Как обеспечить адекватность лечения

Опубликовано в журнале:
В мире лекарств »» №1 1998 Л.И. ДВОРЕЦКИЙ, ПРОФЕССОР КАФЕДРЫ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ N3 ВТОРОГО ЛЕЧЕБНОГО ФАКУЛЬТЕТА МОСКОВСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА

Фармакотерапия больных пожилого и старческого возраста (ПСВ) имеет определенные особенности и трудности. При назначении того или иного медикамента врач должен не только ориентироваться на ближайший (сиюминутный) эффект препарата, но прежде всего рассчитывать на возможность и реальность улучшения качества жизни пожилого пациента, а также на безопасность лечения.

Среди особенностей, которые необходимо учитывать при выборе тактики фармакотерапии больных ПСВ, следует прежде всего выделить возрастные функциональные изменения со стороны различных органов и систем; полиморбидность (наличие двух или более заболеваний); хроническое течение многих заболеваний с частыми обострениями; социально-экономический статус пациента.

Одной из самых главных особенностей фармакотерапии у больных ПСВ является изменение фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных препаратов, что клинически может манифестироваться как недостаточными (отсутствие или малая эффективность), так и избыточными (токсические) эффектами. В основе изменений параметров фармакодинамики и фармакокинетики лежат возрастные инволкздионные нарушения, различные заболевания (часто сочетание нескольких заболеваний), а также другие факторы, в частности применение нескольких медикаментов, алиментарный фактор и другие. Особенности фармакодинамики медикаментов заключаются в различной чувствительности к одному и тому же препарату больных ПСВ и лиц более молодого возраста, Считается, что в основе возрастных различий фармакодинамических эффектов лежит нарушение чувствительности соответствующих рецепторов. Специально проведенные исследования выявили более выраженный седативный эффект бензодиазепиновых препаратов у больных ПСВ по сравнению с более молодыми при применении аналогичных доз, причем различия в показателях фармакокинетики не обнаружено. Чувствительность больных ПСВ к непосредственному эффекту верапамила на атриовентрикулярную проводимость меньше, а влияние того же препарата на показатели гемодинамики (ЧСС, АД) у данной категории пациентов более выражено по сравнению с молодыми. Имеются данные о снижении чувствительности больных ПСВ к действию блокаторов бета-адренергических рецепторов и бета2-агонистов, что обусловлено доказанным снижением количества бета-рецепторов и их афинности с возрастом. В то же время количество и аффинность альфа-адренергических и холинергических рецепторов практически не изменяется.

Это необходимо учитывать в клинической практике при проведении фармакотерпии в позднем возрасте, в частности у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Возможно, что именно неодинаковая рецепторная чувствительность лежит в основе большей эффективности антихол инергических препаратов, например атровента, по срапнению с бета2-агонистами у пожилых больных хроническим обструктивным бронхитом.

Нарушения фармакокинетики лекарственных препаратов у больных ПСВ заключаются в изменении их всасывания, распределения, метаболизма и элиминации.

Нарушения всасывания медикаментов в пожилом и старческом возрасте встречаются относительно редко, хотя такие факторы, как снижение кислотности желудочного сока, замедление эвакуаторной способности желудка, снижение кровотока в кишечнике могут замедлять достижение максимальной концентрации препарата в крови. Аналогичный эффект возможен после гастрэктомии, при наличии синдрома недостаточности всасывания, внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

Распределение медикаментозных препаратов у больных ПСВ может нарушаться вследствие возрастных изменений, среди которых наибольшее значение имеют снижение сердечного выброса; уменьшение общего содержания воды; уменьшение мышечной массы; увеличение жировой ткани; снижение концентрации сывороточного альбумина.

Известно, что после 25 лет величина сердечного выброса уменьшается приблизительно на 1% ежегодно и к 65 годам снижается на 30-40%. Это ведет к нарушению перфузий органов и тканей и увеличению времени распределения лекарственных препаратов. С возрастом происходит относительное уменьшение общего содержания воды и увеличение массы жировой ткани (до 48% от общей массы тела). Эти изменения приводят к уменьшению объема распределения (а следовательно, к увеличению концентрации) водорастворимых медикаментов (этанол, дигоксин, циметидин) и увеличению объема распределения жирорастворимых препаратов (бензодиазепины, лидокаин). При этом возрастает период полужизни указанных препаратов и увеличивается продолжительность их действия. Снижение концентрации альбумина в крови с возрастом (приблизительно на 10-20% к 80 годам) ведет к нарушению связывания медикамента с белком и увеличению несвязанной фракции препарата, например, салицилатов, напроксена, ацетазоламида. Так, несвязанная с белком фракция напроксена у больных ПСВ в 2 раза больше, чем у молодых. Это может касаться и салицилатов, а также других нестероидных противовоспалительных препаратов, имеющих кислотную основу и нередко вызывающих эрозивные поражения желудка в пожилом и старческом возрасте. В связи с этим, по-видимому, оправдано назначение меньших доз противовоспалительных препаратов больным ПСВ.

Способность активно метаболизировать лекарственные препараты у пожилых людей снижена по сравнению с более молодыми. Этот феномен может быть обусловлен уменьшением с возрастом массы печени как в абсолютной величине, так и по отношению к общей массе тела пожилого. Кроме того, определенное влияние на снижение метаболизма лекарств может оказывать уменьшение печеночного кровотока вследствие снижения с возрастом сердечного выброса. Снижение кровотока в печени с возрастом, а также при наличии сердечной недостаточности может приводить к повышению концентрации в крови быстрозахватывающихся медикаментов (лидокаин), в связи с чем у больных ПСВ чаще, чем у молодых наблюдаются побочные эффекты от лидокаина (спутанность сознания, парестезии, угнетение дыхания, гипотония). Из-за возрастных нарушений способности печени к метаболизму изменяется метаболизм многих антидепрессантов, в частности четвертичных аминов (амитриптилин, имипрамин). При назначении этих препаратов в ПСВ чаще развиваются ортостатическая гипотония, задержка мочи, седация, в связи с чем начальные дозы должны быть меньше, а препараты желательно назначать в условиях, близких к постельному режиму.

Нарушения элиминации медикаментов обусловлены функциональными и морфологическими нарушениями почек с возрастом. Так, к 80 годам функциональная способность почек может уменьшаться приблизительно наполовину. С возрастом происходит также снижение почечного кровотока, уменьшается число функционирующих клубочков и размеры почек. С учетом указанных возрастных особенностей необходима осторожность при назначении больным ПСВ медикаментов, обладающих нефротоксическим действием и элиминирующихся преимущественно почками в неизмененном виде (аминогликозиды, дигоксин, прокаинамид, литий, циметидин). Следует иметь в виду, что в связи с уменьшением с возрастом мышечной массы показатели креатинина не всегда отражают истинную функциональную способность почек. Более адекватным показателем функции почек в ПСВ может быть клиренс креатинина, который предлагается рассчитывать по формуле: (140 - возраст) х вес

Клиренс креатинина = [(140 - возраст) х вес] / [72 - креатинин сыворотки в мкмоль/л]

Столь характерная для больных ПСВ полиморбидность с наличием нескольких заболеваний определяет также особенности фармакотерапин этого возрастного контингента. Так, например, имеющаяся у одного и того же пациента ишемическая болезнь сердца с признаками сердечной недостаточности, патология кишечника с синдромом мальабсорбции, хронический пиелонефрит с развитием почечной недостаточности могут оказывать влияние на всасывание, распределение, метаболизм и элиминацию назначаемых лекарственных препаратов. Патология печени наряду с нередко возникающим в ПСВ алиментарным дефицитом,(нарушение всасывания, алкоголизм, депрессии, сопровождающиеся анорексией и др.) приводят к гипопротеинемии и нарушению связывания медикамента с белком.

Наличие у больных ПСВ множественной патологии является основанием для назначения двух или более лекарственных препаратов (вынужденная полипрагмозия). Следует также иметь в виду, что такие больные принимают дополнительно различные медикаменты по собственной инициативе или по совету окружающих. Наиболее часто в гериатрической практике используются различные препараты, обладающие гипотензивным действием (диуретики, бета-блокаторы, антагонисты кальция, симпатолитики), сердечные гликозиды, бронхоцилататоры (теофиллины, бета2-агонисты), нестероидные противовоспалительные препараты, психотропные (антидепрессанты, седативные), сахароснижающие средства. И хотя этот перечень не исчерпывает всех использующихся в гериатрии лекарств, врач должен знать фармакодинамику и фармакокинегику наиболее часто применяемых в пожилом и старческом возрасте медикаментов, активность которых при одновременном их назначении может как уменьшаться, так и усиливаться. Так, например, при сочетанном применении салицилаты или другие нестероидные противовоспалительные препараты могут усиливать антикоагулянтную активность антивитаминов К и гипогликемический эффект пероральных сахароснижающих препаратов. При одновременном назначении теофиллина с ан гибиотиками макролидной группы, антагонистами кальция, ингибиторами синтеза мочевой кислоты нарушается метаболизм теофиллина в печени, что ведет к повышению его концентрации в крови и усиливает риск токсичности. Нередко в силу полиморбидности больным ПСВ приходится назначать различные группы лекарственных препаратов с однонаправленным фармакодинамическим эффектом. Известно, что такие препараты, как трициклические антидепрессанты, препараты белладонны, противопаркинсонические, антпгистаминные и некоторые антиаритмические средства (дизопирамид) обладают антихолинергическим действием. Поскольку оптимальное функционирование различных систем в ПСВ обусловлено холинергическими механизмами, то при назначении указанных препаратов, особенно при их сочетанном применении, риск избыточных (побочных) эффектов гораздо выше. При этом клинические симптомы могут быть самыми разнообразными как по своим проявлениям (тахикардия, сухость по рту, запоры), так и по тяжести (задержка мочи, расстройства сознания, нарушения координации с падениями). Неправильная трактовка указанных симптомов и недоучет возможной их связи с приемом антихолиноргических препаратов могут быть источником диагностических ошибок, а следовательно, приводить к неадекватной терапии и запоздалой отмене "подозреваемого" препарата. В ряде случаев развитие избыточного фармакодинамического эффекта представляет для больных более серьезные проблемы, чем то (или те) заболевание, по поводу которого был назначен препарат. Так, например, приблизительно у половины больных ПСВ на фоне лечения нейролептиками (фенотиазин, терален, торекан), метоклопрамидом, допегитом, циннаризином развивается лекарственный паркинсонизм, нарушающий качество жизни стариков в большей степени. Хроническое течение многих заболеваний у больных ПСВ требует длительной, практически постоянной фармакотерапии. Это относится в первую очередь к артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, хроническим обструктивным заболеваниям легких, сахарному диабету, заболеваниям опорно-двигательного аппарата (остеоартроз, остеопороз), депрессивным состояниям. Длительный прием соответствующих лекарственных препаратов представляет серьезную клиническую проблему не только с точки зрения выбора (или комбинации) оптимального препарата, его дозировки, но и обеспечения безопасности. Поскольку при длительной фармакотерапии риск лекарственных осложнений выше, необходимо тщательное наблюдение за больными, внимательная оценка даже малейших изменений их состояния с целью раннего выявления осложнений, особенно потенциально опасных. Так, при длительном использовании нестероидных противовоспалительных препаратов у больных ревматоидным артритом, остеоартрозом существует риск развития гиперкалиемии, почечной недостаточности и фатальных желудочных кровотечений. Длительное лечение артериальной гипертонии и сердечной недостаточности может приводить к возникновению водно-электролитных нарушений (гиповолемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагнеземия), к которым больные ПСВ особенно чувствительны.

При выборе лекарственного препарата для пожилого человека врачу неизбежно приходится учитывать его финансовые возможности, от чего зависят не только реальность приобретения, но и дальнейшие перспективы применения назначенного препарата.

Экономический статус пожилого определяет, кроме того, качество и полноценность, например, питания, оказывающего влияние на фармакокинетику препарата. С экономических позиций можно привести в качестве иллюстрации тактику выбора гипотензивного препарата у пожилых больных артериальной гипертонией. Стремление с самого начала назначать пациенту с часто встречающейся в этом возрасте склеротической (ишемической) гипертонией дорогостоящие ингибиторы АПФ или антагонисты кальция, отнюдь не гарантирующие ожидаемого эффекта, по-видимому, не всегда оправдано. Относительно высокая стоимость этих препаратов не всегда позволяет обеспечить регулярный их прием. В качестве первоначального гипотензивного препарата у больных ПСВ могут быть использованы более дешевые тиазидовые диуретики, назначаемые в малых дозах (12,5-25 мг гипотиазида), не вызывающих, как правило, метаболических нарушений (дислипидемия, гипокалиемия). Конечно, эти препараты не всегда оказывают гипотензивное действие, но при отсутствии эффекта возможна их комбинация с другими препаратами, например, с теми же ингибиторами АПФ, что позволяет использовать меньшие дозы последних, а, следовательно, и удешевить лечение. В то же время не следует, по-видимому, отказываться во всех случаях от экономически более доступного для больных ПСВ клофелина. Есть категория пациентов, которым удается контролировать свое артериальное давление с помощью приема клофелина по 3-4 раза в день. При этом, если отсутствует выраженная сухость во рту и не развивается сонливость, а имеющиеся домашние запасы препарата исключают внезапное прекращение лечения, то такая тактика у больных ПСВ может считаться оправданной. Одной из существенных предпосылок рациональной фармакотерапии в гериатрической практике является достижение взаимопонимания и согласия между врачом и пациентом относительно необходимости назначенного препарата, выполнения режима лечения (время приема, дозировка, длительность и т.д.). Степень адекватности выполнения врачебных назначений обозначается как "комплайенс" (от англ. compliance - согласие). Существуют различные факторы, влияющие на комплайенс больных ПСВ при фармакотерапии. Так, комплайенс нарушается по мере увеличения количества назначаемых медикаментов, частоты их ежедневного приема, длительности лечения, а также в тех случаях, когда прием лекарственных препаратов требует изменения столь важных в этом возрасте жизненных стереотипов (строгая привязанность к приему пищи в непривычное время, слишком ранний или слишком поздний прием и течение дня). По некоторым данным, комплайенс зависит от типа назначаемого медикамента. Если речь идет о сердечно-сосудистых и противодиабетических препаратах, правильность выполнения назначений составляет 80-90%, в то время как при лечении антибиотиками, анальгетиками, седативными средствами - снижается до 50%. Оказывается, что даже способ упаковки медикамента может влиять на комплайенс, поскольку около трети больных ПСВ испытывают затруднения в открытии упаковок лекарств со специальными приспособлениями, призванными сделать их недоступными для детей. Негативными факторами при выполнения врачебных назначений являются неудобные или затруднительные для больных способы введения препаратов (ингаляционный, ректальный), тяжесть заболевания (гипоксия, интоксикация), социальная изоляция больного, высокая стоимость лекарства.

Таким образом, рациональная фармакотерапия у больных пожилого и старшего возраста требует от курирующего врача взвешенного подхода к назначению лекарственного препарата и, прежде всего, ответа на вопрос, необходим ли данный препарат данному больному в данное время. Врач должен руководствоваться простыми рекомендациями, которые, несмотря на свою очевидность, не всегда соблюдаются (в силу как объективных, так и субъективных причин) перед намачением медикаментозной терапии. Эти рекомендации могут быть сведены к следующим:

- правильная трактовка имеющегося симптома или синдрома, по поводу которого предполагается назначение фармако-терапии;
- определение и уточнение показаний для назначения медикамента;
- определение и уточнение факторов риска развития побочных эффектов;
- использование меньших начальных доз медикаментов и изменение дозировки в зависимости от реакции больного;
- максимальное упрощение режима фармакотерапии (меньшее число препаратов и количеств приема, удобство идентификации и доступа к препарату и т.д.);
- обеспечение четких устных и письменных инструкций больным и их родственникам о режиме приема препаратов и возможных побочных эффектах;
- обеспечение тщательного контроля за проведением фармакотерапии со стороны врача, среднего медицинского персонала, самого пациенте и его родственников;
- постоянная "ревизия" объема фармакотерапии с целью, по возможности, сокращения количества принимаемых медикаментов.

Комментарии