СПИД - первые 20 лет

Опубликовано в журнале:
Международный Медицинский Журнал »» 4 / 2001 Кент Сепковиц
Клиническая служба инфекционных болезней, Онкологический центр памяти Sloan-Kettering, Нью-Йорк, США

Болезнь, которая теперь известна как синдром приобретенного иммунодефицита или СПИД, была впервые описана 20 лет назад в "Еженедельном отчете о заболеваемости и смертности", под спокойным заголовком: "Пневмоцистная пневмония - Лос-Анджелес" [1]. То описание не было заглавной статьей, - этой чести удостоился отчет о болезни денге у отпускников, возвращавшихся в Соединенные Штаты с Карибских островов.

Даже самый пессимистично настроенный читатель не мог представить масштаб и размах, которые характеризуют эпидемию двадцать лет спустя. В мире в целом к декабрю 2000 года 21,8 млн. человек умерли от этого заболевания, в том числе 438795 американцев, что больше, чем потери США в Первой и Второй мировых войнах, вместе взятых [2].

ПЕРВЫЕ ГОДЫ - СВОБОДНОЕ ПАДЕНИЕ

В первом сообщении описывались 5 молодых мужчин-гомосексуалистов, у которых развились редкие инфекции, в том числе - пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. У каждого из этих больных были обнаружены аномальное соотношение подгрупп лимфоцитов и активное выделение цитомегаловирусов. Вскоре было описаны новые группы больных, и через несколько месяцев стали вырисовываться основные контуры эпидемии (Таблица 1). Хотя первоначально болезнь обнаруживалась у гомосексуалистов и шприцевых наркоманов, к группам риска скоро добавились гаитяне [5], больные, которых лечили трансфузиями, в том числе, по поводу гемофилии [6, 10], грудные дети [11], женщины, имевшие сексуальные контакты с инфицированными мужчинами [8, 12], заключенные [13] и африканцы [15].

Вскоре были описаны другие оппортунистические осложнения, в том числе микобактериальные инфекции, токсоплазмоз, инвазивные грибковые инфекции, саркома Капоши и неходжкинская лимфома. Рабочее определение СПИДа, разработанное Центром контроля над заболеваниями [21] потребовало только одного пересмотра, который имел место в 1990-ые годы [22].

Этиология

В первые годы выдвигалось немало теорий по этиологии СПИДа, многие из них теперь представляются эксцентричными. В начальных работах [1, 23] предлагалась прямолинейная концепция о роли цитомегаловируса как возбудителя: в группах больных с развившимся иммунодефицитом отмечалась необыкновенно высокая частота цитомегаловирусной инфекции, причем цитомегаловирус способен подавлять иммунитет. Некоторые предполагали, что этот вирус, по неясным причинам, стал более вирулентным. Однако, данная концепция не смогла объяснить все случаи, и поиск возобновился.

Одно время в качестве этиологического фактора рассматривался амилнитрит, - лекарство, отпускаемое по рецептам, и близкое ему по составу вещество - нитрит изобутила, которое продавалось на рынке как освежитель комнатного воздуха [24]. Оба вещества использовались для полового возбуждения. Помимо этого, они обладают иммуносупрессивными свойствами. Данная теория была наукообразной и указывала на простой путь разрешения проблемы. Однако, вскоре были описаны случаи у людей, не пользовавшихся этими веществами.

Еще одна теория отталкивалась в своих сложных построениях от идеи, будто повторное воздействие чужой спермы запускает иммунный ответ, что приводит к патологии, напоминающей хроническую болезнь "трансплантат против хозяина", на этом фоне и развиваются оппортунистические инфекции [25]. В центре другой гипотезы лежала идея о перегрузке иммунной системы, - своеобразной патофизиологической "усталости от битвы", в ходе которой иммунная система попросту изнашивалась [26, 27]. Вне научного сообщества предполагалось, что болезнь пришла как наказание гомосексуалистов и шприцевых наркоманов [28].

В первые годы мысль о новом вирусе - возбудителе болезни была лишь одним из многих возможных объяснений. Ее придерживались те, кто был знаком с эпидемиологией распространения гепатита В [8, 29, 30], в отношении которого выявлены такие же группы риска. Эту мысль выдвигали и специалисты, работавшие с ретровирусными инфекциями у животных. Вирус лейкоза кошек был охарактеризован в 1970-ые годы, как причина генерализованного иммунодефицита ("синдром увядающих кошек"), с ним связывалось развитие как лейкоза, так и лимфомы [31, 32]. Для исследователей в этой области не составляло особого интеллектуального труда представить, что ретровирус человека мог вызвать похожий синдром.

Однако, сомнение в вирусной природе продержалось до непосредственного выделения вируса [16], выполнения проверочных исследований [18], и накопления такого числа фактов передачи болезни через кровь и ее продукты, что их уже было нельзя игнорировать [6, 9]. Работа, завершившаяся выделением вируса, была сложна и характеризовалась жестким соперничеством. О том много и хорошо написано. Этот научный детектив с высокими ставками оставляет редкостно неприятное ипечатление.

Теперь может показаться странным, почему некоторые медлили с признанием нового вируса в качестве возбудителя, но исследователи могли быть напуганы гигантскими изменениями, которые должен был принести новый вирус в систему переливания крови, в охрану труда медиков и в общественное здравоохранение в целом. Общественность, особенно немедицинская, боялась признать возможность гетеросексуального пути передачи. Да, для многих людей измышления были более предпочтительны, чем настоящая причина. Так, постулировалось, что причина распространения СПИДа по Гаити была связана, скорее всего, с магией вуду, а не с гетеро-сексуальными контактами [33]. В настоящее время большинство заражений вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) происходит гетеросексуальным путем, и этому факту многие до сих пор не уделяют внимание.

В некоторых кругах сохраняется сомнение, что ВИЧ вызывает СПИД. Один известный оригинал рассуждает о том, что болезнь возникает при длительном применении общеукрепляющих препаратов, и течение ее усугубляется применением нуклеозидных аналогов в качестве лечения [34]. Успехи антивирусной терапии клинических проявлений СПИДа парадоксально усилили споры [35, 36].

Лечение

На фоне недавно достигнутых успехов лечения стали забываться трудности попыток воздействия на ВИЧ в первые годы, когда нередким гостем было отчаяние. По мере того, как проходили 1980-ые, укреплялся суровый фатализм. Хотя больные и врачи делали все, от них зависящее, все они играли одну и ту же мрачную пьесу.

При появлении новых препаратов первоначальное воодушевление сменялось осторожным оптимизмом и заканчивалось равнодушными проводами лекарства на свалку. В качестве ярких примеров можно привести препарат Q (из корня Китайского огурца) [37] и пептид Т [38], которые в начале были фаворитами у формирующегося сообщества пациентов и активистов, ищущих действенное лечение. Но затем оба этих вещества стали предметом планомерных медицинских испытаний, так что пациенты стали обвинять медико-индустриальный комплекс в бесчувствии и нежелании работать вместе [46]. В ходе исследований была показана неэффективность обоих препаратов.

Растущее чувство усталости и отчаяния открыло дорогу шарлатанам. Типичным лже-лекарством был препарат ММ-1, который пропагандировался египетским хирургом-проктологом как "приносящий невероятные исцеления", но доказательства этих утверждений никогда не были представлены [47]. Зато плата была известна - 75000$, и она включала стоимость билета в Заир, - именно там проводилось "лечение".

КОНЕЦ 1980-х: МЕДЛЕННЫЙ ПРОГРЕСС

С момента идентификации ретровируса начался поиск средства, которое могло бы воздействовать на обратную транскриптазу - фермент, необходимый для транскрипции ДНК с РНК ВИЧ. Для изучения возможных решений этой проблемы, Национальный институт здравоохранения (National Institute of Health - NIH) в 1986 году организовал Группу клинических испытаний по СПИДу (сокращенно - ACTG). За свою историю Группа изучила десятки предложенных препаратов в разных возрастных группах, в том числе - действие этих препаратов у детей. Эти исследования, вместе с испытаниями, финансируемыми фармакологическими компаниями, привели к выработке современных рекомендаций, которые говорят о тройном лекарственном лечении [48].

Зидовудин (ранее известным как азидотимидин или AZT) был одним из первых испытанных препаратов [49], и в 1987 году он стал первым одобренным лекарством для лечения СПИДа. После начальной экзальтации, многие из сообщества больных СПИДом отвернулись от лекарства [46]. Они посчитали продвижение этого препарата почти враждебной акцией со стороны NIH, организации Burroughs Welcome и лечащих врачей. Посыпались обвинения в том, что дешевым и простым лекарствам не дают ходу, и открывают дорогу не очень эффективному, дорогому и токсическому препарату. Пациенты вскоре стали утверждать, что все их знакомые, принимавшие зидовудин, уже мертвы, - эти жалобы слышатся до сих пор.

То было время наибольшей напряженности между сообществом больных и медицинскими кругами [50]. Существовали разногласия по поводу доступа к испытываемым препаратам, по принципам выбора схемы лечения при исследованиях, по организации, толкованию исследований, и, что, очевидно, самое главное, по темпам и искренности научной работы. Даже основополагающий принцип плацебо-контролируемых исследований стал предметом споров, потому что многие удивлялись его неэтичности.

После одобрения зидовудина прогресс был очень медленным, что еще больше подтачивало отношения между врачами и обществом. В многочисленных испытаниях характеризовались и сравнивались другие нуклеозиды, и одни препараты приносили более выраженный эффект, чем другие. Существенный прогресс был сделан в профилактике оппортунистических инфекций, особенно пневмонии, вызываемой P. carinii, и комплексной инфекции, возбудителем которой является Mycobacteriuni avium.

СЕРЕДИНА 1990-х ГОДОВ: БОЛЬШИЕ НАДЕЖДЫ

В 1990-ых годах в практику вошла высокоактивная антиретровирусная терапия (highly active antiretroviral therapy - HAART), и она существенно повлияла на эпидемию в США. К этому времени сообщества больных и врачей начали продуктивное сотрудничество, которое характерно для помощи при СПИДе и сейчас.

Потенциальная эффективность новых лекарств была ясна задолго до проведения проверочных клинических испытаний. Но в начале появилось новое понимание динамики и патофизиологии ВИЧ-инфекции [54]. У больных с хронической инфекцией, которых лечили ингибитором протеазы ритонавиром (ritonavir), отмечалось резкое снижение концентрации РНК ВИЧ, что отражало быстрое прекращение высокоскоростной репликации ВИЧ (миллиарды копий в день). Кроме того, отмечалось повышение числа клеток CD4, что указывало на способность популяции этих клеток к регенерации. Установление этих двух принципов сильно повлияло на то, какие дальнейшие подходы противовирусной терапии были избраны клиницистами [54].

В решающей работе была изучена судьба 180 мужчин-гомосексуалистов, у которых регулярно, на протяжении более 10 лет, брались образцы плазмы [58]. В этой группе вирусная нагрузка была гораздо более мощным предсказательным фактором для долговременной выживаемости, чем число клеток CD4, которое использовалось, как критерий, с начала эпидемии. Таким образом, вирусная нагрузка стала новым центральным пунктом информации для решений по поводу начала и корректировки лечения.

Вооруженные таким новым пониманием исследователи сознательно пошли на несколько эпохальных клинических испытаний [56, 60]. В большинстве работ отмечался выраженный и стойкий эффект у, по меньшей мере, 2/3 больных, у которых предшествующее применение антивирусных средств было минимальным, и которым методично проводилось лечение тремя препаратами. В США было одобрено 15 лекарств, относящихся к трем группам: нуклеозидные аналоги - ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы. С применением этих сильных лекарств стало отмечаться быстрое и стойкое снижение частоты СПИДа и смертности от СПИДа. Хотя указанные препараты дороги, затраты на них позволяют избежать гораздо больших затрат в других сферах, особенно в сфере помощи в стационаре и на дому [65].

В настоящее время усилия сосредоточены на упрощении схем лекарственного лечения, чтобы повысить точность соблюдения этих схем, на поиске альтернатив на случай неудачи общепринятой терапии, и на борьбе с разнообразными побочными эффектами, особенно - с метаболическими нарушениями, такими, как липодистрофия [59]. Оптимальное время начала терапии все еще не определено, споры об этом ведутся с начала эпидемии. Совсем недавно эксперты выразили мнение, что долговременные побочные эффекты от принятых схем говорят против рутинной ранней терапии. Это мнение расходится с ранее принятой стратегией "бей раньше и сильнее", введенной в практику вместе с ингибиторами протеазы [48]. Проблема полного искоренения инфекции, в частности, латентных вирусов, находится в центре текущих интенсивных исследований [66].

КОНЕЦ 1990-х ГОДОВ: ГЛОБАЛЬНЫЙ КРИЗИС

Несмотря на упомянутые достижения, перед лицом разрастающейся глобальной эпидемии растет чувство обреченности. Цифры широко известны, но заслуживают того, чтобы их повторить: во всем мире 36,1 миллионов человек инфицированы ВИЧ, еще 21,8 миллион умерли, 13,2 миллионов детей стали "сиротами СПИДа", потеряв одного или обоих родителей в результате этой болезни [2]. Каждый день регистрируется 14000 новых инфицированных, только в 2000 году их набралось 5,3 миллионов, среди них 600000 детей моложе 15 лет. Около 70% случаев сосредоточены в Африке южнее Сахары, где серопозитивность среди взрослых достигает 25% [2]. Карибский бассейн, Юго-Восточная Азия и Восточная Европа также страдают от быстрого распространения этой новой инфекции.

В перечисленных регионах СПИД развивается как две отдельные эпидемии: горизонтальная эпидемия среди взрослых, распространяющаяся сексуальным путем или через общие шприцы, и вертикальная эпидемия, которая характеризуется рождением инфицированных детей от инфицированных матерей. Эти типы эпидемии требуют разных способов сдерживания и сокращения, соответственно, встают и разные проблемы. Например, женщинам с ВИЧ дается совет воздержаться от вскармливания грудью, чтобы предотвратить передачу через инфицированное молоко, но, если женщина не кормит грудью, знакомые могут сразу заподозрить, что она ВИЧ-инфицированная, и начнут ее избегать.

Высокая частота серопозитивности в некоторых странах вызвала опасение, что СПИД может угрожать политической стабильности целых государств [61]. В 2000 году Совет Безопасности ООН стал обсуждать угрозу СПИДа для безопасности в мировом масштабе, ведь эта болезнь способна уничтожить всю молодежь целой страны. Тем самым, столь авторитетный властный орган впервые уделил внимание конкретной болезни человека.

Недавние события в Африке, очевидно, говорят о глубоких изменениях в способах распространения антиретровирусных препаратов в развивающихся странах. Под местным и международным давлением, некоторые фармацевтические компании будут поставлять дорогие препараты по цене, составляющей лишь часть их цены в Соединенных Штатах [62]. Кроме того, компаниям, производящим дженерики, предлагается выпускать противовирусные вещества специально для местных продаж [63], как это делается в Бразилии [67]. Но и сниженные таким образом цены останутся слишком высокими для большинства инфицированных людей.

Даже при недавних успехах, для сдерживания СПИДа все же требуется вакцина. В 1997 году президент Билл Клинтон призвал ученых в предстоящие 10 лет разработать эффективную вакцину. На текущий момент для создания и испытания предлагаемых веществ уже основана национальная Сеть испытаний вакцины ВИЧ. Среди трудностей, с которыми сталкиваются исследователи - гетерогенность вируса, неясность путей достижения оптимального иммуногенеза, отсутствие практичной модели на животных, и этические дилеммы, связанные с исследованиями по первичной профилактике в Соединенных Штатах и за их границами.

ПОСТАВКИ ДОНОРСКОЙ КРОВИ И ДВИЖЕНИЕ БОЛЬНЫХ-АКТИВИСТОВ

Помимо проблем, непосредственно относящихся к ВИЧ-инфицированным пациентам и тем, кто оказывает им помощь, есть и другие долговременные проблемы в нескольких областях. В их числе - изменения, которые внесла эпидемия в поставки донорской крови и движение больных-активистов.

Поставки донорской крови

Первый звонок по поводу безопасности донорской крови прозвенел в июле 1982 года, когда только что описанный сидром иммунодефицита развился у трех больных гемофилией [6]. Лица с гемофилией имеют особенно высокий риск в отношении трансфузионных инфекций, ведь одна доза криопреципитата содержит материал от громадного числа доноров. Это число находится в интервале от 1000 до 20000.

Возникшие споры были подогреты разной направленностью интересов профессиональных групп, имеющих отношение к трансфузиям. Три упомянутых случая оставили у гигиенистов чувство нависшей угрозы. С другой стороны, специалисты в области гемофилии отмечали необычайную пользу, которую получали их пациенты от применения криопреципитата, и считали, что эта польза перевешивает теоретические опасения насчет возможной передачи вируса, тем более, что если заболевание и разовьется, то спустя многие годы. Тогда, как и сейчас, специалистам по хранению донорской крови приходилось как-то обходиться уменьшившимися ее запасами, и они опасались, что доноры попросту разбегутся.

Дебаты усиливались, и различные пути решения проблемы были отвергнуты - либо из-за чрезмерной дороговизны (тестирование на суррогатные маркеры), либо из-за чрезмерной стигматизации (запрещение донорства лицам из различных групп риска). Наконец, в 1985 году вирус был выделен, и в практику вошел скрининговый тест. К этому времени в США ВИЧ были инфицированы, по меньшей мере, 50% из 16000 больных гемофилией, и еще 12000 человек, которым проводились переливания крови [68].

В своем расследовании Институт медицины раскритиковал специалистов по хранению донорской крови [68]. В частности, отмечено, что принятые меры безопасности были "ограниченными по масштабу", и были упущены возможности более эффективных действий. В 1981 году требовалось только два теста для разрешения к переливанию производных донорской крови (на сифилис и поверхностный антиген гепатита В), в то время как теперь требуется 10 тестов.

Уроки эпидемии СПИДа повлияли на современную политику в области переливания крови. Недавним примером служит трудоемкая разработка рекомендаций по предотвращению попадания в кровоток возбудителя губчатой энцефалопатии коров, - прионной болезни, передача которой через кровь пока не доказана [69].

Новые лекарства и движение больных-активистов

СПИД радикально повлиял па разработку новых препаратов. До эпидемии СПИДа, Администрацию по продуктам питания и лекарственным препаратам (FDA) часто считали бюрократическим учреждением, оторванным от реальных нужд. С появлением СПИДа и с формированием вокруг этого заболевания особого сообщества, были разработаны различные новаторские подходы, имеющие цель облегчить продвижение новых препаратов и доступ пациентов к исследуемым лекарствам [46]. FDA стала гораздо более эффективной организацией: и 1986 году средний срок между вносом лекарства на рассмотрение и одобрением его FDA составлял 34,1 месяца, к 1999 году этот срок сократился до 12,6 месяцев [70].

Кроме того, сильно выросло движение борьбы со СПИДом [46]. В 1970-ых годах было всего несколько общественных объединений, базирующихся в столице, со специализацией на конкретных заболеваниях. Теперь таких объединений, по меньшей мере 150 (информация из личного общения с Trull F.L. из Национальной ассоциации биомедицинских исследований). Активность больных СПИДом повлияла на защитников интересов людей с другими болезнями, среди которых - рак молочной железы, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и юношеский диабет [46]. Активисты борьбы со СПИДом не пошли по проторенным путям лоббирования, а создали новую стратегию действий. Их действия широко варьировали - от создания клуба потребителей лекарств и прикрепления красной ленточки к лацкану до агрессивного гражданского неповиновения и телефонных "атак", когда коммутатор данной компании блокировался координированным "залпом" входящих звонков. В настоящее время с пациентами принято советоваться по поводу организации исследования, и по всей стране проводятся исследования на базе местного самоуправления.

Активисты-больные СПИДом добились от общественности и Конгресса критического пересмотра выделения федеральных денег на лечение болезней, раньше такое распределение базировалось зачастую не на реальных потерях общества, а на политических соображениях. Институт Медицины порекомендовал более широкое участие общественности в распределении фондов [71].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За 20 лет эпидемия СПИДа разрослась из серий небольших вспышек в разных районах США и Западной Европы с вовлечением людей из нескольких групп риска до грозной проблемы общественного здравоохранения в глобальном масштабе. Было сделано необычайно много для понимания природы заболевания - от молекулярного уровня до широких аспектов организации здравоохранения. Кроме того, были достигнуты важные успехи в антиретровирусной терапии и в безопасности применения донорской крови. В развитых странах за 1990-ые годы это заболевание перестало быть однозначно фатальным и, скорее, является теперь хронической болезнью, при которой необходимо ежедневно принимать лекарства и время от времени посещать врача.

И все-таки, несмотря на эти достижения, эпидемия угрожает полностью выйти из под контроля во многих беднейших странах мира. Пока в практику не пришла вакцина, существует два способа ограничения горизонтального распространения ВИЧ: половое просвещение, результатом которого является использование презервативов [72, 73], и лечение наркомании, включающее обеспечение чистыми шприцами [74]. Однако, широкому осуществлению этих мероприятий мешают личные, социальные и политические барьеры, существующие практически во всех странах и государственных структурах [75]. Причина горизонтального распространения болезни кроется, скорее, не в том, что нет вакцины или какого-либо лечения, а в нежелании использовать эффективные средства сдерживания.

Ввиду этих трудностей, сдерживание ВИЧ-инфекции в следующем десятилетии представляет сложнейшую задачу. Эффективная вакцина появится еще не скоро, а многие правительства, несмотря на острую необходимость, не готовы начать честную общественную дискуссию о половых сношениях и шприцевой наркомании. Тем не менее, как пациенты, так и работники здравоохранения должны черпать утешение и вдохновение в успехах прошедших 20 лет. Не так давно надежда отыскать причину СПИДа и эффективные лекарства против этой болезни казалась столь же несбыточной, как сегодняшняя надежда на то, что эта болезнь будет повсеместно поставлена под контроль.

Полная библиография к статье находится в редакции журнала

Комментарии