Применение карведилола (Акридилол) и метопролола тартрата (IR) у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии: многопрофильность воздействий

НИИ кардиологии МЗ РФ имени В.А. Алмазова г. Санкт-Петербург (Ситникова М.Ю., Нестерова И.В., Лясникова Е.А., Иванов С.Г., Рудаков М.М., Шляхто Е.В.)

В последнее десятилетие бета-адреноблокаторы (β-АБ) включены в стандартную схему лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН). Положительное влияние на выживаемость больных с ХСН было доказано только для трех β-АБ - метопролола сукцината (MERIT-HF), бисопролола (CIBIS-II) и карведилола (COPERNICUS) [1,2,3]. Механизмы действия β-АБ существенно отличаются друг от друга. В отличие от метопролола сукцината и бисопролола, которые блокируют только β₁-адренорецепторы, карведилол блокирует β₁-, β₂- и β₁-адренорецепторы. Это имеет важное терапевтическое значение, поскольку блокада β₁-адренорецепторов вызывает вазодилатацию, а также уменьшает выраженность дислипидемии [4]. Селективные β₁-адреноблокаторы снижают активность липопротеинлипазы в мышцах, что приводит к уменьшению клиренса триглицеридов, в то время как карведилол, повышает активность этого фермента, приводя таким образом к снижению уровня триглицеридов [5]. Кроме того, этот препарат обладает антиоксидантными свойствами, повышает чувствительность тканей к инсулину, снижает уровень норадреналина в миокарде [6]; такие свойства позволяют надеяться на дополнительные преимущества в лечении. Исследование COMET подтвердило большую эффективность карведилола по сравнению с короткодействующим метопролола тартратом (IR) [7]. Крупных рандомизированных исследований с прямым сравнением β-АБ, имеющих доказанную по отношению к плацебо эффективность при ХСН, не было выполнено. Таким образом, выбор одного из трех β-АБ, рекомендованных для лечения больных с ХСН, основывается исключительно на индивидуальных предпочтениях врачей. В повседневной практике в России метопролол применяется наиболее часто в виде тартрата (IR, быстро высвобождающаяся форма) и значительно реже в виде сукцината (CR/XL, с контролируемым высвобождением).

Целью настоящего исследования было сравнение клинической эффективности и безопасности терапии карведилолом ("Акридилол" фирмы "АКРИХИН") и метопролола тартратом (IR) у больных с ХСН ишемической этиологии.

Материалы и методы

Данное исследование выполнено в соответствии с требованиями GCP, и его проведение одобрено этическим комитетом НИИ кардиологии МЗ РФ им. В.А. Алмазова, г.Санкт-Петербург.

Обследовано 44 мужчины в возрасте 42-71 лет (в среднем 53,2±8,1 года), c ишемической болезнью сердца (ИБС) и стабильным течением ХСН II-III функционального класса (ФК по NYHA, 1964), который в среднем составлял 2,65±0,1. Необходимым критерием включения в исследование было наличие фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 40% (по методу Simpson), синусовый ритм (данные суточного мониторирования ЭКГ), стабильная терапия в течение 14 дней. Терапия была представлена ингибиторами АПФ у 91%, диуретиками у 100%, дезагрегантами у 93%, дигоксином у 34%, пролонгированными нитратами у 70% и короткодействующими нитратами (применяемыми "по требованию") у 54% больных. В исследование не включались пациенты с нестабильным клиническим состоянием - инфарктом миокарда, и/или острым коронарным синдромом, и/или инсультом в предшествующие 2 месяца, с систолическим АД менее 95 мм рт ст, АВ блокадой выше I степени, инсулинозависимым сахарным диабетом и другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Обследовано 44 мужчины в возрасте 42-71 лет (в среднем 53,2±8,1 года), c ишемической болезнью сердца (ИБС) и стабильным течением ХСН II-III функционального класса (ФК по NYHA, 1964), который в среднем составлял 2,65±0,1. Необходимым критерием включения в исследование было наличие фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 40% (по методу Simpson), синусовый ритм (данные суточного мониторирования ЭКГ), стабильная терапия в течение 14 дней. Терапия была представлена ингибиторами АПФ у 91%, диуретиками у 100%, дезагрегантами у 93%, дигоксином у 34%, пролонгированными нитратами у 70% и короткодействующими нитратами (применяемыми "по требованию") у 54% больных. В исследование не включались пациенты с нестабильным клиническим состоянием - инфарктом миокарда, и/или острым коронарным синдромом, и/или инсультом в предшествующие 2 месяца, с систолическим АД менее 95 мм рт ст, АВ блокадой выше I степени, инсулинозависимым сахарным диабетом и другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Больные были рандомизированы на 2 группы: 29 из них дополнительно к стандартной терапии назначали акридилол, а другим 15 пациентам - метопролола тартрат (в дальнейшем - метопролол IR). Включенные в этот протокол из обеих групп были сопоставимы по клиническим характеристикам (таблица 1). Акридилол применяли в стартовой дозе 3,125 мг 2 раза в сутки; в дальнейшем титровали каждые 14 дней до максимально переносимой дозы; среднесуточная доза его составила 26,3±2,8 мг. Метопролол IR назначали, начиная с 6,25 мг 2 раза в сутки, титрационный интервал также составлял 2 недели. После достижения максимально переносимой дозы, метопролол IR в дальнейшем назначался три раза в сутки. Среднесуточная доза этого препарата составила 50,0±2,1мг. Терапия после достижения каждым пациентом максимально переносимой дозы исследуемого препарата продолжалась 6 месяцев.

Исходно и по завершению терапии выполнялась оценка клинического состояния пациента, ФК ХСН, заполнялась шкала оценки клинического состояния больного (ШОКС), адаптированная В.Ю.Мареевым [8], оценивалось качество жизни с применением Миннесотского опросника (MLHFQ), выполнялся тест с шестиминутной ходьбой (ТШХ), оценивались основные биохимические показатели крови, ЭКГ. Проводилась ЭХОКГ, измерялась эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД) лучевой и плечевой артерий (ЛА и ПА, соответственно) в пробе с реактивной гиперемией; толщина комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий (ОСА) оценивалась на 1-2 см проксимальнее луковицы ОСА. Исследования артерий проводилось на ультразвуковом аппарате "Vingmed,GE,System Five" с помощью линейного датчика 8 VHz. В покое и в пробе с реактивной гиперемией производился расчет обьемной скорости кровотока в ЛА и ПА. Суточное мониторирование ЭКГ с оценкой вариабельности ритма сердца осуществлялось с помощью системы "Кардиотехника 4000" (Инкарт, Санкт-Петербург) в течение 24 часов. Анализировали следующие виды аритмий: одиночные суправентрикулярные экстрасистолы (СЭ), парные СЭ; одиночные желудочковые экстрасистолы (ЖЭ); ЖЭ высоких градаций по B.Lown (ЖЭВГ); пароксизмы суправентрикулярной тахикардии (ПСТ), пароксизмы желудочковой тахикардии (ПЖТ). Методика анализа ВРС соответствовала требованиям измерения, разработанным Рабочей группой Европейского Кардиологического Общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии [9,10]. При анализе ВРС рассчитывали: SDNN (мс) - стандартное отклонение всех синусовых интервалов; HF (мс) - мощность колебаний в диапазоне высоких частот (0,15-0,4 Гц); LF (мс) -мощность колебаний в диапазоне низких частот (0,04-0,15Гц).

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась при помощи пакета программ Statistica 5,0 для Windows. Данные приведены в виде средних и их ошибки (M±m). Использовались критерии Уилкоксона и Манна-Уитни. При p<0,05 различия считались статистически достоверными.

Результаты

Основной причиной, ограничивающей титрацию β-АБ, служило развитие выраженной синусовой брадикардии. За время наблюдения летальных исходов не было, исследование закончили все больные. В группе получавших терапию акридилолом была одна госпитализация в связи с нарастанием ХСН. Состояние пациента удалось стабилизировать увеличением дозы мочегонных препаратов и отменять терапию β-АБ не потребовалось. Госпитализаций в группе больных, получавших метопролол IR, не было. Следует отметить, что больные с сопутствующей патологией дыхательной системы и заболеваний периферических артерий хорошо переносили терапию обоими β-АБ и не было необходимости в отмене препаратов (таблица 1).

Таблица 1
Клиническая характеристика и ее динамика на фоне терапии

В процессе лечения акридилолом отмечалось улучшение клинической картины ХСН. ФК ХСН снизился на 28,5%, ФВЛЖ возросла на 15% (p<0,05) (таблица 1). Толерантность к физической нагрузке по данным ТШХ увеличилась на 12% (p<0,05). Утомляемость уменьшилась у 31% больных, ощущение сердцебиения - у 55%, и перебои в работе сердца - у 34%. (p<0,001). Исходно периферические отеки отмечались у 55% исследованных, гепатомегалия у 24%, влажные хрипы в легких выслушивались у 13%. На фоне терапии акридилолом только у 1% больных сохранялись периферические отеки, другие клинические проявления ХСН отсутствовали (p<0,05). Снизилось употребление диуретиков и нитропрепаратов: только 93% больных нуждалось в каждодневном употреблении мочегонных (p<0,001), 17% - продолжали принимать пролонгированные нитраты (p<0,01), и 1% пациентов пользовался короткодействующими нитратами "по требованию" (p<0,001), (рис.1).

Рис 1. Изменение базовой терапии ХСН на фоне длительной терапии метопрололом IR или акридилолом
(* -p<0. 05)

Показатели ШОКС уменьшились на 64% (p<0,001). Значимо возросло качество жизни больных (на 53%; p<0,001) по данным Миннесотского опросника.

В группе больных, получавших метопролол IR, отмечалось снижение ФК ХСН на 12%, ФВЛЖ возросла на 13,8%, дистанция при ТШХ увеличилась на 6,3% (p>0,05). Субъективное улучшение самочувствия в виде уменьшения утомляемости отметили 29% больных (p<0,05). Чувство сердцебиения сохранялось только у 14% больных, по сравнению с 85% до лечения (p<0,05). Исходно периферические отеки наблюдались у 35% больных, гепатомегалия - у 21%, застойные хрипы в легких отмечались у 21% (p<0,05). На фоне терапии метопрололом IR выше описанные симптомы отсутствовали. Отмечалось уменьшение показателей ШОКС на 55% (p<0,001). К концу 6 месяца терапии этим препаратом только 1% больных продолжали принимать сердечные гликозиды и 14% - короткодействующие нитраты, против 35% и 64% исходно (p1=0,06 и p2<0,03, соответственно). Остальная базовая терапия ХСН оставалась неизменной. Качество жизни пациентов в этой группе возросло на 54% (p<0,05).

Результаты суточного мониторирования ЭКГ представлены в таблице 2.

Таблица 2
Характеристика аритмий и показателей вариабельности ритма сердца у обследованных больных

Средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) днем и ночью на фоне терапии акридилолом снижалась на 18,1% (p1,2<0,001). В группе больных, получавших метопролол IR, средняя ЧСС днем уменьшалась на 13,1% (p<0,01), а в ночные часы на 17% (p<0,05). В группе больных, получавших акридилол, среднее количество ЖЭВГ и ПЖТ достоверно уменьшалось на 62,7% и 64%, соответственно (p<0,05). В группе получавших метопролол IR достоверно уменьшалось среднее количество одиночных СЭ на 75% и ПЖТ на 58,6% за сутки (p1, p2, <0,05). Пароксизмальные суправентрикулярные аритмии наблюдались у большинства больных исходно и сохранялись на фоне терапии β-АБ. В группе получавших акридилол среднее количество парных СЭ уменьшалось на 70% (p<0,05). Нарушений проводимости выявлено не было.

Оценка ВРС показала, что по сравнению с нормой у больных с ХСН отмечается снижение активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы (таблица 2). На фоне терапии акридилолом и метопрололом IR отмечалось увеличение SDNN на 39,% и на 47%, снижение мощности в диапазоне низких частот на 44,7% и 46,4% и увеличение мощности в диапазоне высоких частот на 70,9% и 122 %, соответственно (все p<0,05).

Через 6 месяцев терапии β-АБ достоверных изменений ЭЗВД ЛА и ПА выявлено не было (таблица 3), но в обеих группах возросла объёмная скорость кровотока как в плечевой так и в лучевой артерии (рис.2); отдельно следует отметить, что длительная терапия акридилолом сопровождалась уменьшением толщины КИМ ОСА с 0,94±0,024 до 0,875±0,033мм (p<0,05), (рис.3).

Таблица 3
Показатели состояния сосудов у обследованных больных.

Рис 2. Динамика объемной скорости кровотока в различных артериях на фоне терапии бета-блокаторами

Рис 3. Динамика толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии

Обсуждение.

Настоящее исследование подтверждает положительное действие β-АБ на течение ХСН, при этом терапия карведилолом в большей степени, чем терапия метопрололом IR, стабилизирует течение ИБС и ХСН, достоверно приводит к увеличению ФК ХСН, способствует возрастанию толерантности к физической нагрузке и уменьшению сопутствующей медикаментозной терапии. Полученные данные согласуются с результатами недавно завершившегося международного исследования COMET (Carvedilol or metoprolol European trial) [7], продемонстрировавшего снижение обшей смертности на 17% на терапии карведилолом по сравнению с терапией метопрололом IR. Это многоцентровое исследование проводилось с декабря 1996г по январь 1999г с включением 3029 пациентов с ХСН II-IV ФК и величиной ФВЛЖ <35%. Больные получали либо карведилол, либо метопролола тартрат, которые добавлялись к базисной терапии в средних дозах 42 и 85 мг в сутки, соответственно. Следует отметить, что в исследовании COMET применялся метопролола тартат с немедленным высвобождением активного вещества (IR), а способность этого препарата улучшать прогноз у больных с ХСН не имеет убедительных доказательств. Этот препарат исследовался в 4-х рандомизированных исследованиях, на немногочисленных группах больных с дилатационной кардиомиопатией или в ранние сроки после ИМ. В исследование MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial), при оценке влияния метопролола тартрата у больных с ДКМП и ХСН II-III ФК, была выявлена лишь тенденция к снижению смертности на 34% (p=0,058) [11], Однако этот препарат оказывает положительное влияние на клинические проявления ХСН и качество жизни пациентов.

Проведение исследования COMET планировалось до получения результатов исследования MERIT-HF, в котором убедительно была продемонстрирована эффективность применения метопролола сукцината (CR/XL). Добавление к базовой терапии метопролола сукцината (CR/XL) способствует снижению риска смерти от всех причин на 34% (p=0,0062), снижению риска сердечно-сосудистой смерти на 38% (p=0,00003), и риска развития смерти от прогрессии ХСН на 49% (p=0,0023) [1]. С учетом экономических особенностей нашей страны, большого различия социальных групп населения, в реальной практике предпочтение отдается более дешевым лекарственным препаратам. По данным исследования ЭПОХА на рекомендуемые для лечения ХСН β-АБ приходиться не более чем 5%, а первое место среди назначаемых β-АБ занимает метопролола тартрат (IR) (45,5%), затем атенолол (38,9%) - препарат, эффективность которого в терапии ХСН не доказана [12].

Учитывая, что у карведилола время полужизни в плазме крови в два раза больше, чем у метопролола IR, мы предпочли трехкратный прием последнего препарата, добившись таким образом, одинаковой степени блокады β₁-адренорецепторов и снижения ЧСС в течение суток, что подтверждается по данным суточного мониторирования ЭКГ в виде достоверного снижения ЧСС и в дневные, и ночные часы. В нашем исследовании среднесуточная доза акридилола составляла 26,3+2,8 мг (в исследовании COMET -42 мг). Пять пациентов получали максимальную дозу препарата (50 мг в сутки), а минимальную дозу -6,25 мг принимал больной с дисфункцией синусового узла. Следует отметить, что дозы являлись максимальными для каждого больного в отдельности, что оценивалось по ЧСС и уровню офисного АД. В ранее опубликованных нами данных по исследованию карведилола у больных с выраженной ХСН среднесуточная доза также составляла 27мг [13].

Средняя доза метопролола IR составляла 50,0+2,1 мг при разбросе от 12,5 до 100 мг; в исследовании COMET среднесуточная доза была значительно выше и составила 85 мг. Согласно результатам ранее выполненного нами исследования, применение метопролола IR ("Эгилок", фирма EGIS) в среднесуточной дозе 54,4 мг, приводит к снижению ЧСС, уменьшению нарушений ритма сердца и способствует улучшению клинической картины заболевания, увеличению ФВЛЖ [14]. Таким образом, наш опыт работы с различными β-АБ демонстрирует, что их дозы на фоне комплексной терапии у больных с низкой ФВЛЖ при условии сохранения стабильной гемодинамики и рекомендуемой скорости титрации препаратов невысоки и не достигают рекомендованных по результатам международных исследований.

Благоприятное влияние β-АБ на прогноз заболевания обусловлено во многом устранением желудочковых и суправентрикулярных аритмий. β-АБ, воздействуя на β₁-адренорецепторы, уменьшают аномальный автоматизм и триггерную активность, действуя на β₂-адренорецепторы, нормализуют транспорт калия внутрь клетки, уменьшают вторичную гипокалиемию и следовательно риск развития аритмий [15,16,17]. Комбинированная блокада β₁-, и β₂-адренорецепторов может оказывать более выраженное антиаритмическое действие. По результатам исследования CAPRICORN лечение карведилолом привело к снижению риска желудочковых аритмий (63%), злокачественных желудочковых аритмий (76%), всех суправенткулярных аритмий (52%) и трепетания или фибрилляции предсердий (59%) [18]. Прием селективного β₁-адреноблокатора (метопролола CR/XL) приводит к снижению риска внезапной смерти на 41%, а карведилола на - 55% [1,19,20]. По данным, полученным в результате нашего исследования, терапия акридилолом также приводит к достоверному снижению количества парных СЭ, ЖЭВГ и ПЖТ, а лечение метопрололом IR достоверно уменьшает количество одиночных СЭ, ЖЭ и ПЖТ. Кроме того, терапия этими β-АБ приводит к отчетливому смещению активности вегетативной нервной системы в сторону ее парасимпатического компонента. В целом выраженность влияния акридилола и метопролола IR, применяемого в режиме 3 раз в сутки, на динамику аритмии и показатели ВРС у больных с ХСН была одинаковой.

Известно, что лечение β-АБ не только замедляет процесс ремоделирования левого желудочка, но и может вызывать обратное развитие уже имеющегося ремоделирования при ХСН [21,22]. По данным Metra et al. у больных с ХСН (ФВЛЖ<35%), принимавших иАПФ, добавление к терапии карведилола приводило к более выраженному улучшению ФВЛЖ, по сравнению с больными, получающими метопролол IR (p=0,038) [23]. Схожие данные были получены и в нашем исследовании: у больных, получавших акридилол, ФВЛЖ достоверно увеличилась на 15%, в то время как у получавших метопролол IR подобных изменений выявлено не было.

В конце XX века было убедительно доказано, что эндотелий - это активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая и ХСН. В литературе имеются противоречивые данные о влиянии β-АБ на состояние эндотелия у больных ХСН [13,24]. В нашем исследовании мы изучали сосудодвигательную функцию эндотелия не только плечевой артерии, (что является принятым эквивалентом ЭЗВД коронарных артерий), но и лучевой артерии, так как последняя имеет большее морфологическое сходство с коронарными артериями и значимо страдает у больных с ХСН [25,26]. Средние показатели ЭЗВД и ПА, и ЛА через 6 месяцев достоверно не изменялись. В группе больных, получавших акридилол, наблюдалось достоверное увеличение диаметра ЛА исходно (Д0) и на 60 сек реактивной гиперемии (Д60) на фоне терапии, что согласуется с ранее опубликованными данными [13] о выраженном вазодилатирующем эффекте карведилола у больных с ХСН и отсутствии подобного воздействия у метопролола CR/XL [24].

Нам представляется, что отсутствие положительной динамики ЭЗВД на фоне терапии акридилолом связано со значительным возрастанием базального диаметра артерии (Д0) в ходе лечения, поскольку ЭЗВД, являясь расчетной величиной, обратно пропорционально зависит от Д0 [ЭЗВД= (Д60-Д0):Д0]. В связи с этим, более информативным показателем может быть исследование объемной скорости кровотока в периферических артериях. Действительно, результаты настоящего исследования демонстрируют возрастание этого показателя на фоне применения β-АБ как в плечевой, так и в лучевой артериях (рис.2) при отсутствии прироста ЭЗВД. Возможно, увеличение объемной скорости артериального кровотока объясняет отсутствие негативного влияния длительной терапии исследованных β-АБ на клинику перемежающей хромоты, а также возрастание дистанции, проходимой при выполнении ТШХ.

Воздействие различных β-АБ на эволюцию атеросклероза является еще одной широко дискутируемой темой в современной кардиологии. Положительное влияние на такой маркер, как толщина комплекса интима-медия ОСА, достоверно доказано лишь для метопролола CR/XL в многоцентровом исследовании BCAPS [], где препарат применялся совместно с флювастатином. Аналогичные данные были получены и нами при исследовании метопролола CR/XL у больных с ХСН, не применявших статины [24]. В рамках нынешнего исследования в подгруппе больных, получавших терапию акридилолом (но не метопрололом IR!), нами также выявлена положительная динамика КИМ ОСА. Это подтверждает комплексное воздействие β₁, β₂, α₁-блокатора карведилола на течение не только ХСН, но и на глобальную динамику атерогенеза. Возможно, это еще один из ключей к разгадке преимуществ карведилола при лечении ХСН ишемической этиологии.

Заключение.

Таким образом, использование карведилола (акридилол) и метопролола IR демонстрирует убедительное воздействие даже небольших доз этих препаратов на основные показатели симпатической активности у больных с ХСН (ЧСС, уровни офисного АД, вариабельность сердечного ритма). При этом терапия акридилолом в большей степени, чем метопрололом IR, оказывает положительное влияние на клиническое состояние больных ХСН, переносимость физических нагрузок, сопровождается уменьшением объема сопутствующей терапии, способствует увеличению фракции выброса ЛЖ и приводит к уменьшению толщины комплекса интима-медия общей сонной артерии.

Литература:
1. MERIT-HF Study Group: Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353:2001-2007.
2. CIBIS II investigators and committees. The cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999; 353:9-13.
3. Packer M., Fowler M., Rouleau J., et al.COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial). A multicenter randomized double-blind, placebo-controlled study to determine the effects of carvedilol on mortality in severe congestive heart failure. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13:24.
4. Fajardo N, Deshaies Y. Long-term alphal-adrenergic blockade attenuates diet-induced dyslipidemia and hyperinsulinemia in the rat. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32:913-9.
5. Jacob S, Rett K, Henriksen EJ. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? Am J Hypertens 1998; 11:1258-65.
6. Yue T.L., McKenna PJ, Lysko PG et al. SB 211475, a metobolite of carvedilol, a novel antihypertensive agent, is a potent antioxidant. Eur J Pharmacol 1994; 251: 237-43.
7. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G.F., et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol European Ttial (COMET): randomized controlled trial. Lancet 2003; 362: 7-13.
8. Беленков Ю.Н., В.Ю.Мареев Методы оценки тяжести ХСН и оценки результатов лечения. М.2002, с 25.
9. Heart rate variability. Standards of measurements, physiological interpretation, and clinical use. European Heart Journal 1996; 17:354-81.
10. Heart rate variability. Standards of measurements, physiological interpretation, and clinical use. Circulation 1996; 93 (5):1043-65.
11. Waagstein F., Bristow M.R., Swedberg K. et al., for the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342:1441-1446.
12.  Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Первые результаты национального исследования -Эпидемиологическое Обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) -ЭПОХА-О-ХСН. Журнал серд.недостаточность, Т4, №3(19), 2003, с.116-121.
13.  Ситникова М.Ю., Шляхто Е.В. Эндотелиальная протекция у больных с выраженной сердечной недостаточностью на фоне длительной терапии карведилолом. Клин.медицина, №7,2003,с.44-7.
14.  Нестерова И.В., Лясникова Е.А., Ситникова М.Ю., Возможности и ограничения применения метопролола и небиволола в лечении нарушений ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиоваскулярная терапия и профилактика Том 2, №1 2003, с.52-58.
15.  Packer M. Current role of beta-adrenergic blockers in the management of chronic heart failure. Am J Med 2001; 110:81S-94S.
16.  Brunner-La Rocca H.P., Esler M.D., Jennings G.L., et al. Effect of cardiac sympathetic nervous activity on mode of death in congestive heart failure. Eur Heart J 2001; 22:1136-43.
17.  Metra M., Nodari S., Boldi E. et al. Selective or nonselective, beta-adrenergic blockade in parients with congestive heart failure. Curr Cardiol Rep 2000; 2:252-7.
18.  McMurray J., Dargie H., Ford I. et al. Carvedilol reduces supraventricular and ventricular arrhythmias after myocardial infarction: evidence from the CAPRICORN study. Circulation 2001; 104: II-717.
19.  Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect jf carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S.Carvedilol Heart Failure Study Group. N.Engl. J. Med 1996; 334: 1349-55.
20.  Packer M., Coats A.J., Fowler M.B., et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N.Engl.J Med 1996; 344: 1651-58.
21.  Australia/New Zeland Heart Failure Reserch Collaborative Group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997; 349: 375-80.
22. Doughty R., Whalley G., MacMAhon S. et al. Carvedilol reduces left ventricular volumes in patients with heart failure of ischaemic origin. J Am Coll Cardiol 1994;24: 1762-8.
23. Metra M., Giubbini R., Nodari S. et al. Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: A prospective, randomized, double-blind comparison of ths long-term effects of metoprolol versus carvedilol. Circulation.2000; 102:546-51.
24.  Ситникова М.Ю., Хмельницкая К.А., Иванов С.Г., Вахрамеева Н.В., Заровкина Л.А., Шляхто Е.В. Влияние терапии метопрололом-CR/XL на состояние эндотелия, некоторые показатели атеросклероза и системы гемостаза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Журнал Серд.Недостаточность Т3,№4(14), 2002,с.169-171.
25.  Lyasnikova E.A., Sitnikova M.Y., Shlyakhto Е.V. Influence of chronic heart failure on the morphology and endothelial function of radial artery in ischemic heart disease patients. European Journal of Heart Failure Supplements 2003, Vol.2(1), page 82.
26.  Лясникова Е.А., Ситникова М.Ю., Нестерова И.В. Сосудодвигательные реакции лучевой и плечевой артерий у больных гипертонической болезнью, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Вестник аритмологии, Т31, прил.А, 2003, с.57.
27.  Hedblat B., Wikstrand J., Janzon L. et al. Beta-blocker Cholesterol-lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Baseline results and intima-media thickness progression rate. Circulation. - 2001. - V.103. -P.1721 - 6.

Кардиология

Комментарии