Статины и миопатия: молекулярные механизмы
СтатьиДрапкина О.М., Чернова Е.М., Корнеева О.Н.,
Первый МГМУ имени И.М. Сеченова. Клиника пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (Директор клиники академик РАМН Ивашкин В.Т.)
ВВЕДЕНИЕ
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А редуктазы (статины) – основная и чаще всего назначаемая группа гиполипидемических препаратов с высокой эффективностью, продемонстрировавшая значительное снижение сердечно-сосудистого риска и рекомендуемая для назначения всем больным ишемической болезнью сердца (ИБС), имеющим повышенный уровень холестерина и атерогенных липопротеинов, при невозможности поддержания этих показателей на адекватном уровне с помощью диеты.
Как правило, статины достаточно безопасны и хорошо переносятся пациентами, однако необходимо учитывать, что частота возникновения побочных эффектов во время проведения клинических испытаний может быть меньше частоты возникновения таковых в реальной клинической практике. Миопатия – достаточно редкий побочный эффект при терапии статинами. Степень выраженности миопатии может варьировать от бессимптомного повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови или сопровождающегося миалгией и мышечной слабостью до опасного для жизни рабдомиолиза. Жалобы на миалгию предъявляют приблизительно 5-7% пациентов, принимающих статины. Рабдомиолиз, к счастью, развивается чрезвычайно редко – частота его возникновения колеблется от 0,44 до 0,54 случаев на 10 000 человек в год [6].
Молекулярные механизмы повреждения мышц на фоне статинов
Точные молекулярные механизмы повреждения мышц статинами до сих пор неизвестны и активно обсуждаются, выдвигаются многочисленные гипотезы на этот счёт.
Известны факторы риска развития миопатии, к которым относят: одновременное назначение нескольких лекарственных средств одному пациенту, особенно полипрагмазия; приём статина в высокой дозе, пожилой возраст пациента, сахарный диабет как сопутствующее заболевание [2, 8, 9, 13]. Дополнительными факторами риска являются те состояния, которые делают митохондрии более уязвимыми, более подверженными повреждению, например метаболический синдром, заболевания щитовидной железы и генетические мутации, связанные с митохондриальной дисфункцией [8]. Предполагается, что митохондриальная дисфункция может также лежать в основе многих других побочных эффектов статинов: когнитивные нарушения, невропатии, панкреатическая и печеночная дисфункция, половая дисфункция [8].
Вероятность развития и выраженность миопатии увеличиваются при сочетании терапии статинами и физических нагрузок [4, 5, 7]. Предполагается, что 25% пациентов с высокой физической активностью, принимающих статины, испытывают мышечную слабость, боли в мышцах и судороги [5].
Согласно одной из гипотез, миопатия представляет собой гетерогенное состояние, которое может возникнуть как результат воздействия совокупности факторов: непосредственное действие лекарственного средства; лекарственные взаимодействия, в результате которых усиливается эффект статинов, зачастую вследствие ингибирования цитохрома Р450 3A4 (CYP3A4); генетических (считается, что существует генетическая предрасположенность к развитию миопатии [2, 9, 10]), метаболических и иммунологических особенностей пациента [1, 8, 13].
Отдельного внимания заслуживают лекарственные взаимодействия. CYP3A4 - главный изофермент, участвующий в метаболизме статинов. Снижение активности этого фермента или вследствие его недостаточной экспрессии или вследствие его ингибирования другими лекарственными препаратами, которые принимает пациент, как например циклоспорином или итраконазолом, могут увеличить биодоступность статинов, а, следовательно, и риск миотоксичности [10].
Выявлено, что риск рабдомиолиза повышается при назначении комбинации статинов и фибратов, при этом в развитии этого опасного побочного эффекта имеют значение особенности как фармакокинетики, так и фармакодинамики этих лекарственных препаратов [10].
В некоторых случаях статины могут способствовать клиническому проявлению латентных состояний (например, асимптомной миопатии), которые служат предрасполагающими факторами [1]. Существуют исследования, в которых описаны несколько пациентов с рабдомиолизом, индуцированном статинами, изначально имеющих метаболические дефекты миоцитов, что указывает на клиническое проявление асимптоматических метаболических миопатий на фоне приёма статинов [3, 6].
Вероятно, что токсичность статинов для пациентов с исходными незначительными мышечными нарушениями обусловлена метаболическими эффектами снижения уровня липидов в крови. У таких пациентов зачастую обнаруживаются мутации, отвечающие за метаболические заболевания мышц, и снижение количества митохондриальных ферментов. При биопсии выявляются снижение окисления жиров и митохондриальная дисфункция. Эти больные нередко плохо переносят также гиполипидемические препараты других групп, что и является обоснованием предположения, что миопатия развивается вследствие понижения уровня липидов в крови. [11].
Наряду с предположением о том, что статин-ассоциированная миопатия имеет невоспалительную природу, существует гипотеза, что повреждение миоцитов носит аутоиммунный характер, т.е. статины инициируют аутоиммунный процесс [1, 3].
Также возможные механизмы миотоксичности включают внутриклеточное истощение необходимых метаболитов и дестабилизацию клеточных мембран [10].
Весьма популярно на сегодняшний день представление о том, что статины могут оказывать неблагоприятное воздействие на метаболизм мышц, в том числе нарушать процесс окисления жирных кислот, уменьшать содержание кофермента Q10 (CoQ10) и усиливать деградацию белка в миоцитах путём изменения активности атрогина-1 и убиквитина [1, 4]. Предполагается, что статины вызывают митохондриальную дисфункцию, нестабильность мембран, нарушают экспрессию генов, отвечающих за апоптоз (происходит индукция апоптоза миоцитов) и деградацию белка [2, 4, 5, 6, 9].
Наиболее широко распространена гипотеза о том, что основной причиной развития миопатии является снижение внутримышечного содержания CoQ10 [9]. Дело в том, что статины блокируют мевалонатный путь, а этим путём происходит биосинтез не только холестерина, но и CoQ10. Получается, что статины блокируют синтез и холестерина, и CoQ10.
Коэнзим Q 10: ключевое звено патогенеза и лечения статиновой миопатии?
Вопросы молекулярных механизмов развития статиновой миопатии, также как и проблемы ведения пациентов, у которых развился этот побочный эффект, остаются неразрешенными. Можно обсуждать следующие пункты ведения пациентов с развитием статиновой миопатии: снижение дозы или назначение другого статина; более редкий приём препарата; применение гиполипидемического препарата другой группы, например эзетимиба или секвестрантов желчных кислот; дополнительное назначение CoQ10 [12, 14]. Однако ни один предложенный вариант не имеет достаточной доказательной базы, кроме того, нет данных о влиянии обсуждаемых тактик на снижение сердечно-сосудистого риска [12, 14].
Дополнительный приём CoQ10 представляется многообещающим , но не обоснован с точки зрения медицины, основанной на доказательствах [13].
О статинах и CoQ10 уже многое известно.
Статины снижают уровень ЛПНП в плазме крови, а CoQ10, главным образом, транспортируется с помощью ЛПНП, но его снижение также обнаруживается в тромбоцитах и в лимфоцитах пациентов, получавших статины, поэтому это действительно может быть связано с ингибированием синтеза CoQ10 [16].
Статины блокируют синтез фарнезила пирофосфата, промежуточного продукта в синтезе убихинона или CoQ10. На этом, а также на роли CoQ10 в производстве энергии в митохондриях, основана гипотеза, что статининдуцированный дефицит CoQ10 имеет значение в патогенезе статиновой миопатии. Терапия статинами вызывает уменьшение уровня CoQ10 в крови [15].
В исследовании Päivä H et al., 2005 было показано, что высокодозовая терапия статинами приводит к снижению концентрации CoQ10 и уменьшению активности дыхательной цепи митохондрий миоцитов. 48 пациентов с гиперхолестеринемией (33 мужчины и 15 женщин) получали 80 мг/сут симвастатина (n = 16), 40 мг/сут аторвастатина (n = 16) или плацебо (n = 16) в течение 8 недель. В начале и в конце исследования были взяты плазма и биоптаты мышц. В плазме отношение латостерола к холестерину, маркер эндогенного синтеза холестерина, уменьшалось на 66% в обоих группах, принимавших статины. Концентрация кампестерола в мышцах увеличилась от 21.1 +/-7.1 нмоль/г к 41.2 +/-27.0 нмоль/г в группе, получавшей симвастатин, и от 22.6 +/-8.6 нмоль/г к 40.0 +/-18.7 нмоль/г в группе, получавшей аторвастатин (P = 0.005) . Концентрация убихинона снизилась от 39.7 +/-13.6 нмоль/г к 26.4 +/-7.9 нмоль/г (P = 0.031) в группе, принимавшей симвастатин, однако снижения его концентрации не наблюдалось в группе, получавшей аторвастатин и плацебо. У 6 пациентов, принимавших симвастатин, было выявлено значительное снижение внутримышечного содержания убихинона. Активность ферментов дыхательной цепи и цитратсинтазы были снижены у пациентов, принимавших симвастатин [17].
В исследовании Suzuki T. et al., 2008 [18] было выявлено, что при длительной терапии аторвастатином увеличивается уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) в плазме крови у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) при одновременном снижением уровня CoQ10. В исследовании приняли участие 29 пациентов ИБС. Измерялись уровни CoQ10 и мозгового натрийуретического пептида (BNP) в плазме крови, а также экскреция 8-изо-простагландина F2alpha (8-iso-PGF) с мочой до и после 3-месячной терапии аторвастатином. 10 пациентов получали правастатин и 10 пациентов флувастатин, в то время как 9 пациентов вообще не получали статинов перед назначением аторвастатина. Была выявлена прямая корреляция между аторвастатин-индуцированными изменениями уровней общего холестерина и CoQ10 (r = 0.632, P Имеются сведения, что статины снижают внутримышечный уровень убихинона, однако не до конца ясно, в какой степени это зависит от воздействия на биосинтез в митохондриях [16]. Существует гипотеза, что при некоторых состояниях, при которых исходно снижен уровень CoQ10, терапия статинами может значительно уменьшить плазменное и, возможно, тканевое содержание кофермента Q10 [15].
В исследовании Lamperti C et al., 2005 [22] было показано, что статиновая миопатия связана с умеренным уменьшением в мышце концентрации CoQ10, которая не ведёт к появлению гистохимических или биохимических признаков повреждения митохондрий, а также морфологических признаков апоптоза у большинства пациентов. Были взяты биоптаты мышц у 18 пациентов со статиновой миопатией (повышение уровня КФК в крови) и измерена концентрация CoQ10 и активности ферментов дыхательной цепи. В биоптатах анализировали степень апоптоза с использованием TUNEL (терминальной метки с деоксинуклеотидил трансферазой - деоксиуридин трифосфатом). Морфологическое строение мышц было нормальным у 14 пациентов, у 2 пациентов была выявлена митохондриальная дисфункция и также у 2 пациентов были обнаружены неспецифические изменения. Внутримышечная концентрация CoQ10 не отличалась у пациентов и у группы контроля. Ни у одного пациента не было выявлено положительного TUNEL [22].
В тоже время согласно данным Laaksonen R et al., 1995 [20] наблюдалось снижение уровня убихинона в плазме крови, однако в мышцах уровень убихинона наоборот повышался у пациентов с гиперхолестеринемией после 4 недель терапии статинами. По мнению автора, эти результаты свидетельствуют в пользу того, что внутримышечный уровень убихинона не уменьшается при кратковременной терапии статинами у пациентов, у которых нет миопатии [20].
Таким образом, влияние статинов на внутримышечное содержание CoQ10 неизвестно, и данные о внутримышечных уровнях CoQ10 у пациентов со статиновой миопатией недостаточны [15].
Работа митохондрий ухудшается в результате терапии статинами, и этот эффект усиливается при физической нагрузке. Дополнительное назначение CoQ10 может поднять его уровень в крови, однако данные относительно эффективности подобного назначения при миопатии недостаточны и противоречивы. Назначение CoQ10 не рекомендуется пациентам, получающим статины, ввиду недостаточной доказательной базы. Однако нет никакой опасности в его назначении. Поэтому возможно применение CoQ10 у пациентов, которым необходима терапия статинами и у которых появилась миалгия, если назначение других гиполипидемических препаратов для них недостаточно эффективно. Некоторым пациентам CoQ10 может помочь, возможно, вследствие эффекта плацебо [15].
Данные об эффективности применения CoQ10 при статиновой миопатии противоречивы. Приведём 2 исследования, в одном из которых показано его положительное влияние на состояние пациентов, а в другом – отсутствие выраженного эффекта.
В исследовании Caso G et al., 2007 [19] делается вывод, что дополнительный приём CoQ10 уменьшает проявления миалгии и может представлять собой альтернативу отмене статинов. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с миопатией получали CoQ10 (100 мг/сут, n = 18) или витамин Е (400 МЕ/сут, n = 14) в течение 30 дней. Оценивались боль в мышцах в начале и в конце исследования. По истечении 30 дней, интенсивность боли уменьшилась на 40 % (p В исследовании Young JM et al., 2007 [21] было показано, что дополнительное назначение CoQ10 не улучшало переносимость статинов и не влияло на миалгию. 44 пациента получали CoQ10 (200 мг/сут) или плацебо в течение 12 недель в комбинации с повышающейся дозой симвастатина от 10 мг/сут, с повышением в 2 раза каждые 4 недели при хорошей переносимости до 40 мг/сут. Пациентам, испытывающим значительную миалгию, уменьшали дозу статина или отменяли его. Миалгия оценивалась с помощью визуальной аналоговой шкалы. Не было отмечено никакой разницы между комбинированной терапией и терапией только статином в интенсивности миалгии (медиана 6.0 vs 2.3, p = 0.63), в количестве пациентов, хорошо переносящих симвастатин 40 мг/сут (16 из 22 [73 %] с CoQ10 vs 13 из 22 [59 %] с плацебо, p = 0.34), а также в количестве пациентов, продолжающих лечение статином (16 из 22 [73 %] с CoQ10 vs 18 из 22 [82 %] с плацебо, p = 0.47) [21].
Представленные результаты исследований по применению CoQ10 в лечении статиновой миопатии противоречивы и пока не нашли своё отражение в национальных или международных рекомендациях. Согласно рекомендациям ВНОК при непереносимости статинов следует назначать ингибитор обратного всасывания холестерина эзетимиб. В настоящее время известно, что применение эзетимиба даёт дополнительное снижение ЛПНП. Однако не доказано идентичное со статинами снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне его приёма. Поиск альтернативных препаратов продолжается.
Бесспорно, что безопасность статинов высока. Этот класс препаратов обладает доказанной эффективностью в плане снижения уровня ЛПНП, а значит и сердечно-сосудистых осложнений. Миопатии чаще регистрируются на высоких дозах статинов. Не секрет, что дозировка в 80 мг симвастатина не рекомендована к применению FDA. Анализируя данные клинических исследований, привлекает возможность использования розувастатина, который продемонстрировал крайне благоприятный профиль безопасности даже в высоких дозах и даже у пожилых коморбидных пациентов.
В исследование CORONA (COntrolled ROsuvastatin MultiNAtional Study in Heart Failure) [23, 24] было включено 5011 пациентов в возрасте от 60 лет (средний возраст составил 73 года, 24% женщин) с НК II, III, IV классов по NYHA, имеющих систолическую сердечную недостаточность ишемической этиологии с фракцией выброса не более 40 % (не более 35% у пациентов с НК II), не нуждающихся в гиполипидемической терапии по мнению исследователя. 60% пациентов имели в анамнезе инфаркт миокарда, 63% страдали артериальной гипертензией, 30% - сахарным диабетом. Пациенты получали терапию, направленную на уменьшение симптомов ХСН: 90% - петлевые или тиазидные диуретики, 42% - антагонисты альдостерона, 91% - ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов к ангиотензину II, 75% - бета-блокаторы, 32% - дигоксин.
Больные были рандомизированы на 2 группы:первая группа больных (N=2514) получала 10 мг/сут розувастатина, вторая группа (N=2497) – плацебо.
Повышение АЛТ более чем 3 верхних границы нормы отмечалось с одинаковой частотой в обеих группах (группа плацебо – 24 vs группа, получавшая розувастатин – 25). Повышение креатинина в крови в 2 раза по сравнению с нормой чаще регистрировалось в группе плацебо (32 vs 23).
Симптомы поражения мышц (по опроснику) несколько чаще наблюдались в группе пациентов, принимавших розувастатин (225 vs 207), однако повышение креатинкиназы более чем на 10 верхних границ нормы, регистрировалось у 3 пациентов из группы плацебо и у 1 пациента, принимавшего розувастатин, а сочетание такого повышения креатинкиназы с симптомами поражения мышц наблюдалось у 1 пациента из группы плацебо и не наблюдалось в группе, получавшей розувастатин [23, 24].
Таким образом, было показано, что розувастатин безопасен и хорошо переносится пожилыми пациентами. А ведь именно пожилые пациенты составляют группу риска развития «статиновой миопатии». Появляются дженерические препараты розувастатина, что дает возможность более широкого применения розувастатина в клинической практике. Так, совсем «свежим» дженериком выступает Розулип, который успел продемонстрировать биоэквивалентность с оригинальным розувастатином. Теперь ему предстоит завоевать доверие практических врачей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Отсутствие побочных эффектов у статинов, произведших революцию в кардиологии, невозможно представить. На сегодняшний день можно утверждать, что статины относительно безопасные препараты, а их эффективность намного превышает риск побочных эффектов. Необходимо отметить, что, согласно последним данным, розувастатин продемонстрировал крайне благоприятный профиль безопасности даже в высоких дозах и даже у пожилых коморбидных пациентов.
Массовое назначение статинов требует мониторинга переносимости, побочных эффектов, разработку методов профилактики и лечения статиновой миопатии. С учетом знаний о молекулярных механизмах развития статиновой миопатии привлекает назначение таким пациентам коэнзима Q10, но для более основательных выводов требуются дополнительные исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Toth PP, Harper CR, Jacobson TA. Clinical characterization and molecular mechanisms of statin myopathy // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Aug;6(7):955-69.
2. Sewright KA, Clarkson PM, Thompson PD. Statin myopathy: incidence, risk factors, and pathophysiology. // Curr Atheroscler Rep. 2007 Nov;9(5):389-96.
3. Christopher-Stine L. Statin myopathy: an update. // Curr Opin Rheumatol. 2006 Nov;18(6):647-53.
4. Meador BM, Huey KA. Statin-associated myopathy and its exacerbation with exercise. // Muscle Nerve. 2010 Oct;42(4):469-79.
5. Dirks AJ, Jones KM. Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy. // Am J Physiol Cell Physiol. 2006 Dec;291(6):C1208-12. Epub 2006 Aug 2.
6. Arora R, Liebo M, Maldonado F. Statin-induced myopathy: the two faces of Janus. // J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2006 Jun;11(2):105-12.
7. Di Stasi SL, MacLeod TD, Winters JD, Binder-Macleod SA. Effects of statins on skeletal muscle: a perspective for physical therapists. // Phys Ther. 2010 Oct;90(10):1530-42. Epub 2010 Aug 5.
8. Golomb BA, Evans MA. Statin adverse effects : a review of the literature and evidence for a mitochondrial mechanism. // Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(6):373-418.
9. Sewright KA, Clarkson PM, Thompson PD. Statin myopathy: incidence, risk factors, and pathophysiology. // Curr Atheroscler Rep. 2007 Nov;9(5):389-96.
10. Evans M, Rees A. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on skeletal muscle: are all statins the same? // Drug Saf. 2002;25(9):649-63.
11. Phillips PS, Haas RH. Statin myopathy as a metabolic muscle disease. // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Aug;6(7):971-8.
12. Joy TR, Hegele RA. Narrative review: statin-related myopathy. // Ann Intern Med. 2009 Jun 16;150(12):858-68.
13. Harper CR, Jacobson TA. The broad spectrum of statin myopathy: from myalgia to rhabdomyolysis. // Curr Opin Lipidol. 2007 Aug;18(4):401-8.
14. Arca M, Pigna G. Treating statin-intolerant patients. // Diabetes Metab Syndr Obes. 2011;4:155-66. Epub 2011 Apr 28.
15. Marcoff L, Thompson PD. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. // J Am Coll Cardiol. 2007 Jun 12;49(23):2231-7.
16. Littarru GP, Langsjoen P. Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. // Mitochondrion. 2007 Jun;7 Suppl:S168-74. Epub 2007 Mar 27.
17. Päivä H, Thelen KM, Van Coster R, Smet J, De Paepe B, Mattila KM, Laakso J, Lehtimäki T, von Bergmann K, Lütjohann D, Laaksonen R. High-dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: a randomized, controlled trial. // Clin Pharmacol Ther. 2005 Jul;78(1):60-8.
18. Suzuki T, Nozawa T, Sobajima M, Igarashi N, Matsuki A, Fujii N, Inoue H. Atorvastatin-induced changes in plasma coenzyme q10 and brain natriuretic peptide in patients with coronary artery disease. // Int Heart J. 2008 Jul;49(4):423-33.
19. Caso G, Kelly P, McNurlan MA, Lawson WE. Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins. // Am J Cardiol. 2007 May 15;99(10):1409-12. Epub 2007 Apr 3.
20. Laaksonen R, Jokelainen K, Sahi T, Tikkanen MJ, Himberg JJ. Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle tissue during short-term simvastatin treatment in humans. // Clin Pharmacol Ther. 1995 Jan;57(1):62-6.
21. Young JM, Florkowski CM, Molyneux SL, McEwan RG, Frampton CM, George PM, Scott RS. Effect of coenzyme Q(10) supplementation on simvastatin-induced myalgia. // Am J Cardiol. 2007 Nov 1;100(9):1400-3. Epub 2007 Aug 16.
22. Lamperti C, Naini AB, Lucchini V, Prelle A, Bresolin N, Moggio M, Sciacco M, Kaufmann P, DiMauro S. Muscle coenzyme Q10 level in statin-related myopathy. // Arch Neurol. 2005 Nov;62(11):1709-12.
23. Kjekshus J, Dunselman P, Blideskog M, Eskilson C, Hjalmarson A, McMurray JV, Waagstein F, Wedel H, Wessman P, Wikstrand J; CORONA Study Group. A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): study design and baseline characteristics. // Eur J Heart Fail. 2005 Oct;7(6):1059-69.
24. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JG, Cornel JH, Dunselman P, Fonseca C, Goudev A, Grande P, Gullestad L, Hjalmarson A, Hradec J, Jánosi A, Kamenský G, Komajda M, Korewicki J, Kuusi T, Mach F, Mareev V, McMurray JJ, Ranjith N, Schaufelberger M, Vanhaecke J, van Veldhuisen DJ, Waagstein F, Wedel H, Wikstrand J; CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. // N Engl J Med. 2007 Nov 29;357(22):2248-61.
