Исчерпаны ли возможности применения петлевых диуретиков?

Опубликовано в журнале:
Клиническая фармакология и терапия, 2006, 15(1)

C.В. Моисеев, В.В. Фомин
Кафедра терапии и профзаболеваний ММА им. И.М.Сеченова

В зависимости от механизма действия диуретики разделяют на три группы: петлевые, тиазидные (тиазидоподобные) и калийсберегающие. Все петлевые диуретики оказывают быстрое, мощное и относительно непродолжительное диуретическое действие, которое усиливается при увеличении дозы. В связи с этим их часто используют в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться эффекта, например, при отеке легких. Основными показаниями к назначению петлевых диуретиков являются сердечная недостаточность, почечные и печеночные отеки. Кроме того, их применяют для лечения артериальной гипертонии у больных почечной недостаточностью, которые не отвечают на тиазидные диуретики.

На протяжении последних десятилетий в России в основном используется фуросемид, который характеризуется высокими эффективностью и безопасностью. Однако недавно в нашей стране был зарегистрирован еще один петлевой диуретик - торасемид (Торговое название?). Соответственно, возникает вопрос, отличаются ли два препарата друг от друга и имеет ли торасемид какие-либо преимущества перед фуросемидом.

Фармакологические свойства

Как и другие петлевые диуретики, торасемид действует на восходящую часть петли Генле, где он ингибирует реабсорбцию натрия и хлоридов. В отличие от фуросемида, торасемид блокирует также эффекты альдостерона и, соответственно, в меньшей степени усиливает экскрецию калия [1]. Это препятствует развитию гипокалиемии, которая является одним из главных побочных эффектов петлевых и тиазидных диуретиков.

Действие петлевых диуретиков начинается очень быстро. Например, концентрация торасемида в плазме достигает пика примерно через 1 ч. Фармакокинетика торасемида была линейной в диапазоне доз 2,5-40 мг у здоровых людей и 20-200 мг у больных почечной недостаточностью [1]. В связи с этим увеличение дозы препарата сопровождается пропорциональным ростом диуретической активности. Главным преимуществом торасемида является высокая биодоступность, которая в разных исследованиях составляла 79-91% и существенно превосходила таковую фуросемид (53%) [2]. Высокая и предсказуемая биодоступность определяет "надежность" диуретического действия торасемида.

Кроме того, торасемид обладает достаточно длительным периодом полувыведения (3-5 ч), который сопоставим при пероральном и внутривенном применении, в то время как длительность периода полувыведения фуросемида, буметанида и пиретанида составляет около 1 ч [1,2]. Благодаря этому торасемид оказывает более длительное действие, чем фуросемид. Объем распределения торасемида составляет 12-16 л и соответствует объему внеклеточной жидкости. Препарат на 99% связывается с белками плазмы.

Торасемид биотрансформируется в печени с образованием нескольких метаболитов, некоторые из которых обладают слабой диуретической активностью (около 10% от таковой неизмененного препарата). Только 25% дозы выводится с мочой в неизмененном виде (против 60-65% при приеме фуросемида и буметанида). В связи с этим фармакокинетика торасемида существенно не зависит от функции почек, в то время как период полувыведения фуросемида увеличивается у больных почечной недостаточностью. В то же время при циррозе печени отмечено увеличение AUC (в 2,5 раза) и длительности периода полувыведения торасемида (до 4,8 ч) [3]. Тем не менее, у таких больных за сутки с мочой выводилось около 80% дозы препарата (в неизмененном виде и в виде метаболитов), поэтому кумуляция его при длительном приеме не ожидается.

Диуретический эффект торасемида в дозах 2,5 и 5 мг при однократном приеме соответствует таковому гидрохлортиазида в дозе 25 мг, а в дозах 10 и 20 мг - фуросемида в дозе 40 мг [4]. В острых пробах увеличение доз торасемида сопровождалось линейным ростом диуреза и экскреции натрия и хлоридов, в то время как сходные изменения выведения калия выявлены не были [1]. При внутривенном введении действие препарата начинается быстро и достигает максимума в течение 15 мин. При приеме внутрь торасемид также дает быстрый эффект. У пожилых людей диуретический эффект препарата слабее, чем у молодых пациентов, что объясняется возрастным снижением клиренса креатинина. Признаков клинически значимого взаимодействия торасемида с дигоксином, спиронолактоном и варфарином не отмечено [1].

Рис. 1. Механизм действия торасемида

Таким образом, по фармакологическим свойствам торасемид имеет следующие преимущества перед фуросемидом:

• высокая и предсказуемая биодоступность, определяющая стабильность диуретического действия;
• более длительный период полувыведения;
• пониженный риск развития гипокалиемии;
• фармакокинетика не зависит от функции почек.

Сердечная недостаточность. В настоящее время основой лечения сердечной недостаточности считают блокаторы нейрогуморальных систем, которые подавляют ремоделирование левого желудочка и улучшают отдаленный прогноз. Однако подобные препараты у не оказывают непосредственного симптоматического действия. При этом длительная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента не приводит к увеличению сократимости сердца, а скорее препятствует ее дальнейшему ухудшению. Бета-адреноблокаторы дают отрицательный инотропный эффект, поэтому их целесообразно назначать только после стабилизации состояния больного. Соответственно, и те, и другие не являются альтернативой петлевым диуретикам, а дополняют их действие.

В одном из первых плацебоконтролируемых исследований изучали эффективность торасемида в дозах 5, 10 или 20 мг в течение 7 дней у 66 больных сердечной недостаточностью II-Ш функционального класса [5]. В дозах 10 и 20 мг торасемид оказывал выраженное диуретическое действие и вызывал статистически значимое снижение массы тела по сравнению с плацебо (на 1,62 и 1,30 кг соответственно). Переносимость препарата была хорошей, а частота нежелательных явлений при повышении дозы не увеличивалась.

В исследовании TORIC (TOrasemide In Congestive Heart Failure) сравнивали эффективность и безопасность торасемида 10 мг/сут и фуросемида 40 мг/сут или других диуретиков у 1377 больных хронической сердечной недостаточностью II-Ш функционального класса [6]. Торасемид по эффективности превосходил фуросемид/другие диуретики. Уменьшение функционального класса по NYHA было отмечено у 45,8 и 37,2% больных двух групп соответственно (р=0,00017). Кроме того, торасемид реже вызывал гипокалиемию, частота которой в конце исследования составила 12,9 и 17,9% в двух группах (р=0,013). Неожиданным результатом исследования является более низкая летальность в группе торасемида (2,2 против 4,5% в группе сравнения; р<0,05). Таким образом, это крупное исследование продемонстрировало более высокую клиническую эффективность и безопасность торасемида по сравнению с таковыми фуросемида. Дизайн исследования специально не предполагал сравнение летальности в двух групп, поэтому полученные данные необходимо подтвердить в двойных слепых рандомизированных исследованиях.

M.Yamato и соавт. [7] в рандомизированном открытом 6-месячном исследовании сопоставили эффективность торасемида и фуросемида у 50 больных хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса, которые не ответили на лечение фуросемидом в низкой дозе и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Пациентов основной группы переводили на торасемид в дозе 4-8 мг/сут, в то время как больные группы сравнения продолжали прием фуросемида в прежней дозе (20-40 мг/сут). Терапия торасемидом в течение 6 мес привела к снижению конечного диастолического размера (р<0,005) и индекса массы миокарда левого желудочка (р<0,005), улучшению параметров его наполнения в диастолу, а также снижению концентрации натрийуретического пептида (р<0,001) и увеличению активности ренина (р<0,005) и альдостерона (р<0,001) плазмы. В группе фуросемида сходные изменения отсутствовали. По мнению авторов, они могли объясняться блокадой рецепторов альдостерона под действием торасемида.

В открытом исследовании у 234 больных хронической сердечной недостаточностью были сопоставлены результаты 12-месячной терапии торасемидом или фуросемидом [8]. У больных, получавших торасемид, частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности была ниже, чем у пациентов группы фуросемида (17 и 39% соответственно; р<0,01). Сходные результаты были получены при анализе частоты госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых причин (44 и 59%; р=0,03) и длительности пребывания в стационаре в связи с сердечной недостаточностью (106 и 296 дней; р=0,02). Лечение торасемидом сопровождалось более значительным уменьшением индексов одышки и утомляемости.

Рис. 2. Эффективность и безопасность торасемида в исследовании TORIC

Результаты этого исследования были подтверждены при ретроспективном анализе 12-месячного опыта применения торасемида и фуросемида в Швейцарии и Германии более чем у 1200 больных сердечной недостаточностью [9]. В обеих странах частота госпитализаций при лечении торасемидом была ниже (3,6 и 1,4% в Швейцарии и Германии соответственно), чем при применении фуросемида (5,4 и 2,0%). Применение торасемида позволило снизить общие затраты на лечение примерно в два раза за счет сокращения среднего числа дней, проведенных в стационаре.

K.Muller и соавт. [10] в проспективном рандомизированном исследовании сопоставили влияние торасемида и фуросемида на качество жизни и частоту госпитализаций у 237 больных хронической сердечной недостаточностью. Лечение продолжали в течение 9 мес. Терапия торасемидом обеспечивала более значительное снижение функционального класса и улучшение качества жизни больных, хотя частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности достоверно не отличалась между группами.

Таким образом, торасемид по эффективности в лечении сердечной недостаточности по крайней мере не уступает фуросемиду. Более того, в некоторых исследованиях он имел преимущества перед последним, что может отражать более предсказуемую биодоступность торасемида и/или его способность блокировать рецепторы альдостерона (т.е. препарат может обладать свойствами ингибитора эндогенных гормональных систем).

Артериальная гипертония. Показаниями к назначению петлевых диуретиков могут служить тяжелая артериальная гипертония, наличие сердечной или почечной недостаточности. По сравнению с тиазидными диуретиками препараты этой группы реже вызывают метаболические нарушения. Если по тем или иным причинам больному артериальной гипертонией назначают петлевые диуретики, то рациональным представляет выбор торасемида, учитывая его более длительный период полувыведения. В 12-недельном двойном слепом исследовании у 147 больных артериальной гипертонией торасемид в дозах 2,5-5 мг/сут по антигипертензивной активности достоверно превосходил плацебо [11]. Диастолическое АД нормализовалось у 46-50% больных, получавших торасемид, и 28% больных группы плацебо. В сравнительных исследованиях торасемид в дозе 2,5-5 мг один раз в день по эффективности в лечении артериальной гипертонии не уступал хлорталидону и индапамиду [12,13]. Следует отметить, что по данным суточного мониторирования АД антигипертензивное действие торасемида, который назначают один раз в сутки, сохранялось на протяжении всего интервала дозирования.

Почечная недостаточность. Петлевые диуретики являются средствами выбора в лечении отеков и артериальной гипертонии у больных острой и хронической почечной недостаточностью. Препараты этой группы сохраняют эффективность даже при терминальной почечной недостаточности, в то время как диуретическое действие тиазидных диуретиков утрачивается при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин. Как указано выше, период полувыведения и длительность действия торасемида не зависят от функции почек, а кумуляции препарата при почечной недостаточности не происходит [14]. Торасемид при почечной недостаточности назначают в более высоких дозах (100-200 мг/сут и более). В двух небольших исследованиях изучалась доза торасемида, необходимая для сохранения ответа на фуросемид у больных тяжелой хронической почечной недостаточностью. В первом исследовании пациентов, получавших фуросемид в дозе 500 мг, переводили на прием торасемида в дозах 100 или 200 мг, или продолжали терапию фуросемидом в дозе 250 мг в течение 14 дней [15]. В дозе 100 мг торасемид несколько уступал фуросемиду по влиянию на диурез и экскрецию натрия с мочой, однако в дозе 200 мг препарат давал более выраженный эффект. В сходном исследовании торасемид в дозе 400 мг и фуросемид в дозе 1000 мг вызывали сходное увеличение объема мочи и экскреции натрия у больных хронической почечной недостаточностью [16]. В отличие от фуросемида, торасемид не оказывал существенного влияния на выведение кальция. Пониженную экскрецию кальция при применении торасемида отмечали и некоторые другие авторы [17]. N.Vasavada и соавт. [18] сопоставили диуретический и антигипертензивный эффекты торасемида и фуросемида у больных хронической почечной недостаточностью. Трехнедельная терапия обоими препаратами привела к сопоставимому снижению АД. Натрийурез также увеличился в одинаковой степени.

Таким образом, торасемид по эффективности и безопасности сопоставим с фуросемидом у больных почечной недостаточностью. Следует учитывать, что такие пациенты нуждаются в более высоких дозах петлевых диуретиков (100-200 мг торасемида и более).

Цирроз печени. Для лечения отечного синдрома у больных декомпенсированным циррозом печени применяют петлевые диуретики в комбинации с антагонистом альдостерона спиронолактоном. A.Gerbes и соавт. [19] в двойном слепом перекрестным исследовании сопоставили результаты однократного приема фуросемида (80 мг) и торасемида (20 мг) внутрь у 14 больных циррозом печени и асцитом. Торасемид превосходил фуросемид по диуретической и натрийуретической активности. У 5 больных наблюдался слабый ответ на прием фуросемида, однако торасемид вызвал значительное увеличение натрийуреза и диуреза. В двойном слепом рандомизированном исследовании у 28 больных асцитом были сопоставлены результаты 6-недельной терапии торасемидом (20 мг/сут) и фуросемидом (50 мг/сут) [20]. Все пациенты получали спиронолактон (200 мг/сут). Оба препарата оказывали сопоставимое влияние на массу тела, диурез и экскрецию мочевой кислоты, натрия и хлоридов, в то время как экскреция калия, кальция, неорганических фосфатов и магния была ниже в группе торасемида. Еще в одном рандомизированном исследовании у 46 больных циррозом печени, осложнившимся асцитом, проводили лечение торасемидом 20 мг/сут или фуросемидом 40 мг/сут в сочетании со спиронолактоном 200 мг/сут [21]. Если не удавалось добиться снижения массы тела на 300 г/сут, то дозы диуретиков каждые 3 дня увеличивали до 60, 120 и 400 мг/сут соответственно. Торасемид вызывал более выраженное увеличение диуреза, чем фуросемид, хотя в целом результаты лечения в двух группах оказались сопоставимыми. Увеличение доз диуретиков потребовалось у 2 больных группы торасемида и 9 больных группы фуросемида (р<0,05).

Таким образом, торасемид может служить альтернативой фуросемиду в лечении отечного синдрома у больных декомпенсированным циррозом печени.

Безопасность

Петлевые диуретики в целом являются безопасными препаратами и не вызывают серьезные нежелательные явления. Многие нежелательные реакции являются следствием чрезмерного диуреза, т.е. отражают фармакологическую активность лекарственных веществ. Характер побочных эффектов торасемида в целом сопоставим с таковым других петлевых диуретиков. В клинических исследованиях основными нежелательными реакциями были головокружения (2,1%), головная боль (1,7%), слабость (1,7%), тошнота (1,5%) и судороги в мышцах (1,4%) [1]. В двойных слепых контролируемых исследованиях у больных артериальной гипертонией частота нежелательных явлений при 4-недельном применении плацебо (n=490), торасемида (n=517) и гидрохлортиазида/калийсберегающих диуретиков (n=198) составила 9,1, 10,7 и 24,8% соответственно [1]. У больных сердечной недостаточностью, получавших торасемид (n=584) или фуросемид (n=148), нежелательные явления зарегистрировали в 9,2 и 14,6% случаев соответственно.

Основным нежелательным эффектом диуретиков, особенно тиазидных, является гипокалиемия. Торасемид оказывает минимальное влияние на сывороточный уровень калия, который оставался стабильным даже при длительном применении препарата в дозах 5-20 мг у больных сердечной недостаточностью. В длительных исследованиях у больных артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью отмечалось незначительное повышение уровня мочевой кислоты, которое в большинстве случаев было преходящим [1]. Существенного повышения уровней глюкозы и липопротеидов сыворотки при лечении торасемидом также отмечено не было.

Заключение

Торасемид - это петлевой диуретик, оказывающий также блокирующее действие на рецепторы альдостерона. Он дает более длительный диуретический эффект, чем фуросемид, характеризуется предсказуемой биодоступностью и реже вызывает гипокалиемию. В контролируемых исследованиях у больных сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью и декомпенсированным циррозом печени торасемид по эффективности и безопасности по крайней мере не уступал фуросемиду. Более того, в некоторых исследованиях отмечены преимущества торасемида перед последним, которые могут быть следствием различий фармакологических свойств двух препаратов. У больных артериальной гипертонией продемонстрирована сопоставимая антигипертензивная эффективность торасемида в низких дозах (2,5-5 мг) и тиазидных/тиазидоподобных диуретиков.

1. Bolke T., Achhammer I. Torasemide review of its pharmacology and therapeutic use Drugs of Today, 1994, 30 (8), 1-28
2. Fnedel H., Buckley M. Torasemide A review of its pharmacological properties and therapeutic potential Drugs, 1991, 41 (1), 81-103
3. Brunner G., von Bergmann K., Hacker W. et al. Comparison of diuretic effects and pharmacokinetics of torasemid and furosemid after a single oral dose m patients with hydropically decompensated cirrhosis of the liver Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 1998, 38, 176-179
4. Reyes A. Effects of diuretics on outputs and flows or urine and urinary solutes m healthy subjects, Drugs, 1991, 41 (suppl 3), 35-59
5. Patterson J., Adams К., Applefeld M. et al. Oral torsemide m patients with chronic congestive heart failure effects on body weight, edema, and electrolyte excretion Torsemide Investigators Group Pharmacotherapy, 1994, 14 (5), 514-521
6. Cosin J., Diez J. and TORIC investigators. Torasemide m chronic heart failure results of the TORIC study Eur J Heart Fail, 2002, 4 (4), 507-513
7. Yamato M., Sasaki T., Honda К. et al. Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors m patients with chronic heart failure Circ J , 2003, 67 (5), 384-390
8. Murray M., Deer M., Ferguson J. et al. Open-label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure Am J Med , 2001, 111 (7), 513-520
9. Spannheimer A., Muller К., Falkenstem P. et al. [Long-term diuretic treatment in heart failure: are there differences between furosemide and torasemide?] Schweiz. Rundsch. Med. Prax., 2002, 91 (37), 1467-1475.
10. Muller K., Gamba G., Jaquet F., Hess B. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV - efficacy and quality of life. Eur. J. Heart Fail., 2003, 5 (6), 793-801.
11. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide. Drugs, 1991, 41 (suppl. 3), 80-91.
12. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc. Drugs Ther., 1993, 7 (suppl. 1), 63-68.
13. Spannbrucker N., Achhammer I., Metz P., Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patiehts with essential hypertension. Drug Res., 1988, 38 (1), 190-193.
14. Risler T., Kramer B., Muller G. The efficacy of diuretics in acute and chronic renal failure. Focus on torasemide. Drugs, 1991, 41 (Suppl. 3), 69-79.
15. Kult J., Hacker J., Glocke M. Comparison of efficacy and tolerance of different oral doses of torasemide and furosemide in patients with advanced chronic renal failure. Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 1998, 38, 212-214.
16. Clasen W., Khartabil T., Imm S., Kindler J. Torasemid for diuretic treatment of advanced chronic renal failure. Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 1988, 38, 209-211.
17. Mourad G., Haecker W., Mion C. Dose-dependent efficacy of torasemide in comparison with furosemide and placebo in advanced renal failure. Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 1988, 308, 205-208.
18. Vasavada N., Saha C., Agarwal R. A double-blind randomized crossover trial of two loop diuretics in chronic kidney disease. Kidney Int., 2003, 64 (2), 632-640.
19. Gerbes A., Bertheau-Reitha U., Falkner C. et al. Advantages of the new loop diuretic torasemide over furosemide in patients with cirrhosis and ascites. A randomized, double blind cross-over trial. J. Hepatol., 1993, 17 (3), 353-358.
20. Fiaccadori F., Pedretti G., Pasetti G. et al. Torasemide versus furosemide in cirrhosis: a long-term, double-blind, randomized clinical study. Clin. Investig., 1993, 71 (7), 579-584.
21. Abecasis R., Guevara M., Miguez C. et al. Long-term efficacy of torsemide compared with frusemide in cirrhotic patients with ascites. Scand. J. Gastroenterol., 2001, 36 (3), 309-313.

Комментарии