюнктивита, наличие затемнения на рентгенограммах околоносовых пазух позволяют диагностировать синусит. Увеличение шейных лимфатических узлов, расположенных позади кивательной мышцы, стойкая заложенность носа, не поддающаяся воздействию симпатомиметиков, скудность или отсутствие секрета из носа и стекание его в носоглотку, отсутствие затемнения на рентгенограммах околоносовых пазух позволяет диагностировать аденоидит. Элиминационная ирригационная и антибактериальная терапия показана при гнойных формах как синусита, так и аденоидита. При последнем восстановление носового дыхания происходит значительно медленнее. У детей аллергиков течение синусита более длительное, при аденоидитах наблюдается хороший эффект от топических глюкокортикостероидов. Для определения показаний к их назначению можно руководствоваться данными риноцитограммы (в норме эозинофилия носового секрета не больше 5%).

В школьном возрасте наиболее частыми причинами нарушения носового дыхания являются риниты, синусит и деформация носовой перегородки. В школьном возрасте возрастает частота аллергического ринита.

Кашель - еще одна жалоба, которую часто предъявляют пациенты на приеме у педиатра и ЛОР-врача. Причиной его могут быть респираторные инфекции верхних и нижних дыхательных путей: ринит, синусит, фарингит, бронхит, пневмония, а также бронхиальная астма, инородные тела дыхательных путей, лимфаденит внутригрудных лимфатических узлов, заболевания сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагеальный рефлюкс), гельминтозы, опухоли глотки и гортани, коллагенозы, прием некоторых лекарственных препаратов (например, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента), психотравмирующие ситуации, ларингоневроз [6-8]. Для дифференциальной диагностики помогает детализация жалоб (табл. 3). Можно попросить пациента показать, где «локализуется кашель». Если это область шеи выше щитовидного хряща, то вероятнее всего причину кашля надо искать в глотке. Если за грудиной, - то кашель связан с патологией нижних дыхательных путей.

Таблица 3

Основные виды кашля [9, в модификации]

Местная антимикробная терапия воспалительных процессов верхних дыхательных путей является оправданной и привлекательной. Доставку лекарства можно осуществлять просто с помощью аэрозолей, спреев, ингаляций, капель, вводя их в полости носа, околоносовых пазух, среднего уха, в наружный слуховой проход, в лакуны миндалин, в гортань.

Системное лечение антибиотиками острых респираторных заболеваний (ОРЗ) показано только при наличии бактериальных осложнений, таких как [8, 5]:

1. Острый средний отит (дети до 2 лет, гнойные выделения).
2. Острый бактериальный синусит среднетяжелого/тяжелого течения, с длительной симптоматикой, который проявляется слизисто-гнойным или гнойным насморком, повышением температуры тела более 37,5°С, болью и болезненностью при пальпации в проекции околоносовых пазух, снижением обоняния, полным затемнением или уровнем жидкости в одной или более пазухах носа, или сопровождающийся осложнениями со стороны орбиты или оболочек мозга.
3. Стрептококковый тонзиллит/ангина.
4. Гнойный лимфаденит.
5. Бактериальная пневмония.
6. Без видимого очага инфекции при:
• повышении температуры тела выше 38°С более 3 дней;
• асимметрии хрипов;
• одышке без обструкции (более 40 дыханий в минуту в возрасте с 1-5 лет);
• лейкоцитозе крови более 15х10⁹/мл.
7. Паратонзиллярный абсцесс, проявляющийся односторонней резкой болезненностью, тризмом жевательной мускулатуры, вынужденным положением головы с наклоном в больную сторону, односторонней асимметрией в глотке за счет выпячивания небной дужки.
8. Заглоточный абсцесс, проявляющийся затруднением глотания, дыхания, слюнотечением, вынужденным положением головы, выпячиванием на задней стенке глотки, гипертермией.
9. Эпиглоттит, проявляющийся затруднением дыхания, глотания, слюнотечением, увеличением и гиперемией надгортанника, который можно увидеть в ротоглотке за корнем языка.
10. Респираторный микоплазмоз и хламидиоз.

Неосложненные случаи ОРЗ не требуют назначения системных антибиотиков [8, 10, 4]:

В типичных неосложненных случаях ОРЗ показано использование местной противовоспалительной терапии, направленной на ликвидацию основных симптомов заболевания - насморка, заложенности носа, кашля и болей в горле. Ее преимуществами являются: непосредственное воздействие на очаг инфекции, оптимальная концентрация в нем лекарственного препарата, отсутствие системного воздействия, меньший риск селекции резистентных штаммов микроорганизмов.

Для лечения ринита и риносинусита применяются [10] топические противовоспалительные препараты. Наряду с ними используют симптоматические сосудосуживающие средства, мукорегулирующие препараты.

Для лечения воспалительных процессов глотки применяют полоскание ротоглотки 1-2% щелочным или солевым растворами (1/2-1 чайная ложка соды или соли на стакан воды), отварами календулы, шалфея, ромашки, караганы (1-2 столовых ложки растительного сырья на стакан кипятка). У детей нежелательно для этих целей использовать йодсодержащие и спиртовые препараты из-за их прижигающего действия и усугубления воспаления слизистой оболочки. Можно местно применять антисептики и обезболивающие препараты в виде спреев и сублингвальных готовых лекарственных форм. Слабое обезболивающее действие этих средств осуществляется за счет ментола, более сильное - за счет лидокаина или тетракаина, очень хорошая анестезия достигается с помощью местных нестероидных противовоспалительных средств, разрешенных к применению только с 12 лет. Препараты ментола и лекарства в форме спрея нежелательно применять до 3-летнего возраста в связи с возможным развитием ларингоспазма.

Антисептические препараты не рекомендуются детям младше 6 лет, беременным и кормящим женщинам, пациентам с сопутствующей патологией из-за того, что они могут оказывать повреждающее действие на слизистую оболочку, способствовать подавлению нормальной микрофлоры полости рта и глотки, снижению местного иммунитета. При их применении существует высокий риск аллергических реакций и не доказана эффективность во время вирусных инфекций.

Главными требованиями к топическим антимикробным препаратам являются: широкий спектр действия, отсутствие токсического эффекта и возможность назначения их пациентам для самостоятельного применения, низкая всасывательная способность со слизистых оболочек, низкая аллергенность, отсутствие раздражающего действия, отсутствие угнетающего действия на мукоцилиарный транспорт.

Одним из таких препаратов является местный антибиотик широкого спектра действия фузафунгин (Биопарокс), представляющий собой экстракт из гриба рода Fusarium lateritium (штамм WR437), состоящий из циклогексапептидов, группы енниатинов, в которых α оксикислота представлена α оксиизовалериановой кислотой, а α-аминокислоты находятся в N-метилированной форме. Высока антибактериальная активность фузафунгина в отношении всех грамположительных бактерий, включая Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, а также некоторых грамотрицательных бактерий (Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis) и анаэробов, Candida albicans и Mycoplasma pneumoniae. Фузафунгин обладает антиадгезивной активностью по отношению к Haemophilus influenzae, не оказывая в отношении этого возбудителя прямого антибактериального действия [12].

В исследовании R.Leclerq и соавт. [13] было установлено, что бактериостатический механизм действия фузафунгина избирателен: не нарушается нормальный микробный пейзаж в ротоглотке в отличие от бактерицидного действия антисептиков, не возникает резистентности у симбиотических бактерий [14], не подавляется местный иммунитет [15, 16]. Преимуществами фузафунгина являются: уникальный двойной механизм действия, включающий в себя выраженный антибактериальный (бактериостатический) и противовоспалительный эффекты, а также возможность одновременного лечения заболеваний верхних и нижних дыхательных путей [17-19]. С помощью лазерной велосиметрии было установлено, что размер частиц фузафунгина в среднем составляет 0,78 микрона, поэтому он, в отличие от других спреев и аэрозолей, легко проникает в труднодоступные участки дыхательных путей, в том числе и в околоносовые синусы. Фузафунгин выпускается в форме истинного аэрозоля, что позволяет применять его при любой локализации острой респираторной инфекции верхних дыхательных путей от носа и околоносовых пазух до гортани и бронхов для лечения всех проявлений ОРЗ от насморка, болей в горле до кашля и дисфонии, что экономически выгодно для пациента. Клиническая эффективность этиотропной терапии фузафунгином у больных ОРЗ с бактериальными осложнениями даже выше, чем системным антибиотиком [20].

Помимо собственно антибактериального (бактериостатического) и противовоспалительного действия, фузафунгин оказывает также и иммуномодулирующий эффект, способствующий более быстрому купированию симптомов заболевания. Механизм его действия отражен на рис. 3.

Рис. 3. Механизм действия Биопарокса [17].

Благодаря своим свойствам фузафунгин локализует воспалительный процесс при бактериальной и вирусной природе заболевания. Противовоспалительные свойства фузафунгина подтверждены в ходе многочисленных клинических исследований. Под его влиянием отмечается увеличение концентрации секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в носовом, лакунарном секретах, а также в слюне, уменьшается адгезия вирусов к слизистой оболочке, блокируется процесс их репликации, происходит быстрый регресс таких симптомов воспаления, как отек, боль, гиперсекреция слизи, заложенность носа, а также увеличение миндалин, гиперемия глотки, кашель (рис. 4) [21-25]. Применение фузафунгина в лечении ОРЗ у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой благоприятно сказывается на симптомах обструкции [26, 27]. Широко применяется препарат для лечения пациентов с ринитом, синуситом, тонзиллитом, фарингитом, ларингитом [28-31, 13, 24, 25, 14]. Уровень заболеваемости гриппом и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей с хроническим тонзиллитом после 14-дневного профилактического курса терапии фузафунгином снижается в последующие 3 мес в 7,5 раза, число носителей стрептококковой инфекции - больше чем в 5,5 раза, число пациентов с проявлениями фарингомикоза (Candida albicans) - в 2,4 раза, исчезают местные симптомы хронического воспаления миндалин [3]. Рекомендуется данный препарат для плановой сезонной профилактики обострений хронического тонзиллита у детей в эпидемическом и межэпидемическом периодах [3], тем более что фузафунгин не влияет на двигательную активность мерцательного эпителия слизистой оболочки здоровых людей [32]. У больных острым риносинуситом скорость мукоцилиарного транспорта на 30% увеличивается при использовании фузафунгина [33, 34]. Становится очевидным, что уникальная способность фузафунгина подавлять инфекцию и воспаление делает его препаратом первого выбора для местного лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Назначение фузафунгина с первого дня терапии способствует быстрейшему выздоровлению пациентов с ОРЗ. Благодаря местному противовоспалительному действию фузафунгин эффективен также при лечении обострений хронического аденоидита [35-37], после оперативных вмешательств на ЛОР-органах [38, 18]. Эффективность препарата не снижается при проведении повторных курсов лечения - показатель успешности лечения остается на столь же высоком уровне, как и при первом применении препарата (более 94%) [39]. Даже при многократном применении фузафунгин не способствует формированию прямой и перекрестной резистентности возбудителей. Высокая клиническая эффективность фузафунгина обусловлена его свойствами ингибировать способность бактерий к адгезии. Хорошо это проявляется на примере Haemophilus influenzae. Благодаря этим свойствам фузафунгин нашел применение в клинической практике у часто болеющих детей [39].

Рис. 4. Динамика симптомов ОРЗ под влиянием Биопарокса [23].

Особого внимания заслуживают результаты российского многоцентрового исследования эффективности и переносимости фузафунгина (программа ЧИБИС), проведенного в России в 2004-2005 гг. с участием 2609 часто болеющих детей. Как показала программа, применение фузафунгина при ОРЗ у часто болеющих детей, позволяет достигнуть полного выздоровления в течение 7-10-дневного периода наблюдения у 88, 1% пациентов. При этом фузафунгин обеспечивает быструю положительную динамику симптомов воспаления как горла, так и носа. Кроме того, и врачи, и пациенты, принимавшие участие в программе ЧИБИС, отметили отличную переносимость лечения фузафунгином: побочные и нежелательные явления были выявлены менее чем у 2% пациентов [39].

Грибы рода Candida в большей мере колонизируют слизистые оболочки больных со снижением функции иммунной системы, нежели у пациентов с нормальным ее функционированием. Фузафунгин проявляет достаточную фунгистатическую активность против С. albicans при низком риске развития вторичного кандидоза, что оправдывает его назначение при респираторных инфекциях у часто болеющих на иммуносупрессивном фоне.

На сегодняшний день в аптеки России поступила созданная компанией «Лаборатории Сервье» (Франция) новая форма фузафунгина, которая, как и старая, высокоэффективна с первого дня лечения при симптомах простудных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии: насморке, заложенности носа, боли в глотке, охриплости голоса, при фарингите, аденоидите, тонзиллите, бронхите, а также после хирургических вмешательств на ЛОР-органах и эндотрахеального наркоза. В новом Биопароксе пропеллент фреон заменили на норфлуран. Для уменьшения запаха и вкуса в новой форме препарата уменьшено содержание эфирного масла изопропилмиристата, этанола и ароматической добавки. Благодаря сокращению количества вспомогательных веществ уменьшилось содержимое флакона с 20 до 10 мл с тем же содержанием активного вещества фузафунгина (50 мг в баллоне). За счет усовершенствования технологии производства оптимизирован режим дозирования Биопарокса: детям от 2,5 до 14 лет - по 2 ингаляции через рот и/или по 1 ингаляции в каждый носовой ход 4 раза в день. Взрослым - по 4 ингаляции через рот и по 2 ингаляции в каждый носовой ход 4 раза в день. Были модернизированы насадки для носа и горла, создана дополнительная детская насадка для носа, которая позволяет успешно лечить насморк и заложенность носа у детей младшего возраста. Один флакон нового Биопарокса содержит 400 ингаляционных доз.

Многочисленными исследованиями была доказана эффективность новой формы фузафунгина при всех заболеваниях и симптомах, при каких он применялся ранее. Еще раз подтверждено, что фузафунгин устраняет симптомы острого риносинусита в первые дни заболевания и предотвращает развитие его более тяжелых форм. Новый Биопарокс также безопасен: не изменяет активность мукоцилиарного транспорта и показатели риноманометрии у здоровых добровольцев [33]. Наконец, существует еще одна немаловажная деталь применения фузафунгина: местная терапия одним препаратом одновременно полости носа, глотки и гортани, а также бронхов экономически выгодна для пациента, повышает приверженность лечению, способствует эффективной борьбе с инфекцией дыхательных путей, не создавая резистентных штаммов. Несомненным преимуществом перед другими топическими препаратами является высокая стабильность спектра активности в отношении практически всех возбудителей респираторных инфекций, что позволяет рекомендовать его как средство первого выбора как для лечения, так и для профилактики ОРЗ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Самсыгина ГА. Острый тонзиллофарингит у детей. Педиатрия. 2008; 87 (3): 91-5.
2. Bartlett JG. Management of respiratory tract infection. 3rd Ed. Philadelphia, 2001; 178-82.
3. Гаращенко ТИ., Гаращенко МВ., Кубылинская ИА. и др. Профилактическая эффективность Биопарокса у детей с хроническим тонзиллитом. Вест. оториноларингологии. 2009; 6:83-7.
4. Сидоренко СВ, Гучев ИА Тонзиллофарингит: вопросы диагностики и антибактериальной терапии. Cons. Med. Инфекции и антимикробная терапия. 2004.4:36-8.
5. Этиопатогенетическая терапия заболеваний верхних дыхательных путей и уха: Методические рекомендации. Составитель СВРязанцев, ВИКоцеровец. СПб: Национальный регистр, 2008; с. 100.
6. Зайцева Ов. Кашель у детей: рациональный выбор терапии. Пособие для врачей. М., 2003.
7. Зайцева ОВ. Муколитические препараты в терапии болезней органов дыхания у детей: современный взгляд на проблему. РМЖ 2003; 1:49-54.
8. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. Под ред. А.А.Баранова. М., 2008.
9. Таточенко ВК. Педиатру на каждый день - 2009. Справочник по диагностике и лечению. 6-е изд., доп. М.: Контент-Пресс, 2009.
10. Рязанцев СВ. Роль местной и общей противовоспалительной терапии в комплексном лечении острых синуситов. Рос. оториноларингология. 2005; 4:22-3.
11. Субботина МВ, Холбоева БА. Влияние препаратов, применяемых для топической терапии ринитов, на состояние мукоцилиарного транспорта носовой полости здоровых людей. Российская ринология. 2008; 2:46-7.
12. German Fattal M. Expression and modulation of ICAM-1, TNF- α and RANTES in human alveolar macrophages from lung-trans-plant recipients in vitro. Transpl Immunology 1998; 6:1983-92.
13. Leclerq R, Auzou M. Evaluation of the in vitro activity of fusafungine. Chenotherapy 2005; 17 (Suppl. 3): 210.
14. Reinert P. Value of rapid tests for the detection of Locabiotal in tonsillitis. Drugs Dis 1989; 5 (Suppl. 1): 113-23.
15. Полевщиков АВ, Рязанцев СВ. Механизмы высокой антибактериальной эффективности Биопарокса. Новости оториноларингологиии и логопатологии. 2000; 1:103-5.
16. Рязанцев В.С., Полевщиков АВ. Фузафунжин усиливает цитотоксичность Т-лимфоцитов и экспрессию CD25. Новости оториноларингологии и логопатологии. 1999; 3 (19): 142-4.
17. Лопатин А.С., Варвянская АВ. Противовоспалительные свойства фузафунгина. Вестн. оториноларингологии. 2010; 2:52-5.
18. Рязанцев В.С. Применение ингаляционного антибиотика Биопарокса в оториноларингологии. Новости оториноларингологии и логопатологии. 1997; 3:41-3.
19. German Fattal M. Fusafungine. An antimicrobial agent for the local treatment of respiratory tract infections. Clin Drug Invest 1996; 6:308-17.
20. Кладова ОВ., Харламова Ф.С, Фельдфикс ЛИ. и др. Эффективность и безопасность лечения Биопароксом острых респираторных заболеваний с бактериальными осложнениями. Сons. Med. Педиатрия (Прил.). 2006; 8 (2).
21. Коровина НА, Овсянникова ЕМ. Возможности местной антибактериальной терапии при респираторной инфекции у детей. Вопр. соврем. педиатрии. 2002; 1 (1): 22-6.
22. Коровина НА, Овсянникова ЕМ, Заплатников АЛ. Топическая антибактериальная терапия острых респираторных вирусных инфекций у детей. Педиатрия. 2005; 7 (1): 26-8.
23. Овчинников ЮМ, Свистушкин ВМ., Никифорова ГН. Рациональное местное лечение при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. Инфекции и антимикроб. терапия. 2000; 6:3-6.
24. Lund VJ, GrouinJM, Eccles R et al. Efficacy of fusafungine in acute rhinopharyngitis: a pooled analysis. Rhinology. 2004; 42:207-12.
25. Mosges R, Spaeth J, Berger K et al. Topical treatment of rhinosinusitis with fusafungine nasal spray. Arzneim Forsch Drug Res 2002; 12:877-83.
26. Арефьева НА Биопарокс в лечении респираторных инфекций у больных аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Вестн. оториноларингологии. 2007;5: 71-4.
27. Ghaem A, Harpey C. Evaluation de lactvitO anti-inflammatoire de Locabiotal pressurise par rhinomanomОtrie. Etude И double insu contre placebo.JAMA 1985; 10:8-10.
28. Козлов В.С. Роль Биопарокса в терапии острого бактериального синусита. Рос. оториноларингология. 2005; 4:23-6.
29. Blin P et al. Effectiveness of antibiotics for acute sinusitis in real-life medical practice. Br J Clin Pharmacol 2010; 70:418-28.
30. Hamman Kf. Fusafungine in isolated acute laryngitis. Phase IV Study. HNO 1994; 42:113-8.
31. Kroslak M. Efficacy and acceptability of fusafungine, a local treatment for both nose and throat infections in adult patients with upper respiratory tract infections. Curr Med Res Opin 2002; 18:194-200.
32. Субботина МВ., Дудкин СВ Влияние фузафунгина на мукоцилиарный транспорт слизистой оболочки носа здоровых людей. Cons. Med. 2009; 11:40-4.
33. Bercin S, Ural A, Kutluhan A. Effects of topical drops and sprays on mucociliary transport time and nasal air flow. Acta Otolaryngol 2009; 129
34. Jurkiewicz D, Ochwat A. Efficacy and safety assessment program of fusafungin in the treatment of acute upper respiratory tract infections in adults (PROFIL): multicenter study in Poland. Pol Merkur Lekarski 2003; 14 (81): 189-93.
35. Бойко НВ. Применение Биопарокса в лечении аденоидита у детей и взрослых. Респираторные заболевания. 2001; 1:4-5.
36. Вавилова ВП, Гаращенко ТИ. и др. Биопарокс в лечении хронического аденоидита у детей. Вопр. соврем. педиатрии. 2002; 6: 38-42.
37. Козлов В.С, Карпов ВА Роль местной терапии в лечении хронического аденоидита. РМЖ 2002; 20:6-8.
38. Носуля ЕВ. и др. Клиническая эффективность применения Биопарокса после ринохирургических вмешательств. Рос. ринология. 2001; 3:17-22.
39. Самсыгина ГА, Фитилев СБ. Биопарокс в лечении острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей (по материалам многоцентрового исследования по программе ЧИБИС). Cons. Med. 2005; 2.

Комментарии