Рекомендации по лечению РМЖ в США (NCCN)

Статьи
Рак молочной железы: обзорная информация
Определение стадии
Подходы к лечению
Чисто неинвазивные карциномы (Стадия 0)
Внутридольковая неинфильтрирующая карцинома
Внутрипротоковая карцинома in situ
Инвазивный рак молочной железы
Местное лечение
Системное лечение
Инвазивный рак молочной железы на стадиях IIIA или IIIB
Операбельный рак молочной железы на стадии IIIA
Неоперабельный рак молочной железы на стадии IIIA или IIIB
Последующее наблюдение
Метастазирующий или рецидивирующий рак молочной железы
Местное рецидивирование
Системное рецидивирование
Выводы
Литература

В статье резюмированы рекомендации Национальной всеобщей онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network) по лечению рака молочной железы в четвертой редакции 1998 года. Изучение рака молочной железы относится к области наиболее интенсивных и продуктивных исследований, поэтому приводимые ниже рекомендации существенно отличаются от опубликованных в 1997 г. Рекомендации являются результатом деятельности рабочей группы специалистов разного профиля, они представляют собой документ, находящийся в состоянии постоянного развития.

В настоящих рекомендациях авторам удалось достичь согласия в отношении взглядов на приемлемые в настоящее время подходы к лечению. При применении этих рекомендаций или использовании их для справочных целей клиницист должен выносить независимое клиническое суждение в контексте конкретных клинических обстоятельств при определении тактики ведения любого больного. Национальная онкологическая сеть не несет ответственности и не дает какого-либо рода гарантий в отношении содержания этих правил, их использования или применения и отказывается от любой ответственности за их использование или применение любыми способами.

Авторское право на публикацию этих рекомендаций принадлежит Национальной онкологической сети.

NCCN © 1999

Категории приемлемости рекомендаций Правил

Категория 1: Рекомендации, являющиеся бесспорными и общепринятыми всеми авторитетными учеными, специалистами по данному виду рака

Категория 2: Рекомендации являются несколько спорными

Категория 3: Рекомендации, которые вызвали реальные расхождения во мнениях среди членов группы NCCN


Рак молочной железы: обзорная информация

По оценкам Американского онкологического общества, в 1998 г. только в Соединенных Штатах было зарегистрировано 180 300 новых случаев рака молочной железы и 43 900 летальных исходов этого заболевания [2]. Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой наиболее распространенную форму злокачественных заболеваний у женщин в Соединенных Штатах, а в качестве причины онкологической смертности уступает только раку легкого.

На протяжении последних нескольких лет частота случаев РМЖ в США непрерывно возрастала, однако наряду с ростом заболеваемости, смертность оставалась на относительно постоянном уровне, что указывает на повышение эффективности лечения. На протяжении последних нескольких лет смертность от РМЖ снижалась среди женщин, относящихся к белой расе, но увеличивалась среди женщин черной расы [3].

Этиология подавляющего большинства случаев РМЖ остается неизвестной. Однако определен целый ряд факторов риска для этого заболевания, включая женский пол, возраст, фамильный рак молочной железы в молодом возрасте, раннее начало менструаций, позднее наступление менопаузы, поздние первые роды, продолжительная гормональная заместительная терапия, проводившееся ранее с терапевтическими целями облучение, доброкачественные пролиферативные заболевания молочной железы и генетические мутации генов BRCA 1 или BRCA 2. Все указанные факторы риска, за исключением женского пола и возраста, отвечают лишь за небольшой процент случаев РМЖ.

Пролиферативные аномалии клеток молочной железы присутствуют только в эпителии ее долек и протоков. Как в эпителии долек, так и в эпителии протоков может наблюдаться целый ряд аномалий пролиферации, а именно гиперплазия, атипичная гиперплазия, карцинома in situ и инвазивная карцинома. Приблизительно от 85 до 90% инвазивных карцином происходит из эпителия протоков. Инвазивные кациномы эпителия протоков включают необычные варианты РМЖ (коллоидный или муцинозный, адено-кистозный, тубулярный и медуллярный), которые имеют более благоприятное течение.


Определение стадии

Система определения стадии рака молочной железы Американского совместного комитета по онкологии (American Joint Committee on Cancer, AJCC) основана на системе TNM (Таблица 1) [4]. Хотя система AJCC, основанная на анатомических критериях, позволяет предсказать выживаемость больных, биологические факторы также имеют прогностическое значение и позволяют предсказать ответ на лечение. К биологическим факторам относится возраст или состояние менопаузы, количество пораженных подмышечных лимфатических узлов, присутствие или отсутствие рецепторов для эстрогенов и прогестерона, доля пролиферирующих раковых клеток и экспрессия HER-2/neu. На стадиях I, II и IIIA рака молочной железы биологические факторы, особенно состояние подмышечных лимфатических узлов, дают более точную прогностическую информацию, чем стадия, определенная как по TNM, так и по AJCC.

Таблица 1

СИСТЕМА ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТАДИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ TNM

Первичная опухоль (Т)
TX Недостаточно данных для оценки первичной опухоли
T0 Первичная опухоль не определяется
Tis Прединвазивная карцинома in situ: внутрипротоковая карцинома, дольковая карцинома in situ или рак Педжета соска при отсутствии опухоли
T1 Опухоль не более 2 см в наибольшем измерении
T1mic Микроинвазия 0,1 см или менее в наибольшем измерении
T1a Опухоль от 0,1 до 0,5 см в наибольшем измерении
T1b Опухоль от 0,5 до 1 см в наибольшем измерении
T1c Опухоль от 1 до 5 см
T2 Опухоль от 2 до 5 см в наибольшем измерении
T3 Опухоль более 5 см в наибольшем измерении
T4 Опухоль любого размера с прямым распространением на (а) грудную стенку или (б) кожу, как описано ниже
T4a Распространение на грудную стенку
T4b С отеком (включая эффект “лимонной корочки”) или изъязвлением кожи молочной железы или сателлитами на коже той же железы
T4c Сочетание обоих вышеуказанных признаков (Т4a и Т4b)
T4d Воспалительная форма рака молочной железы
Регионарные лимфатические узлы (N)
NX Определить состояние регионарных лимфатических узлов не представляется возможным (напр., удалены)
N0 Нет признаков поражения регионарных ЛУ
N1 Метастазы в смещаемых подмышечных ЛУ на стороне поражения
N2 Метастатические подмышечные ЛУ спаяны друг с другом или с другими структурами (на стороне поражения)
N3 Метастазы в парастернальных ЛУ (на стороне поражения)
Отдаленные метастазы (M)
MX Определить наличие или отсутствие отдаленных метастазов не представляется возможным
M0 Отдаленные метастазы отсутствуют
M1 Отдаленные метастазы (включая метастазы в надключичные ЛУ на стороне поражения)
*Т1 включает Т1мик
Из работы Fleming ID, Cooper JS, Henson DE, et al. (eds.): AJCC Staging Manual, 5th ed. Philadelphia, Lippincot Raven, 1997.

Группировка РМЖ по стадиям
0 Tis N0 M0
I T1a N0 M0
IIA T0
T1a
T2
N1
N1
N0
M0
M0
M0
IIB T2
T3
N1
N0
M0
M0
IIIA T0
T1a
T2
T3
T3
N2
N2
N2
N1
N2
M0
M0
M0
M0
M0
IIIB T4
Любая T
Любая N
N3
M0
M0
IV Любая T Любая N M1


Подходы к лечению

В концептуальном плане, лечение РМЖ (за исключением лобулярной карциномы in situ) [LCCIS]) включает лечение местного заболевания с помощью хирургической операции и/или лучевой терапии и лечение системного заболевания с помощью химиотерапии цитотоксическими агентами, а также с помощью гормонотерапии. Необходимость в той или иной форме местного или системного лечения и выбор тактики ведения больного основываются на ряде прогностических факторов, включая гистологию опухоли, клинические и морфологические характеристики первичной опухоли, состояние подмышечных лимфатических узлов, уровень гормональных рецепторов в опухоли, уровень экспрессии HER-2/neu, присутствие или отсутствие метастазов, наличие прочих заболеваний и возраст больной.

Когда речь заходит о принятии решения относительно тактики лечения, РМЖ подразделяют на следующие формы: (1) чисто неинвазивные карциномы (внутрипротоковая карцинома in situ [DCIS]), а также LCIS; стадия 0); (2) операбельные, местные/региональные инвазивные карциномы (стадии I и II и некоторые опухоли на стадии IIIA); (3) неоперабельные местные/региональные инвазивные карциномы (стадия IIIB и некоторые формы заболевания на стадии IIIA); (4) метастатические или рецидивирующие карциномы (стадия IV).

Рекомендации по лечению РМЖ, представленные в настоящей статье, являются результатом работы Группы по разработке практических рекомендаций по раку молочной железы, проводившейся по поручению NCCN. Во всех возможных случаях разработанные рекомендации имеют под собой научное обоснование, как правило, полученное в ходе рандомизированных клинических испытаний. По степени научной обоснованности рекомендациям присваивается категория от 1 до 3, категории указываются в тексте. К категории 1 относятся рекомендации, не оспариваемые и в целом принятые всеми авторитетными специалистами по данному виду рака; категория 2 - по этим рекомендациям были определенные разногласия между членами группы; категория 3 - рекомендации, по которым члены Группы NCCN существенно разошлись во мнениях.

Проспективные клинические испытания желательно проводить в отношении лечения всех стадий рака молочной железы, хотя об этом и не говорится прямо в отношении каждого источника принятия решений по рекомендациям.


Чисто неинвазивные карциномы (Стадия 0)

Рекомендации по лечению чисто неинвазивных карцином молочной железы полностью представлены на Рисунке 1. Как LCIS, так и DCIS бывает трудно отличить от атипичной гиперплазии или от карцином с ранними признаками инвазивности [5,6]. Поэтому во всех таких случаях необходимо проводить гистологическое исследование, а также двустороннюю маммографию для выявления наличия множественных первичных опухолей и для определения степени распространения неинвазивного очага поражения.

Лечение карциномы in situ направлено или на предотвращение развития инфильтрирующей карциномы, или на выявление инвазивного компонента, пока он локализован только в молочной железе. Лечение больных с инвазивной формой заболевания, подтвержденной гистологически, а также лечение в период проведения повторной резекции или мастэктомии должно проводиться в соответствии с рекомендациями, принятыми для лечения инфильтрирующей карциномы на соответствующей стадии.


Внутридольковая неинфильтрирующая карцинома

Как следует из Рисунка 2, предпочтительной формой лечения LCIS является только обсервация (диспансерное наблюдение); в особых случаях рассматривается как вариант лечения двусторонняя мастэктомия с последующей реконструктивной операцией или без нее (рекомендация категории 1). Диспансерное наблюдение является предпочтительным вариантом ведения больных с диагнозом LCIS, поскольку риск развития инфильтрирующей карциномы у таких больных является низким (приблизительно 21% на протяжении 15-летнего срока) [7], гистологическая картина инфильтрирующих карцином обычно является благоприятной, а летальные исходы за счет таких инвазивных опухолей у женщин, подвергающихся соответствующему наблюдению, редки [8].

Риск возникновения инвазивной формы РМЖ после диагноза LCIS является одинаковым для обеих молочных желез. Поэтому для сведения риска к абсолютному минимуму необходимо провести двустороннюю мастэктомию. Больные после двусторонней мастэктомии являются кандидатами на операцию по реконструкции груди (категория 1).

Женщины с LCIS, в отношении которых избрана тактика диспансерного наблюдения или которым была сделана двусторонняя мастэктомия, имеют отличный прогноз. Исследования по профилактике РМЖ, проводившиеся в рамках Национального хирургического адъювантного проекта по опухолям молочной железы и кишечника (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP), показали, что применение тамоксифена (Нолвадекс) на протяжении 5 лет обеспечивает снижение риска развития инвазивного РМЖ у женщин с LCIS в истории болезни приблизительно на 56% [9]. Таким образом, для женщин, которые находятся под диспансерным наблюдением по поводу LCIS и при этом не получают другого лечения, может рассматриваться возможность проведения пятилетнего курса тамоксифена (Рисунок 3).

Последующее наблюдение за больными с LCIS (Рисунок 3) включает проведение физикального обследования два раза в год на протяжении 5 лет и в последующем ежегодно; кроме того, больным, в отношении которых выбрана тактика наблюдения, рекомендуется ежегодно проводить маммографию (категория 1).


Внутрипротоковая карцинома протока in situ (неинфильтрирующая)

Больным с DCIS и указаниями на наличие распространенного заболевания (затронуты два или более квадранта), полученными путем маммографии, физикального исследования или биопсии, требуется тотальная мастэктомия без удаления лимфатических узлов (Рисунок 2). Больным с более ограниченным заболеванием, когда отрицательные края отсечения достигаются при исходном или повторном иссечении, в качестве дальнейшего лечения рекомендуется лучевая терапия на область молочной железы или тотальная мастэктомия (категория 1).

Больным с чисто неинфильтрирующей внутрипротоковой карциномой (DCIS) не рекомендуется удалять подмышечные лимфатические узлы. Хотя мастэктомия обеспечивает максимальный местный контроль над заболеванием, прогноз долгосрочной выживаемости после мастэктомии (в связи с данным заболеванием) такой же, как и после резекции с последующим облучением. Женщины после мастэктомии могут быть направлены на хирургическую реконструкцию молочной железы (категория 1).

Имеются ограниченные данные, указывающие на то, что при очень маленьких (менее 0,5 см), уницентрических DCIS невысокой стадии, относящихся к некоторым гистологическим субтипам (солидная, решетчатая или папиллярная), больным может проводиться лечение по одной из перечисленных ниже схем: (1) резекция плюс лучевая терапия; (2) тотальная мастэктомия с последующей восстановительной операцией или без нее и без иссечения лимфатических узлов; (3) резекция с последующим диспансерным наблюдением (категория 2). В настоящее время проводится несколько проспективных исследований, целью которых является оценка систем морфологической классификации и вариантов лечения для DCIS с возможной последующей модификацией настоящих рекомендаций.

Операция по восстановлению молочной железы является вариантом лечения больных после мастэктомии. Если молочная железа сохраняется, необходимо провести пострезекционную маммографию пораженной молочной железы или радиографический анализ образца, чтобы убедиться в том, что удалена вся опухоль, выявляемая при маммографии (категория 1).

Морфологически, в спектре аномалий пролиферации DCIS занимает положение между атипичной внутрипротоковой гиперплазией и инфильтрирующей внутрипротоковой карциномой. Исследование по профилактике рака молочной железы (NSABP) показало, что у больных с атипичной внутрипротоковой гиперплазией, принимавших тамоксифен, наблюдается снижение частоты возникновения инвазивных форм РМЖ на 86% [9].

Анализ испытания, проведенного на больных с ранними формами РМЖ (Early Breast Cancer Trialists), показал, что пятилетний курс тамоксифена, назначаемый женщинам с опухолями, имеющими эстрогеновые рецепторы, или с опухолями, гормонорецепторный статус которых неизвестен, снижает на 47% годичную вероятность рецидивирования инвазивного РМЖ [10]. Поэтому можно ожидать, что у больных с DCIS будет также наблюдаться снижение частоты случаев инвазивной формы РМЖ в условиях лечения тамоксифеном.

Таким образом, для женщин с неинфильтрирующей внутрипротоковой карциномой следует учитывать возможность применения тамоксифена; цель такой формы лечения заключается в снижении риска возникновения первичной опухоли в контралатеральной молочной железе (в случае мастэктомии) или в снижении риска рецидивирования опухоли на ипсилатеральной стороне в случае сохранения молочной железы. Группа ожидает публикации результатов исследования В-24 NSABP, в котором женщины с DCIS, которым лечение проводилось таким образом, что молочная железа была сохранена, статистически случайным образом распределялись в группы, получавшие плацебо или тамоксифен.

Последующее наблюдение за женщинами с DCIS (Рисунок 3) включает физикальное обследование раз в шесть месяцев на протяжении 5 лет и в последующем ежегодно, а также ежегодную маммографию (категория 1).



Инвазивный рак молочной железы (Стадии I, IIA или IIB)

Рекомендации по лечению инвазивного рака молочной железы на стадиях I, II A или II B приведены в полном виде на Рисунке 4. Подробные схемы приведены также на Рисунке 5 и Рисунке 6. Рекомендованные исходные анализы и стадирование инвазивного рака молочной железы приведены на Рисунке 7. Определение стадии включает полный анализ форменных элементов крови, определение количества тромбоцитов, функциональные тесты печени, рентген грудной клетки, двустороннюю маммографию и в случае необходимости ультразвуковое исследование молочной железы, определение рецепторов для эстрогенов и прогестерона в опухоли, определение доли клеток, находящихся в цикле (например, в фазе S, Ki-67), уровень экспрессии HER-2/neu и гистологическую картину (категория 1).

В соответствии с рекомендациями, сканирование скелета является необязательной процедурой, однако в тех случаях, когда имеются локальные симптомы или увеличение активности щелочной фосфатазы, сканирование скелета необходимо (категория 1). По сравнению с опубликованными ранее, настоящие рекомендация включают определение уровня экспрессии HER-2/neu и признают необязательным проведения сканирования костного скелета.

Интерпретация результатов определения стадии заболевания и определения клинической стадии представляет собой динамический процесс. Для более точной оценки нарушений в ходе исходного определения стадии заболевания могут потребоваться дополнительные исследования (например, компьютерная томография, УЗИ или ЯМР печени у больных с аномальной функцией печени).



Местное лечение

Как отражено в рекомендациях (Рисунок 8), серия рандомизированных исследований подтвердила, что для большинства женщин с РМЖ на стадии I или II два варианта первичного лечения этого заболевания - мастэктомия с удалением подмышечных лимфатических узлов или лечение с сохранением молочной железы (удаление опухоли, удаление подмышечных лимфатических узлов и облучение молочной железы) в медицинском плане эквивалентны (категория 1) [11, 14]. К относительным противопоказаниям для применения тактики лечения с сохранением молочной железы (Рисунок 8) относится ранее проводившаяся лучевая терапия на молочную железу или грудную стенку, состояние краев отсечения после повторной резекции (имеется опухолевый рост или состояние неизвестно), многочаговое заболевание, при котором требуется провести две или несколько резекций, первично-множественный характер опухолевого заболевания и коллагеноз в истории болезни (за исключением ревматоидного артрита) (категория 1). В настоящие рекомендации введена аннотация, отмечающая, что применение лучевой терапии при беременности абсолютно запрещено (категория 1).

Типичной больной с РМЖ на клинических стадиях I и II необходимо провести гистологическое исследование подмышечных лимфатических узлов. Традиционно гистологическая оценка подмышечных лимфатических узлов требовала удаления лимфатических узлов на уровне I/II. Узлы на уровне III удаляются в том случае, если на уровне I или II присутствует выраженная форма заболевания (категория 2).

Настоящие рекомендации позволяют при определенных обстоятельствах для оценки гистологического статуса подмышечных лимфатических узлов выполнять биопсию “сторожевого” лимфатического узла (категория 2; Рисунок 8) [15-18]. Биопсия “сторожевых” лимфатических узлов не может быть рекомендована для всех больных. Такая процедура рекомендуется только для тех случаев, когда она может быть проведена опытной специализированной бригадой; кроме того, в подмышечных лимфатических узлах должны отсутствовать клинические признаки поражения, первичная опухоль должна быть одиночной, категории Т1, или небольшая опухоль категории Т2, в молочной железе не должны обнаруживаться большие гематомы или серомы; ранее проводившаяся неоадъювантная терапия также исключает проведение такой процедуры. Если нельзя найти “сторожевой” лимфатический узел (для пунктирования) или если в нем обнаруживается метастаз, следует выполнить стандартную операцию удаления подмышечных лимфатических узлов.

Далее, при отсутствии четких указаний на более высокую выживаемость у больных, которым подмышечные лимфатические узлы были удалены, такую операцию следует рассматривать как необязательную для больных с особенно благоприятным вариантом опухоли, для больных, для которых выбор адъювантного системного лечения вряд ли будет изменен, для престарелых больных, а также больных с серьезными сопутствующими заболеваниями (категория 2).

Женщины, которым проведена мастэктомия, являются кандидатами на реконструкцию молочной железы (категория 1).

У больных после тотальной мастэктомии, проведенной в связи с наличием опухоли, имеющей максимальный диаметр более 5 см, или при положительных хирургических границах опухоли риск местного рецидивирования достаточно высок, что оправдывает применение лучевой терапии после мастэктомии на грудную стенку и на регионарные лимфатические узлы (категория 1; Рисунок 8). Женщины с четырьмя или более положительными подмышечными лимфатическими узлами также находятся в состоянии повышенного риска в отношении местного рецидивирования заболевания, поэтому для таких больных следует рассмотреть вопрос о проведении лучевой терапии на грудную стенку или надключичную область (категория 1; Рисунок 8). Проведение в этом контексте профилактической лучевой терапии на стенку грудной клетки заметно снижает риск местного рецидивирования [19].

После публикации последнего варианта рекомендаций NCCN по лечению РМЖ результаты двух рандомизированных испытаний показали преимущества лечебной схемы с проведением лучевой терапии на грудную стенку и регионарные лимфатические узлы после мастэктомии и удаления подмышечных лимфатических узлов у женщин в пременопаузе с положительными подмышечными лимфатическими узлами в отношении продолжительности периода без признаков заболевания и общей выживаемости [20, 21]. В обоих этих исследованиях воздействию подвергалась не только грудная стенка на стороне поражения, но также и локорегионарные лимфатические узлы на стороне поражения. Эти исследования отличаются от ряда других исследований, в том числе от рандомизированного испытания, проведенного в одном из учреждений NCCN [22], в которых не удалось показать положительный эффект облучения области молочной железы и регионарных лимфатических узлов после мастэктомии в отношении повышения выживаемости больных.

На основании результатов двух недавно проведенных исследований, указывавших на повышение выживаемости женщин в пременопаузе с положительными узлами, которым проводили облучение области молочной железы и регионарных лимфатических узлов после мастэктомии, настоящие рекомендации разрешают проводить таким больным облучение после мастэктомии. Относительно пременопаузальных женщин с 1-3 пораженными подмышечными лимфатическими узлами рекомендации в настоящее время придерживаются той точки зрения, что облучение на грудную стенку после химиотерапии, а также облучение надключичной области может рассматриваться в качестве возможного варианта лечения (категория 3; Рисунок 8); кроме того, следует рассмотреть возможность включения в такое лечение ипсилатерального внутреннего поля молочной железы (категория 3).

При обсуждении данной рекомендации среди участников группы возникли серьезные противоречия. Некоторые из участников придерживались той точки зрения, что в данной подгруппе больных облучение на грудную стенку и надключичную область должно проводиться после мастэктомии и химиотерапии. По мнению других, проведение лучевой терапии в таком контексте не должно считаться обязательным, так как другие проведенные исследования не смогли продемонстрировать преимущества такого подхода.

Далее, отмечались заметные разногласия в отношении воздействия на ипсилатеральную внутреннюю область молочной железы. Некоторые из участников считали, что облучение парастернальных узлов молочной железы не было необходимым и приводило к слишком серьезным болезненным эффектам, в то время как другие полагали, что внутреннее поле молочной железы должно быть объектом воздействия, как это было в тех исследованиях, которые продемонстрировали преимущества такого подхода по сравнению с лучевой терапией, проводящейся после мастэктомии и после химиотерапии.

У пре- и постменопаузальных женщин при наличии четырех или более пораженных подмышечных лимфатических узлов риск рецидивирования после мастэктомии считался достаточно высоким, чтобы признать оправданным применение в качестве стандартной меры облучение на грудную стенку и регионарные лимфатические узлы после мастэктомии и химиотерапии Рисунок 8).. В этом случае также отмечались значительные разногласия между членами группы в отношении включения ипсилатерального внутреннего поля молочной железы.


Системное лечение

После проведения местного хирургического лечения следует рассмотреть вопрос о проведении адьвантной системной терапии. В недавно опубликованных материалах, подготовленных совместной группой по испытанию лечения при ранних формах рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group), анализируется применение адъювантной полихимиотерапии и тамоксифена, при этом показано заметное снижение вероятности рецидивирования и летального исхода для всех возрастных групп до70 лет [10, 23]. Таким образом, настоящие правила рекомендуют проведение адъювантной терапии безотносительно к возрасту больного (Рисунок 9 и Рисунок 10).

В общем и целом, опухоли с максимальным диаметром не более 0,5 см при отсутствии поражения лимфатических узлов имеют такой благоприятный прогноз, что адъювантное системное лечение дает лишь минимальное преимущество и поэтому не рекомендуется (категория 2; Рисунок 9).

Больных с опухолями размером 0,6-1,0 см без поражения лимфатических узлов можно подразделить на две группы: (1) с малым риском рецидивирования и (2) с неблагоприятными прогностическими характеристиками. О целесообразности проведения адъювантной терапии можно говорить только применительно к больным второй группы (Рисунок 9). Неблагоприятные прогностические характеристики включают поражение ангиолимфатической системы, высокий процент клеток, находящихся в цикле, высокую стадию по ядерным характеристикам и по гистологическим данным (категория 2). Некоторые из учреждений системы NCCN также считают, что для этой категории больных еще одним независимым признаком неблагоприятного прогноза является гиперэкспрессия HER-2/neu, однако данная характеристика пока не внесена в рекомендации.

Рекомендации также касаются назначения системного лечения при инфильтрирующих внутрипротоковых карциномах молочной железы с благоприятной гистологией в зависимости от размеров опухоли (категория 2) (Рисунок 9).

Больные с поражением лимфатических узлов или с опухолями диаметром более 1,0 см являются кандидатами на адъювантную системную терапию (категория 1). Может быть целесообразным проведение химиотерапии женщинам с отсутствием поражения лимфатических узлов при наличии опухоли диаметром более 1,0 см, дающей отрицательную пробу на гормональные рецепторы (Рисунок 9). Для больных с отсутствием поражения лимфатических узлов и рецепторположительными опухолями диаметром от 1,0 до 3,0 см целесообразно применение тамоксифена в сочетании с химиотерапией или без химиотерапии (Рисунок 9). При опухолях размером более 3,0 см, но при отсутствии поражения лимфатических узлов целесообразно проведение химиотерапии в сочетании с тамоксифеном или без него (Рисунок 9)..

Выбор химиотерапии или тамоксифена в указанных подгруппах больных должен основываться на абсолютном значении ожидаемой степени снижения риска и готовности конкретной больной достичь этого результата, несмотря на токсические эффекты. В отличие от прежней редакции, настоящие рекомендации исключают возраст больной и статус в отношении менопаузы из факторов, определяющих выбор соответствующей адъювантной терапии.

Больные с положительными лимфатическими узлами являются подходящими кандидатами для проведения химиотерапии, а при наличии рецепторположительной опухоли также и на дополнительное назначение тамоксифена (Рисунок 10). Недостаточное количество клинических данных по адъювантной химиотерапии у женщин в возрасте старше 70 лет не дает возможность дать определенные рекомендации для этой возрастной группы. В настоящее время в правилах содержится сноска о том, что лечение женщин старше 70 лет должно учитывать индивидуальные факторы, в частности сопутствующие заболевания (сноска h на Рисунке 10).

Рекомендованные схемы химиотерапии также были изменены в настоящих правилах, касающихся стадии I, IIA и IIB (Рисунок 11). Для РМЖ с отсутствием поражения подмышечных лимфатических узлов рекомендованы схемы CMF (циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил), FAC/CAF (5-фторурацил, адриамицин и циклофосфамид) или АС (адриамицин и циклофосфамид). При поражении лимфатических узлов целесообразно применение схем FAC/CAF, АС с последующим применением паклитаксела (ТАКСОЛА), адриамицина с последующим применением CMF или схемы CMF индивидуально.

В рассмотрении схем полихимиотерапии в рамках испытания по ранним формам РМЖ сравнение схем, содержащих антрациклины, со схемой CMF показало дополнительное 12% снижение годичной вероятности рецидивирования (Р=0,006) и 11% дополнительное снижение годичной вероятности летального исхода (Р=0,02) на схемах, содержащих антрациклин [23]. На основании этих данных рекомендации в отношении соответствующих режимов химиотерапии дополняются заявлением, что для больных с пораженными лимфатическими узлами предпочтительно использование схем, содержащих антрациклин.

Ретроспективно в нескольких клинических испытаниях был обнаружен тот факт, что химиотерапия на основе доксорубицина может быть более эффективной у больных, опухоли которых характеризуются гиперэкспрессией HER-2/neu. Поэтому в существующие правила была введена ссылка, в которой отмечается, что при адъювантном лечении таких больных химиотерапия на основе доксорубицина может давать лучшие результаты, чем схемы, не содержащие доксорубицин [24, 25].

Группа рассмотрела ранние результаты межгруппового сравнительного исследования химиотреапии по схеме АС с включением паклитаксела и без него при первичном РМЖ с поражением лимфатических узлов [26]. При коротких сроках последующего наблюдения мультивариантный анализ указывает на 22% снижение процента рецидивирования и 26% снижение летальности при включении в схему паклитаксела. Группа считает, что эти предварительные результаты являются достаточно убедительными для того, чтобы рассмотреть вопрос о включении паклитаксела в схему АС. Однако прежде чем сделать какие-либо окончательные выводы, необходимо получить более полные данные.

Настоящая версия рекомендаций также содержит ссылку о том, что при инвазивных формах РМЖ у женщин в возрасте до 50 лет с функционирующими яичниками, с поражением лимфатических узлов или без поражения, при позитивной пробе на гормональные рецепторы, при применении лучевой или хирургической абляции яичников отмечается такое же снижение риска рецидивирования и летального исхода, как и в случае применения полихимиотерапии. Поэтому у таких больных одним из вариантов лечения является проведение хирургической или лучевой абляции яичников (Рисунок 10) [27].

Для больных, находящихся в состоянии очень высокого риска (например, у больных с 10 или более пораженными подмышечными лимфатическими узлами), группа рассмотрела возможность проведения химиотерапии в интенсивном дозовом режиме (т.е. использование высоких доз химиопрепаратов на фоне введения клеток костного мозга или клеток-предшественников из периферической крови для поддержки кроветворения). Группа рассмотрела недавно опубликованные данные, полученные в двух относительно небольших рандомизированных испытаниях химиотерапии в интенсивном дозовом режиме в сочетании с процедурами, поддерживающими кроветворение [28, 29]. В обоих этих испытаниях не было продемонстрировано заметных различий между результатами полнодозовой и высокодозовой химиотерапии.

Группа пришла к выводу, что имеющиеся данные пока не оправдывают включение в настоящие рекомендации высокодозовой терапии, проводимой на фоне поддерживающего гемопоэз лечения (приемы “спасения”). Группа считает, что больные с 10 или более пораженными подмышечными лимфатическими узлами представляют собой подгруппу больных, в отношении которых особенно необходимы клинические испытания высокодозовой терапии в сочетании с приемами “спасения” (сноска d на Рисунке 10). Группа с нетерпением ожидает результатов недавно завершенных межгрупповых рандомизированных клинических испытаний по сравнению схемы химиотерапии с применением полной дозы и высокодозовой химиотерапии. Можно полагать, что на основании данных, полученных в этих крупномасштабных многоцентровых рандомизированных испытаниях, настоящие рекомендации могут быть пересмотрены.



Инвазивный рак молочной железы на стадиях IIIA или IIIB

Определение стадии заболевания для больных инвазивными формами РМЖ на стадиях IIIA или IIIB (Рисунок 12) проводится так же, как для больных со стадиями I или II. Правила предусматривают сканирование костного скелета и компьютерную томографию, УЗИ или ЯМР сканирование абдоминальной области даже при отсутствии клинической симптоматики или аномальных показателей активности ферментов (категория 2).


Операбельный рак молочной железы на стадии IIIA

Больные на стадии IIIА подразделяются на больных с операбельным и неоперабельным заболеванием, оценка проводится группой, состоящей из нескольких специалистов (Рисунок 13). В более ранней редакции правил больных с операбельным заболеванием подразделяли с учетом распространенности первичной опухоли (дескриптор Т) на больных с опухолью Т0, Т1 или Т2 и больных с опухолью Т3, однако правила в настоящей редакции предусматривают единый подход ко всем этим больным.

Для больных с операбельным заболеванием на стадии IIIА лечение обычно включает полную мастэктомию и удаление подмышечных узлов на уровне I/II плюс облучение с последующей поздней реконструктивной операцией или без нее (Рисунок 13). Следует также рассмотреть возможность проведения неоадъювантной химиотерапии на основе антрациклина с последующим удалением опухоли, подмышечных лимфатических узлов и первичное облучение молочной железы и надключичной области; альтернативный вариант включает мастэктомию в сочетании с удалением подмышечных узлов и лучевой терапией на область молочной железы и надключичные узлы (категория 2).

Системная адъювантная терапия у больных с РМЖ на стадии IIIА, как показано на Рисунке 14 и Рисунке 15, проводится по той же схеме, как у больных с заболеванием на стадии II (категория 1) (Рисунок 11).



Неоперабельный рак молочной железы на стадии IIIА или IIIВ

Стандартным подходом к лечению больных с неоперабельной опухолью на стадии IIIА и больных с клинической стадией заболевания IIIВ является исходная неоадъювантная химиотерапия на основе антрациклинов (категория 2; Рисунок 13 и Рисунок 14) [30]. Местное лечение после неоадъювантной терапии включает полную мастэктомию с удалением подмышечных лимфатических узлов с последующейреконструкцией молочной железы или без нее. В этом контексте также может рассматриваться удаление опухоли и подмышечных лимфатических узлов (категория 2). Для обеих групп с указанными формами местного лечения имеется значительный риск местного рецидивирования заболевания, что оправдывает применение лучевой терапии на грудную стенку (или молочную железу) и облучение регионарных лимфатических узлов (категория 1).

Больные с неоперабельной опухолью на стадии заболевания IIIА или IIIВ при наличии прогрессии опухоли в ходе проведения неоадъювантной терапии являются возможными кандидатами на паллиативное облучение молочной железы с целью повышения местного эффекта. Во всех подгруппах в качестве стандартной меры после местного лечения проводится дополнительная системная адъювантная химиотерапия (Рисунок 14). В схему лечения больных с опухолями с неизвестным гормонорецепторным статусом или с рецепторположительными опухолями должен быть добавлен тамоксифен.

Группа продолжает считать, что имеющиеся данные не оправдывают включение в стандартные рекомендации высокодозовой терапии с использованием приемов “спасения”. Группа считает, что больные с РМЖ на стадии IIIВ представляют собой ту подгруппу больных, где особенно целесообразно проведение клинических испытаний высокодозовой терапии с приемами “спасения” (сноска m на Рисунке 13). Наблюдение за больными на стадиях IIIА и IIIВ после лечения должно быть таким же, как и для женщин с инвазивной формой РМЖ на более ранних стадиях (категория 1) (Рисунок 15).



Последующее наблюдение

В оптимальном варианте ведение больных после завершения лечения осуществляется участником или участниками группы лечения и включает регулярные физикальные исследования и маммографию. У больных с сохраненной молочной железой первую из маммограмм следует снимать приблизительно через 6 месяцев после завершения лучевой терапии. В рекомендации не включены стандартные анализы на щелочную фосфатазу и функциональные тесты печени (категория 1) [31, 33].

Кроме того, группа по-прежнему считает, что определение “маркеров опухоли” для РМЖ и сканирование костей у асимптоматических больных не дает никаких преимуществ в плане выживаемости или временного облегчения рецидивирующего заболевания, поэтому такие меры не рекомендуются (категория 1) [34].

В связи с повышенным риском развития карциномы эндометрия, связанного с применением тамоксифена, группа рекомендует, чтобы принимающие тамоксифен женщины с сохраненной маткой проходили ежегодное обследование органов малого таза и экспресс-оценку споттинга из влагалища (категория 1). Проведение биопсии эндометрия или УЗИ не рекомендуется, поскольку ни один из этих тестов не продемонстрировал своей ценности в качестве скрининг-теста ни в одной из групп женщин и поскольку у подавляющего большинства женщин с карциномой матки, связанной с применением тамоксифена, отмечались ранние признаки споттинга из влагалища.



Метастазирующий или рецидивирующий рак молочной железы

Как показано на Рисунке 15, оценка стадии у больных с метастазирующим или рецидивирующим РМЖ включает полный анализ крови, определение количества тромбоцитов, функциональные пробы печени, рентген грудной клетки, сканирование костей, рентген костей при наличии локальных болей или аномальной картины, выявленной при сканировании, компьютерную томографию или магнитно-резонансные исследования симптоматических зон, а также документирование первого рецидива с помощью биопсии, если это возможно (категория 1).



Местное рецидивирование

При наличии только местного рецидивирования применяют различные подходы к лечению больных, которым ранее была проведена мастэктомия, и больных, которых лечили с помощью сберегающих форм лечения (Рисунок 16). Больным после мастэктомии следует провести хирургическую резекцию местно рецидивировавшей опухоли, если это можно сделать без “героических усилий”, а также лучевую терапию на пораженную область (если ранее облучение на грудь не проводилось или если соображения безопасности позволяют проводить больной дополнительную лучевую терапию) (категория 1). Применение хирургической резекции в этом контексте включает ограниченное иссечение области поражения с целью получения чистых краев. Женщины, заболевание у которых рецидивирует после исходных сохраняющих молочную железу операций, должны подвергаться полной мастэктомии (категория 1).

После местного лечения женщины с местными рецидивами заболевания могут рассматриваться в качестве кандидатов на системную химиотерапию или гормонотерапию, точно так же, как и в случае системного рецидивирования заболевания (категория 1).



Системное рецидивирование

Лечение системно-рецидивирующих форм РМЖ способствует увеличению продолжительности жизни и повышает качество предстоящей жизни, однако не обладает куративным эффектом, и, соответственно, следует предпочитать формы лечения, дающие минимальные токсические эффекты (Рисунок 17). Так, в тех случаях, когда это оправдано, применение гормонотерапии с минимальной токсичностью следует предпочесть использованию цитотоксической.

Подходящими кандидатами для исходной гормонотерапии с целью лечения рецидивирующего или метастатического заболевания являются больные, у которых опухоли являются положительными в отношении рецепторов для эстрогенов и/или прогестерона, больных с поражением только костных или мягких тканей или больные с ограниченным асимптоматическим висцеральным заболеванием. У женщин, ранее не подвергавшихся воздействию антиэстрогенов, антиэстрогенная терапия являются предпочтительной первой формой гормонотерапии (категория 1).

Женщинам, которым ранее проводилось лечение антиэстрогенами, в качестве гормональной терапии второй линии (сноска p на Рисунке 17) рекомендуется применение ингибиторов ароматазы (у женщин в состоянии после менопаузы), использование прогестина, андрогенов, эстрогенов в высоких дозах, а также оофоректомию (медикаментозную, хирургическую или радиотерапевтическую; у женщин до менопазузы) (категория 1). Тем больным, которые в ответ на такое гормональное лечение реагируют или уменьшением размеров опухоли, или длительной стабилизацией заболевания, в случае прогрессии заболевания должна проводиться дополнительная гормональная терапия.

Больным с опухолями, не имеющими рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также больным с симптоматическими метастазами во внутренние органы или при наличии заболевания, устойчивого к гормонам, должна проводиться химиотерапия (категория 1). Может использоваться широкий набор схем химиотерапии (сноска q на Рисунке 17).

Настоящие рекомендации были изменены в связи с тем, что было показано увеличение процента и продолжительности ремиссий у больных с опухолями, обладающими гиперэкспрессией HER-2/neu при лечении трастузумабом (Херцептин) и паклитакселом [35]. У больных с метастазирующей или рецидивирующей формой РМЖ при условии гиперэкспрессии HER-2/neu можно рассмотреть возможность применения трастузумаба и паклитаксела (сноска q на Рисунке 17). Группа считает, что частота существенных нарушений функции сердца у больных, получающих лечение комбинацией трастузумаба и доксорубицина/циклофосфамида, составляющая приблизительно 20%, является слишком высокой для того, чтобы эта комбинация применялась вне рамок проспективного клинического испытания.

Отсутствие реакции опухоли на применение двух последовательных режимов химиотерапии или функциональный статус ECOG, составляющий 3 или более, является показанием для проведения исключительно поддерживающей терапии (Рисунок 17). В этом контексте отсутствие ответа на химиотерапию означает отсутствие даже минимального ответа на использование данного режима химиотерапии; ремиссия, за которой следует прогрессирование заболевания, не считается отсутствием ремиссии вообще.

Группа считает, что для больных метастатической формой РМЖ особенно желательно включение в клинические испытания высокодозовой химиотерапии на фоне введения клеток костного мозга или стволовых клеток периферической крови (сноска r на Рисунке 17. Эта рекомендация, как и другие аналогичные рекомендации в настоящем документе, вызвала значительные противоречия и дискуссии среди членов группы. Группа ожидает получения результатов недавно завершившегося межгруппового испытания по сравнению полнодозовой химиотерапии, применяемой индивидуально, с полнодозной химиотерапией в сочетании с высокодозовой химиотерапией с факторами “спасения” для лечения метастазирующей формы РМЖ.

У больных с метастазирующей формой РМЖ часто развиваются локальные формы заболевания различной анатомической локализации, которые могут реагировать на местную лучевую терапию, хирургическое лечение или регионарную химиотерапию (например, интратекальное введение метотрексата при лептоменингеальном карциноматозе) (Рисунок 18).



Выводы

Варианты схемы лечения для больных с неинвазивными и инвазивными формами РМЖ являются сложными и разнообразными. Во многих таких ситуациях больная и врач должны вместе изучить все имеющиеся альтернативы и в конечном счете выбрать оптимальный вариант лечения.

За редкими исключениями, рекомендации в отношении оценки, лечения и последующего наблюдения за больными в рамках настоящего документа основаны главным образом на результатах прошлых клинических испытаний и испытаний, ведущихся в настоящее время. Однако ни для одной из клинических ситуаций тактика лечения рака молочной железы не является оптимизированной в плане достижения максимального эффекта излечения или сведения к минимуму токсических эффектов и инвалидизации. Поэтому участие больного и врача в проспективных клинических испытаниях позволяет больным не только получать противоопухолевое лечение, соответствующее переднему краю развития медицинской науки, но также и способствует улучшению лечения будущих больных.



Литература

1. Carlson RW, Goldstein LJ, Gradishar WJ, et al: Update of the NCCN guidelines for treatment of breast cancer. Oncology 11(11A):199220, 1997.
2. Landis SH, Mutray T, Bolden S, et al: Cancer statistics, 1998. CA Cancer J Clin 48(1):6-29, 1998.
3. Smigel K: Breast cancer death rates decline for white women. J Natl Cancer Inst 87:173, 1995.
4. Fleming ID, Cooper JS, Henson DE, et al (eds): AJCC Cancer Staging Manual, 5th ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997.
5. Rosai J: Borderline epithelial lesions of the breast. Am J Surg Pathol 15:209-221,1991.
6. Schnitt SJ, Connolly JL, Tavassoli FA, et al: Interobserver reproducibility in the diagnosis of ductal proliferative breast lesions using standardized criteria. Am J Surg Pathol 16:113-143, 1992.
7. Haagensen CD, Bodian C, Haagensen DE Jr: Breast Carcinoma: Risk and Detection, pp 238-291. Philadelphia, WB Saunders, 1981.
8. Bradley SJ, Weaver DW, Bouwman DL: Alternatives in the surgical management of in situ breast cancer: A meta-analysis of outcome. Am Surg 56:428-432, 1990.
9. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, and other National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project investigators: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-I Study. J Natl Cancer Inst 90:1371-1388, 1998.
10. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 351:1451-1467, 1998.
11. Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al: Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 333:1456-1461, 1995.
12. Veronesi U, Salvadori B, Luini A, et al: Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast: Long-term results of three randomised trials on 1,973 patients. Eur J Cancer 31A:1574-1579, 1995.
13. Arriagada R, Le MG, Rochard F, et al: Conservative treatment vs mastectomy in early breast cancer: Patterns of failure with 15 years of follow-up data. J Clin Oncol 14:1558-1564, 1996.
14. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer. An overview of the randomized trials. N Engl J Med 333:1444-1455, 1995.
15. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al: Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet 349(9069):1864-1867, 1997.
16. McMasters KM, Giuliano AE, Ross MI, et al: Sentinel-lymph-node biopsy for breast cancer-not yet the standard of care. N Engl J Med 339:990.995, 1998.
17. Krag D, Weaver D, Ashikaga T, et al: The sentinel node in breast cancer-a multicenter validation study. N Engl J Med 339:941-946, 1998.
18. O'Hea BJ, Hill AD, El-Shirbiny AM, et al: Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: Initial experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Am Coll Surg 186(4):423-427, 1998.
19. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: An overview of the randomized trials. N Engl J Med 333:1444-1455, 1995.
20. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al: Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy: Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 337:949-955, 1997.
21. Ragaz J, 7ackson SM, Le N, et al: Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 337:956-962, 1997.
22. Theriault R, Buzdar AU, Hortobagyi GN, et al: Irradiation (XRT) following mastectomy in patients treated with FAC adjuvant therapy M. D. Anderson experience (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 17:99a, 1998.
23. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 352:930-942, 1998.
24. Thor AD, Berry DA, Budman DR, et al: erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 90:1346-1360, 1998.
25. Paik S, Bryant J, Park C, et al: erbB-Z and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 90:1361-1370, 1998.
26. Henderson IC, Berry D, Demetri G, et al: Improved disease-free (DFS) and overall survival (OS) from the addition of sequential paclitaxel (T) but not from the escalation of doxorubicin (A) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positive primary breast cancer (BC) (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 17:lOla, 1998.
27. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Gtroup: Ovarian ablation in early breast cancer: Overview of the randomised trials. Lancet 348:1189-1196, 1996.
28. Hortobagyi GN, Buzdar AU, Champlin R, et al: Lack of efficacy of adjuvant high-dose (HD) tandem combination chemotherapy (CT) for high-risk primary breast cancer (HRPBC)-a randomized trial (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 17:123a, 1998.
29. Rodenhuis S, Richel DJ, van tier Wall E, et al: Randomised trial of high-dose chemotherapy and haemopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph node involvement. Lancet 352:515-521,1998.
30. Hortobagyi GN, Singletary SE, McNeese MD: Treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer in Hams JR, et al (eds): Diseases of the Breast, pp 585-599. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996.
31. The GNIO Investigators: Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. JAMA 271:1587-1592, 1994.
32. Rosselli Del Turco M, Palli D, Cariddi A, et al: Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer: A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow-up. JAMA 271:1593-1597, 1994.
33. American Society of Clinical Oncology: Recommended breast cancer surveillance guidelines. J Clin Oncol 15:2149-2156, 1997.
34. American Society of Clinical Oncology: Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. J Clin Oncol 14:2843-2877, 1996.
35. Slamon D, Leyland-Jones B, Shak S, et al: Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first-line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/MBC) markedly increases anticancer activity: a randomized, multinational controlled phase III trial (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 17:98x, 1998.

1 мая 2003 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика