Опыт терапии больных различными формами акне препаратом системного изотретиноина
СтатьиОпубликовано в журнале:
Клиническая дерматология и венерология, 2, 2014
М.М. Кохан, Ю.В. Кениксфест, Ю.Б. Шайбакова, Н.В. Полякова, Е.П. Топычканова, Я.В. Кащеева, А.Ю. Шефер
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Минздрава России, Екатеринбург, 620076, Российская Федерация
Experience of treating patients with various forms of acne using systemic isotretinoin
M.M. Kokhan, YU.V. Keniksfest, YU.B. Shaybakova, N.V. Polyakova, E.P. Topychkanova, YA.V. Kashcheeva, A.YU. Shefer
Ural Research Institute of Dermatology, Venereology and Immunopathology, Russian Ministry of Health, Ekaterinburg, 620076, Russian Federation В статье рассматриваются вопросы лечения больных с различными формами акне препаратом системного изотретиноина (СИ). Представлены результаты открытого проспективного несравнительного исследования эффективности и безопасности терапии дженериком СИ (Сотрет) 23 больных вульгарными, конглобатными и инверсными акне. Тяжесть процесса оценивали по наличию и количеству элементов акне и постакне; выраженность симптомов акне — по балльной системе до и в процессе лечения. Препарат Сотрет назначался в виде монотерапии в дозе, соответствующей клинической тяжести процесса. Допускалось применение наружных увлажняющих и фотозащитных средств. По результатам исследования установлено, что у больных вульгарными акне средней степени тяжести назначение препарата Сотрет в стартовой дозе 0,3—0,4 мг/кг массы тела с длительностью курса лечения до 4—5 мес позволяет добиться клинического выздоровления с полным исчезновением первичных элементов сыпи у 90% пациентов. У больных вульгарными акне тяжелой степени Сотрет, назначаемый в дозе 0,5—0,7 мг/кг массы тела с длительностью курса до 6 мес, способствует клиническому выздоровлению у 75% и значительному улучшению состояния у 25% пациентов. В группе больных конглобатными и инверсными акне, в том числе абсцедирующим и подрывающим перифолликулитом Гоффмана, лечение препаратом Сотрет в дозе 0,75—1,0 мг/кг массы в течение 6 мес приводит к значительному улучшению клинического состояния у всех пациентов. Продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость курсового лечения препаратом Сотрет у больных различными формами акне.
Ключевые слова: акне вульгарные, акне конглобатные, акне инверсные, терапия, изотретиноин.
The article focuses on problems of treating patients with various forms of acne using systemic isotretinoin (SI). The results of a prospective, noncomparative open study of the efficacy and safety of generic SI (Sotret) in 23 patients with vulgar, conglobata and inverted acne were reported. The severity of the process was assessed according to the presence and number of acne and postacne elements. The intensity of acne symptoms was assessed using a grading system before and during treatment. Sotret was administered as monotherapy at a dose corresponding to the clinical severity of the process. Application of external moisturizing and sunscreen agents was allowed. The study revealed that administration of Sotret in patients with moderate acne vulgaris at the starting dose of 0.3—0.4 mg/kg of body weight with treatment duration of up to 4—5 months allows one to achieve clinical cure with complete disappearance of the primary elements of the rash in 90% of patients. Administration of Sotret in patients with severe acne vulgaris at a dose of 0.5—0.7 mg/kg of body weight with treatment duration up to 6 months resulted in clinical cure in 75% of patients and significant improvement in 25% of patients. Administration of Sotret in group of patients with acne conglobata and inverted acne, including Hoffmann’s Perifolliculitis capitis abscedens et suffodiens, at a dose of 0.75—1.0 mg/kg of body weight for 6 months resulted in a significant clinical improvement in all patients. Safety and good tolerability of a course of treatment with Sotret in patients with various forms of acne was demonstrated.
Key words: acne vulgaris, acne conglobata, inverse acne, therapy, isotretinoin.
Эффективная терапия различных форм акне, особенно при выраженных клинических проявлениях дерматоза, когда процесс носит распространенный и рецидивирующий характер, сопровождается формированием рубцов и других симптомов постакне, продолжает оставаться актуальной проблемой дерматовенерологов и косметологов [1, 2]. В подобных случаях методом выбора является назначение системного изотретиноина (СИ) — препарата, воздействующего на основные патогенетичений опыт изучения применения СИ показал, что препарат является высокоэффективным средством терапии среднетяжелых и тяжелых форм акне и позволяет достичь полного регресса высыпаний у 85-95% больных [3—5]. Несмотря на широкое клиническое использование СИ для лечения акне, до последнего времени остаются не до конца решенными тактические вопросы проведения терапии. Обсуждаются стартовые дозы при различных клиникоморфологических формах акне, идут дискуссии о рациональности обязательного достижения кумулятивных доз препарата, длительности лечения, рекомендациям по назначению сопутствующей топической терапии, проведению поддерживающей терапии после окончания курса лечения СИ [6, 7].
С течением времени в арсенале специалистов появились генерические препараты СИ, которых в настоящее время насчитывается более 40 [8, 9]. В целях «гармонизации», унификации инструкций по применению препаратов СИ в различных странах, Европейской комиссией и Европейским агентством по лекарственным средствам была разработана Директива, содержащая общие требования к определению показаний для назначения препарата, дозового режима и мер, обеспечивающих предотвращение нежелательных побочных эффектов [7—9].
В Российской Федерации также зарегистрированы и используются дженерики СИ, одним из которых является препарат Сотрет («Ранбакси Лабораториз Лимитед», Индия).
Учитывая недостаток сведений о клинической эффективности препарата Сотрет, нами проведено открытое несравнительное исследование его эффективности, безопасности и переносимости в терапии больных с различными формами акне.
Сотрет (изотретиноин) — стереоизомер полностью трансретиноевой кислоты (третиноина). Патогенетическое воздействие препарата СИ у больных акне реализуется подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров; снижением продукции кожного сала и, как следствие, подавлением бактериальной колонизации протока сальной железы Propionibac terium acnes; редукцией пролиферации себоцитов, нормализацией процессов дифференцировки клеток, умеренным противовоспалительным действием на кожу. Препарат Сотрет выпускается в форме капсул, содержащих 10,0 или 20,0 мг изотретиноина в качестве активного вещества, а также вспомогательные вещества (масло гидрированное соевых бобов, растительное масло гидрированное, воск пчелиный белый, динатрия эдетат, бутилгидроксианизол, масло рафинированное соевых бобов).
Материал и методы
В исследовании приняли участие 23 пациента в возрасте от 15 до 48 лет с установленным диагнозом акне различных форм и степени тяжести, ранее получавшие стандартную противоугревую терапию без выраженного эффекта. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом при ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Минздрава России (Протокол №2 от 15.03.13). До начала терапии все больные подписали информированное согласие на проведение лечения препаратом СИ.
Тяжесть процесса оценивали по наличию и количеству элементов акне и постакне (табл. 1).
В соответствии с критериями, представленными в табл. 1, больным установлена степень тяжести акне и проведена балльная оценка выраженности симптомов акне до начала лечения и ежемесячно одним и тем же врачом-исследователем. Данные фиксировались в индивидуальной регистрационной карте пациента (табл. 2).
До начала лечения всем пациентам проведены общеклинические исследования, биохимическая гепатограмма; женщинам детородного возраста — тест на беременность.
Препарат Сотрет назначали в виде монотерапии в дозе, определяемой врачом-исследователем в соответствии с клинической тяжестью процесса; капсулы рекомендовалось принимать во время еды 1—2 раза в сутки.
Допускалось применение наружных увлажняющих и фотозащитных средств.
Таблица 1. Определение тяжести акне
| Тяжесть | Элементы высыпаний (количество) | Осложнения дисхромии/рубцы | ||
| комедоны | папулы/пустулы | узлы | ||
| Легкая | Мало (локализованные, <10) | Мало (локализованные, <10) | Нет | +/– |
| Средняя | Много (от 10 до 50) | Много (от 10 до 30) | Мало (<5) | ++/+ |
| Тяжелая | Обширное поражение (>50) | Обширное поражение (>30) | Много (>5) | +++/++ |
Таблица 2. Оценка выраженности кожного процесса у больных акне
| Элементы высыпаний | Баллы | ||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Комедоны (число) | Отсутствуют | 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | >50 |
| Папулы/пустулы (число) | Отсутствуют | 10 | 20 | 30 | >30 | — | — |
| Узлы (число) | Отсутствуют | >5 | — | — | — | — | |
| Дисхромия | Отсутствует | + | ++ | +++ | — | — | — |
| Рубцы | Отсутствуют | + | ++ | +++ | — | — | — |
| ОТУ | Сумма баллов по всем элементам высыпаний | ||||||
Результаты исследования
Среди больных, принявших участие в исследовании, у 10 человек диагностированы вульгарные акне (ВА) средней тяжести, у 8 пациентов — ВА тяжелого течения, у 2 больных — конглобатные акне (КА). У 3 человек выявлены редко встречающиеся формы акне: инверсные акне (суппуративный гидраденит) у 2 больных и абсцедирующий и подрывающий перифолликулит Гоффмана (АППГ) у 1 пациента. Тяжесть течения акне определена по критериям, указанным в табл. 1.
Основные данные, характеризующие пациентов и общий курс терапии препаратом Сотрет, представлены в табл. 3.
Таблица 3. Общая характеристика пациентов с разными клиническими формами и курса терапии (n=23)
| Клиническая форма | Пол, мужской/ женский | Возраст, годы | ОТУ, баллы (среднее) | Терапия препаратом Сотрет | |||
| стартовая доза, мг/кг массы тела | суточная доза, мг | длительность, мес | кумулятивная доза, мг/кг массы тела | ||||
| Средняя тяжесть ВА (n=10) | 7/3 | 15—29 | 11,3±2,1 | 0,3—0,4 | 20—30 | 4 (n=6) 5 (n=4) | 75—90 |
| Тяжелые ВА (n=8) | 6/2 | 19—24 | 14,5±2,6 | 0,5—0,7 | 40 | 6 | 100—110 |
| КА (n=2) | 2/0 | 16—23 | 17,5±0,5 | 0,75—1,0 | 40—60 | 6 | 120—130 |
| Другие (n=3) | 3/0 | 29—48 | — | 0,75—1,0 | 50—60 | 6 | 90—130 |
Больные ВА средней тяжести получали препарат Сотрет в стартовой дозе 0,3—0,4 мг/кг массы тела, что составляло 20—30 мг в сутки. Длительность лечения у 6 больных ВА средней тяжести составила 4 мес, у 4 пациентов — до 5 мес.
На рис. 1 представлена динамика снижения выраженности симптомов акне у больных со среднетяжелым процессом.
Рис. 1. Динамика уменьшения выраженности симптомов у больных ВА средней тяжести в процессе терапии.
Здесь и на рис. 3, 4: К — комедоны, П/П — папулы/пустулы, У — узлы, Д — дисхромии, Р — рубцы.
Наблюдения показали значимое уменьшение количества комедонов, папулезных и пустулезных высыпаний, узловых проявлений у больных данной группы уже после 2 мес терапии препаратом Сотрет. К моменту окончания лечения у большинства больных среднетяжелыми акне процесс регрессировал — ОТУ снизилась до уровня 0—1 балл. Умеренно выраженные до начала лечения дисхромии и рубцовые изменения также имели тенденцию к уменьшению после окончания курса терапии препаратом Сотрет.
При этом среднее значение ОТУ в группе больных до начала лечения составляло 11,3±2,1 балла, а после окончания курса терапии препаратом Сотрет в течение 4—6 мес — 1,0±0,2 балла.
Клиническое выздоровление — полное исчезновение первичных элементов сыпи на коже — наблюдалось у 90% больных.
На рис. 2 представлены результаты терапии больного А., 20 лет, с ВА средней степени тяжести.
Рис. 2. Динамика клинических проявлений ВА средней степени тяжести у больного А., 20 лет, при лечении препаратом Сотрет.
а, б — до начала лечения; в, г — после терапии препаратом Сотрет в течение 4 мес.
Более выраженная клиническая картина до начала терапии наблюдалась у 8 пациентов с тяжелыми ВА: высокая жирность кожи, более 40—50 воспалительных папулезных и пустулезных элементов, более 5 узловых высыпаний, явления постакне в виде дисхромий и рубцов. Значение ОТУ в среднем по группе составило 14,5±2,6 балла.
У больных с тяжелыми ВА стартовая доза препарата Сотрет была в пределах 0,5—0,7 мг/кг массы тела, суточная доза у большинства пациентов составила 40 мг.
Клинически значимое улучшение фиксировалось в течение 3-го месяца лечения: снижалась выраженная до лечения жирность кожи, вдвое уменьшалось количество папулезных и пустулезных элементов, регресс высыпаний был более выражен в области лица. В течение 4—6 мес терапии происходил регресс узловых элементов, папулопустулезной сыпи на коже спины и груди. Через 6 мес лечения среднегрупповой показатель ОТУ снизился до 3,5±0,9 балла как за счет регресса невоспалительных (комедоны) и воспалительных папулезных и пустулезных элементов сыпи, так и за счет умеренного снижения выраженности дисхромии кожи и рубцов постакне (рис. 3).
Рис. 3. Динамика уменьшения выраженности симптомов у больных тяжелыми акне в процессе терапии.
Клиническое выздоровление — полное исчезновение первичных элементов сыпи на коже — наблюдалось у 75% больных, состояние значительного улучшения достигнуто у 2 (25%) пациентов.
Клиническая картина у 2 мужчин в возрасте 16 и 23 лет с КА отличалась распространенностью высыпаний на коже лица, спины, груди; наличием множества преимущественно воспалительных крупных папул и пустул, глубоких узлов со склонностью к гипертрофическому рубцеванию. При этом показатели ОТУ до лечения были максимальными: 18 и 17 баллов. Стартовая суточная доза препарата Сотрет у больных КА пациентов составила 40—60 мг, длительность лечения — 6 мес (рис. 4).
Рис. 4. Динамика уменьшения выраженности симптомов у больных КА в процессе терапии.
Уменьшение выраженности высыпаний (крупных воспалительных папул, пустул, узлов) отмечалось уже через 1—2 мес лечения, более выраженный эффект — через 3 мес. К моменту окончания 6-месячного курса терапии отмечен регресс высыпаний на 70—75% от исходного со снижением ОТУ до 6,3 балла. Клинически достигнутый эффект соответствовал у обоих пациентов состоянию значительного улучшения (рис. 5).
Рис. 5. Динамика регресса клинических проявлений КА у больного А-в, 16 лет, при лечении препаратом Сотрет.
а, б — до лечения; в, г — через 3 мес; д, е — через 6 мес терапии.
У 2 мужчин 29 и 48 лет с инверсными акне (суппуративный гидраденит) высыпания локализовались в области подмышечных впадин в виде умеренно плотных воспалительных узлов, местами с флюктуацией и гнойным отделяемым из свищевых ходов, а также многочисленных гипертрофических рубцов. Ранее оба пациента наблюдались у хирурга с диагнозом рецидивирующий гнойный гидраденит, получали массивные курсы антимикробных препаратов, однако эффект лечения был незначительным. Препарат СИ Сотрет был назначен из расчета 0,75-1,0 мг/кг массы тела, лечение проводили в течение 6 мес. Клинически значимый эффект терапии отмечен уже в течение 2 мес — воспалительные узлы бледнели, уменьшались в размерах. Длительный прием препарата и достижение кумулятивной дозы 90—130 мг/кг массы тела позволили добиться выраженного клинического улучшения у обоих пациентов.
На рис. 6 представлена динамика кожного процесса у пациента с диагнозом АППГ. По мнению ряда авторов, это заболевание, как и суппуративный гидраденит, относится к редким и тяжелым проявлениям акне. Сходные патогенетические механизмы их развития являются обоснованием для использования в терапии препаратов СИ [10, 11].
Рис. 6. Регресс клинических проявлений АППГ у больного Ал-в, 30 лет, при лечении препаратом Сотрет.
а — до лечения; б — через 6 мес терапии препаратом Сотрет.
Первичная клиническая эффективность была отмечена через 1,5—2 мес терапии препаратом Сотрет в дозе 40 мг/сут. После лечения в течение 6 мес у пациента полностью отсутствовали воспалительные проявления заболевания, не наблюдалось свежих пустул и папул, рубцы стали более светлыми и плоскими.
При проведении исследования врачами фиксировались нежелательные явления, возникающие у а б больных в процессе проведения терапии препаратом Сотрет (табл. 4).
Таблица 4. Нежелательные явления, зафиксированные у больных акне в течение курса терапии препаратом Сотрет
| Сухость кожи | Сухость слизистых | Зуд | Нарушение сумеречного зрения | Головная боль | Диспепсия | Носовые кровотечения | Переносимость препарата, отл./хор./удовл.* | |
| Средняя тяжесть ВА (n=10) | 9 | 8 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 8/2/1 |
| Тяжелые ВА (n=8) | 8 | 8 | 1 | 2 | 0 | 1 | 1 | 5/3/0 |
| КА (n=2) | 2 | 2 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2/0/0 |
| Инверсные акне, АППГ (n=3) | 2 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1/1/1 |
Следует отметить, что зафиксированные побочные явления в виде сухости кожи и слизистых оболочек являлись ожидаемыми и хорошо купировались применением стандартных увлажняющих средств. Другие явления носили легкий и умеренный характер и не требовали изменения режима лечения Сотретом. Только у 2 пациентов, отмечавших появление носовых кровотечений, дальнейшая терапия была продолжена после снижения дозы препарата Сотрет на 50%.
Показатели гемограммы и биохимической гепатограммы у всех 23 больных до начала терапии были в пределах нормы. Начиная с 3-го месяца лечения отмечалось незначительное (на 25—30%) повышение содержания общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови у 3 из 23 пациентов, что не требовало коррекции дозы. Уровни аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови в процессе лечения препаратом Сотрет не изменялись.
Отмечалась отличная и хорошая переносимость препарата Сотрет у 95,6% пациентов. Последующее наблюдение за больными, закончившими прием препарата Сотрет, показало, что состояние клинического выздоровления и значительного улучшения сохранялось в течение 4—6 мес.
Заключение
Клинический опыт и данные литературы свидетельствуют, что терапия больных среднетяжелыми и тяжелыми формами акне системным изотретиноином является наиболее эффективной с позиций доказательной медицины. В связи с появлением генерических препаратов СИ возникла необходимость в обобщении данных по их клинической эффективности и безопасности в терапии акне.
Проведенным открытым проспективным исследованием установлено, что у больных ВА средней степени тяжести назначение препарата Сотрет в стартовой дозе 0,3—0,4 мг/кг массы тела с длительностью курса лечения до 4—5 мес позволяет добиться клинического выздоровления с полным исчезновением первичных элементов сыпи у 90% пациентов. У больных ВА тяжелой степени Сотрет, назначаемый в дозе 0,5—0,7 мг/кг массы тела с длительностью курса до 6 мес, способствует клиническому выздоровлению у 75% и значительному улучшению течения заболевания у 25% пациентов. В группе больных КА, инверсными акне, в том числе АППГ, лечение Сотретом в дозировке 0,75—1,0 мг/кг массы в течение 6 мес приводит к значительному улучшению клинического состояния у всех пациентов. Нежелательные явления в процессе терапии препаратом Сотрет были слабо или умеренно выражены и носили предсказуемый характер, не требуя прекращения лечения. Гемограмма и биохимические показатели сыворотки крови при мониторинге в процессе лечения не имели патологических отклонений.
Литература
