Эффективность использования нового покинетика с двойным механизмом действия итоприда гидрохлорида у больных функциональной диспепсией
Статьи Опубликовано в журнале:Сonsilium medicum / приложение Гастроэнтерология №2, 2008, с.33-38
И.В.Маев, А.А.Самсонов, А.С.Трухманов, Н.Н.Голубев, Е.А.Иванченко
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии (зав. – проф. И.В.Маев) Московского государственного медико-стоматологического университета
Жалобы диспепсического характера встречаются у 20-40% больных гастроэнтерологического профиля [1]. Хотя даже в развитых странах к врачу обращается лишь каждый пятый пациент с симптомом диспепсии, дальнейшее обследование и лечение таких больных сопряжено со значительными расходами. Тем не менее при наличии широкого спектра жалоб, существенно ухудшающих качество жизни пациентов, в значительной части случаев признаков органического поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выявить не удается [2].
Международная рабочая группа по изучению проблемы функциональных желудочно-кишечных расстройств (Multinational Working Teams to Develop Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders), известная также как Римский комитет, была собрана в 1980 г. Регулярное проведение заседаний с целью выработки согласительных документов началось с 1988 г. На последнем, третьем, Римском консенсусе по функциональным заболеваниям органов пищеварения обсуждались новые данные о причинах и механизмах развития функциональных гастроинтестинальных расстройств, достигнут прогресс в понимании взаимодействия физиологии пищеварительного тракта и психосоциальных факторов, разработаны эффективные методики, позволяющие выявлять моторные нарушения и состояние висцеральной чувствительности. Изменились некоторые критерии постановки диагноза и классификация функциональных расстройств. Продолжением многолетнего труда должна стать разработка и внедрение в практику новых лекарственных препаратов, позволяющих увеличить эффективность терапии функциональных желудочно-кишечных расстройств, в том числе функциональной неязвенной диспепсии.
В настоящее время функциональная диспепсия является самостоятельной нозологической единицей и кодируется в МКБ-10 шифром К 30.
Согласно Римским критериям-III, функциональная диспепсия представляет собой группу симптомов, относящихся к гастродуоденальной области, наблюдаемых при отсутствии каких-либо органических, системных или метаболических заболеваний, которые могли бы объяснить эти проявления [3].
Спектр жалоб диспепсического характера достаточно широк. Их скорректированные современные определения, изначально сформулированные в 1999 г. N.Talley и соавт. [4], приведены в табл. 1 (согласно Римским критериям - III, тошнота, дискомфорт и вздутие в эпигастральной области, включенные в лист диспепсических расстройств N.Talley и соавт., датированной 1999 г., в настоящее время выведены за рамки понятия "функциональная диспепсия".).
Таблица 1. Характеристика симптомов функциональной диспепсии
| Симптом | Определение |
|---|---|
| Боль в эпигастральной области по срединной линии | Боль определяется как субъективное неприятное ощущение |
| Эпигастральное жжение | Неприятное субъективное ощущение жара |
| Чувство переполнения | Неприятное ощущение длительного нахождения пищи в желудке, связанное или не связанное с приемом пищи |
| Раннее насыщение | Ощущение переполнения желудка сразу после начала приема пищи и связанная с ним невозможность продолжать прием пищи |
Диагностические критерии функциональной диспепсии включают в себя перечисленные жалобы при условии отсутствия данных об органической патологии, включая результаты, полученные при ЭГДС и морфологическом исследовании, которые могли бы объяснить появление указанных симптомов. Жалобы, соответствующие современным критериям функциональной диспепсии, должны наблюдаться у пациента не менее 3 мес за последние полгода до момента обращения за медицинской помощью.
Для разграничения функциональной диспепсии с синдромом раздраженного кишечника необходимо исключить связь перечисленных симптомов с актом дефекации, изменением частоты и консистенции стула. Манифестация диспепсических симптомов в возрасте старше 40–45 лет, а также наличие симптомов тревоги (дисфагия, похудание, субфебрилитет, анемия, лейкоцитоз или примеси крови в кале) свидетельствуют о скрыто протекающем органическом, возможно опухолевом, заболевании органов ЖКТ, не нехарактерны для функциональной диспепсии и требуют дальнейшего тщательного обследования пациента с привлечением всех возможных инструментальных методов исследования.
Для выделения патофизиологического варианта течения и разработки конкретных вариантов для эффективного лечения данной патологии все симптомы функциональной диспепсии принято разделять на две категории (прежние названия – язвенноподобный и дискинетический варианты функциональной диспепсии.):
- эпигастральная боль (epigastric pain);
- диспепсические симптомы, вызываемые приемом пищи, – постпрандиальные диспепсические симптомы (meal-indused epigastric symptoms).
Болевой синдром, характерный для функциональной диспепсии, проявляется периодическими болями или жжением (как минимум умеренной интенсивности) с частотой не менее 1 раза в неделю. Боль, не генерализованная, имеет четкую эпигастральную локализацию, не изменяется последефекации и отхождения газов. Признаков нарушения функции желчного пузыря и сфинктера Одди не наблюдается. Дополнительными критериями служат: жгучий характер боли без ретростернального компонента, связь болевого синдрома с приемом пищи или возникновение боли натощак, а также сопутствующий постпрандиальный синдром.
Диагностическими критериями синдрома постпрандиальной диспепсии являются возникающее несколько раз в неделю беспокоящее больного чувство полноты (тяжести в эпигастрии) после еды при приеме обычного объема пищи и (или) чувство быстрой насыщаемости, не дающее завершить прием пищи. Данные симптомы могут сопровождаться тошнотой, отрыжкой, ощущением вздутия в верхней части живота, эпигастральной болью.
Следует также заметить, что наличие, наряду с перечисленными признаками, симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и синдрома раздраженного кишечника (СРК) встречается достаточно часто и не исключает функциональной диспепсии, однако служит поводом постановки нескольких самостоятельных диагнозов и применения соответствующей диагностической и терапевтической тактики.
По D.Drossman (1999 г.) выделено несколько причин развития функциональной диспепсии. Главную роль в формировании симптомов данного функционального заболевания желудка играют нарушения двигательной функции верхних отделов ЖКТ. У 75% больных функциональной диспепсией выявляются различные нарушения гастродуоденальной моторики [1, 5–8]:
- замедление эвакуаторной функции желудка;
- снижение частоты и амплитуды перистальтики желудка;
- нарушение антродуоденальной координации;
- ослабление постпрандиальной моторики антрального отдела;
- нарушение рецептивной и адаптивной релаксации желудка, что приводит к нарушению распределения пищи внутри желудка и вызывает чувство быстрого насыщения;
- нарушения циклической активности желудка в межпищеварительном периоде – тахи-, брадигастрия, антральная фибрилляция.
Исследованиями висцеральной чувствительности установлено, что у больных с функциональной диспепсией наблюдается снижение порога чувствительности рецепторного аппарата стенки желудка к его растяжению – так называемая висцеральная гиперчувствительность. Наличие данного патологического состояния нервно-мышечного аппарата желудка свидетельствует о нарушении сенсорных и афферентных связей между мозгом и ЖКТ.
У пациентов с функциональной диспепсией также часто имеются особенности психосоциального статуса, выражающиеся в наличии повышенного уровня тревожности, хронического стресса, депрессивности, снижения психологической адаптации, невротические и ипохондрические реакции. Отличительной особенностью является то, что все перечисленные симптомы тесно связаны с проявлениями функциональной диспепсии, нередко провоцируют их появление, исчезают после соответствующей медикаментозной коррекции или изменения обстановки, в которой находится больной. Известно, что острая стрессовая реакция может оказывать тормозящее действие на моторику желудка и двенадцатиперстной кишки (функциональный гастро- и дуоденостаз).
Ряд гастроинтестинальных гормонов (холецистокинин, субстанция Р, мотилин, серотонин, простагландины) имеют рецепторы как в двенадцатиперстной кишке, так и в центральной нервной системе, что создает возможность осуществления взаимодействия посредством гормонально-активных нейропептидов по типу: мозг – органы пищеварительного тракта, сопровождающихся появлением неадекватных функциональных реакций, главным образом моторных.
Данные о влиянии хеликобактерной инфекции на патогенез функциональной диспепсии противоречивы. У каждого третьего пациента, носителя бактерии H. pylori, выявляются диспепсические жалобы, при этом у неинфицированных больных проявления функциональной диспепсии встречаются в 2 раза реже [9]. Тем не менее проведение эрадикационной терапии в ряде случаев не оказывает существенного влияния на болевой и диспепсический синдромы [10]. Неоднозначность ситуации можно объяснить тем, что симптомы диспепсии могут существовать и как результат воздействия на функцию и структуру желудка H. pylori (в том числе на моторно-эвакуаторный механизм [1]), и как самостоятельное состояние, возникающее вне всякой связи с инфекцией H.pylori.
На практике всех пациентов, обращающихся за медицинской помощью с симптомами диспепсии, можно разделить на две группы. Первую составляют больные без каких-либо выявленных органических или морфологических изменений, убедительно объясняющих имеющиеся симптомы. Таким пациентам обычно ставится диагноз эссенциальной, идиопатической, неязвенной или функциональной диспепсии. У больных с установленной органической или метаболической патологией также могут выявляться симптомы диспепсии, уменьшающиеся или исчезающие при успешном лечении основного заболевания. В данном случае диспепсия носит вторичныйхарактер, но ведущим патогенетическим звеном появления симптомов желудочной диспепсии будет нарушение моторной функции желудка. Наиболее часто встречающиеся причины диспепсических явлений вторичного характера представлены в табл. 2.
Таблица 2. Вероятные причины диспепсии (по J.Richter, 1991)
| Болезни органов пищеварения | Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки ГЭРБ Заболевания печени и билиарного тракта Острый и хронический панкреатит Опухоли ЖКТ Заболевания, протекающие с синдромами мальдигестии и мальабсорбции Заболевания сосудов |
|---|---|
| Лекарственные средства | Нестеродные противовоспалительные препараты (НПВП) Антибиотики Теофиллин Препараты наперстянки Препараты калия, железа |
| Другие причины | Алкоголь Сахарный диабет Нарушение функции щитовидной железы Гиперпаратиреоидный синдром Нарушения водно-электролитного баланса ИБС Системные заболевания |
Наиболее часто диспепсические жалобы предъявляют больные с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. У пациентов, длительное время страдающих язвенной болезнью желудка с выраженными рубцовыми стенозами привратника и стойкой задержкой эвакуации желудочного содержимого, а также у больных с локализацией язвы в субкардиальном и кардиальном отделах желудка имеет место резкое угнетение сократительной деятельности желудка, нарушение ритма желудочных сокращений, гипокинезия вплоть до акинезии, выраженное замедление желудочной эвакуации [11]. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в 1/3 случаев сочетается с хронической дуоденальной непроходимостью. Данное сочетание нередко ведет к замедлению эвакуации, появлению антиперистальтической активности двенадцатиперстной кишки, стазу желудочно-кишечного содержимого (функциональный дуоденостаз) и дуоденогастральной регургитации, что приводит к появлению симптомов диспепсии [12].
Другой распространенный вариант – диабетический гастропарез, когда диабетическая нейропатия распространяется и на нервный аппарат стенки желудка. Системные заболевания соединительной ткани также часто сопровождаются диспепсической симптоматикой, обусловленной поражением мышечных волокон и сосудов стенки желудка.
Непростым вопросом как в отечественной гастроэнтерологии, так и за рубежом остается разграничение понятий "функциональная диспепсия" и "хронический гастрит". Ключ к пониманию этой проблемы – знание сложившихся в разных странах традиций и принципов обследования и ведения пациентов, структуры заболеваемости и распространенность различных методов исследования. Появление понятия "функциональная диспепсия" было закономерным для США и стран Западной Европы, в которых огромная масса пациентов с диспепсическими жалобами сначала обращаются к семейному врачу или врачу общей практики. Направление таких пациентов к гастроэнтерологу и проведение дорогостоящего эндоскопического исследования значительно увеличивают стоимость лечения. В то же время заболеваемость раком желудка в развитых странах Запада в настоящее время относительно невысока, и врач общей практики, самостоятельно определив наличие НР-инфекции у больного моложе 40–45 лет без признаков язвенной болезни и опухолевой патологии, может самостоятельно назначить эффективную схему лечения, которая в данном случае будет фактически аналогична схеме терапии хронического гастрита.
В России заболеваемость раком желудка сохраняется на достаточно высоком уровне, а неинвазивная диагностика хеликобактерной инфекции только развивается. При этом эндоскопические методы диагностики в нашей стране распространены повсеместно и экономически не обременительны. В этой связи для России более приемлем подход к разграничению понятий: хронический гастрит/функциональная диспепсия японских коллег, когда хронический гастрит диагностируют эндоскопически и морфологически уже в молодом возрасте, выставляя диагноз хронического гастрита с синдромом функциональной диспепсии, когда имеется соответствующая симптоматика.
Диагноз функциональной диспепсии – это диагноз исключения органической патологии ЖКТ. В первую очередь необходимо проводить исключение опухолевой патологии, язвенной болезни, хронического дуоденита, в том числе вторичного характера, заболеваний тонкой кишки с синдромом мальабсорбции, патологиипечени, билиарного тракта, поджелудочной железы, ГЭРБ, а также заболеваний со вторичным вовлечением в патологический процесс органов ЖКТ, особенно заболеваний вызывающих явления гастро- и дуоденостаза (микседема, гипопаратиреоз, сахарный диабет, системная склеродермия, гиповитаминоз группы В, все причины хронической кишечной псевдообструкции, ИБС, нарушения водноэлектролитного баланса). Требуют исключения и вторичные дискинезии (атония желудка и двенадцатиперстной кишки), возникающие на фоне приема лекарственных препаратов (холинолитиков, спазмолитиков, трициклических антидепрессантов, антагонистов кальция и др.). У всех больных необходимо исследование на H. pylori, особенно с болевой формой заболевания (бывшим язвенноподобным вариантом диспепсии).
Для оценки моторных нарушений у пациентов с функциональной диспепсией чаще всего используется радиоизотопный метод исследования желудочной эвакуации с помощью гастросцинтиграфии. Возможно применение рентгенологического исследования, а также электрогастрографии, гастродуоденальной манометрии и кимографии.
Основные положения по проведению диагностических и лечебных мероприятий больному функциональной диспепсией изложены в Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease [13]:
- Определение причин, заставивших пациента обратиться за медицинской помощью, тщательное выяснение его медицинского, семейного и социального анамнеза позволяют выявить наличие стресса у больного, прочих нервно-эмоциональных состояний, вызвавших ухудшение самочувствия.
- Выяснение, не явились ли причиной появления у больного беспокоящих его диспепсических жалоб изменение рациона питания или прием каких-либо лекарственных препаратов.
- Определение пищевых пристрастий (острая, богатая пряностями пища, злоупотребление кофе и т.п.) и вредных привычек. Одновременно делается попытка убедить пациента в необходимости отказа от курения, кофе, алкоголя.
- Врач в беседе с больным функциональной диспепсией должен характеризовать испытываемые пациентом симптомы как реально существующее заболевание. Рекомендуется избегать утверждений, подобных тому, что "вся причина имеющихсяу пациента жалоб только в его голове".
- Обсуждение с пациентом на доступном для его понимания уровне патофизиологических механизмов имеющихся у него диспепсических расстройств, включая изменения гастроинтестинальной моторики, повышенную висцеральную чувствительность, нарушенную нервную регуляцию двигательной функции ЖКТ.
- Планирование лечения необходимо осуществлять с позиций реально достижимых целей, имея в виду, что большинство симптомов функциональной диспепсии являются хроническими и характеризуются волнообразным рецидивирующим течением.
- Оценку и поиск причин рефрактерности симптомов диспепсии следует проводить с позиций их возможной психогенной природы и своевременно обращаться за помощью к психологу или психотерапевту.
Лечение пациентов с функциональной диспепсией строится по традиционному для пациентов с патологией ЖКТ плану: диетические рекомендации, рекомендации по режиму и образу жизни, медикаментозная и немедикаментозная терапия. Все лечебные мероприятия проводятся в зависимости от клинического варианта синдрома. Наличие абдоминальной боли является показанием к назначению антисекреторных препаратов (ингибиторов протонной помпы), причем высокоэффективные блокаторы протонной помпы нового поколения (рабепразол) можно применять и в дозе 10 мг в сутки, в том числе в режиме «по требованию». Возможно применение и антацидных средств, в том числе в комплексе с ингибиторами протонной помпы.
Вопрос о назначении антихеликобактерной терапии при лечении функциональной диспепсии остается открытым. Несмотря на то что накопленные на сегодняшний день данные не дают основания считать хеликобактерную инфекцию значимым этиологическим фактором в развитии диспепсических явлений, проведение эрадикационной терапии способствует исчезновению симптомов функциональной диспепсии у 25% пациентов. В регионах с высокой инфицированностью H. pylori, к которым относится и Россия, оправдана стратегия "test and treat", когда производится неинвазивное определение H. pylori и последующая эрадикация. В российских условиях стратегия "test and treat" трансформируется в схему ЭГДС – затемэрадикация. Следует помнить, что, своевременная эрадикация H. pylori, при хроническом гастрите – необходимое профилактическое мероприятие, уменьшающее риск развития рака желудка, язвы двенадцатиперстной кишки.
Учитывая, что основным патогенетическим механизмом возникновения симптомов функциональной диспепсии является дискинезия желудка и двенадцатиперстной кишки, в основном, по гипокинетическому типу, то обязательным компонентом лечения при любых клинических формах диспепсии, а при постпрандиальной диспепсической форме – терапией выбора, являются прокинетики.
Среди препаратов с прокинетическим действием в настоящее время наиболее широкое распространение получили антагонисты допаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон), стимуляторы 5НТ4-рецепторов (цизаприд, мозаприд, тагасерод) и новый прокинетик с двойным комбинированным механизмом действия итоприда гидрохлорид.
Метоклопрамид – одно из первых прокинетических средств, близкое по химической структуре к нейролептикам. Механизм действия метоклопрамида основывается на блокаде центральных и периферических допаминергических рецепторов и стимуляции 5НТ4-рецепторов. Метоклопрамид оказывает выраженное противорвотное действие, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливает моторику желудка и тонкой кишки, ускоряет опорожнение желудка, улучшает антродуоденальную координацию. Следует помнить о том, что применение метоклопрамида может сопровождаться экстрапирамидными расстройствами, головной болью, головокружением, сонливостью, депрессией и гормональными нарушениями: гиперпролактинемией с галактореей, гинекомастией, нарушениями менструального цикла.
Домперидон блокирует периферические D2-рецепторы, устраняет ингибирующее влияние дофамина на моторную функцию желудка и повышает его эвакуаторную активность. Блокируя центральные допаминовые D2-рецепторы триггерной зоны, расположенной в области дна IV желудочка, лишенной гематоэнцефалического барьера, домперидон оказывает противорвотное действие. Особенно эффективной является лингвальная форма препарата. Однако способность действовать на аденогипофиз, также лишенный гематоэнцефалического барьера, приводит в результате применения домперидона к повышению уровня пролактина в сыворотке крови.
Цизаприд – стимулятор ацетилхолиновых и 5НТ4-серотониновых рецепторов, оказывающий прокинетическое действие на верхние и нижние отделы ЖКТ, в настоящее время из-за выраженных побочных эффектов (желудочковые аритмии, остановка сердца, внезапная смерть в связи с синдромом удлиненного интервала QT) практически не применяется.
Учитывая необходимость у больных функциональной диспепсией длительного применения средств, регулирующих моторику желудка и двенадцатиперстной кишки, наиболее предпочтительными являются средства, не обладающие побочными эффектами, свойственными метоклопрамиду, например итоприда гидрохлорид (препарат Ганатон). Ганатон (аббревиатура от гастроинтестинальный тонус) – новый препарат с двойным комбинированным механизмом действия. Итоприда гидрохлорид представляет собой антагонист допаминовых рецепторов и блокатор ацетилхолинэестеразы. Препарат активизирует высвобождение ацетилхолина, одновременно препятствуя его деградации. Итоприда гидрохлорид обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, не влияет на продолжительность интервала QT и не взаимодействует с лекарственными препаратами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р-450, в том числе ингибиторами протонной помпы I поколения, часто применяемыми при функциональной диспепсии. Итоприда гидрохлорид оказывает противорвотное действие, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение.
Ряд открытых клинических исследований итоприда гидрохлорида в США, Японии и Германии показал высокую эффективность у больных с функциональной диспепсией, хроническим гастритом и диабетическим гастропарезом, хорошую переносимость и отсутствие серьезных побочных эффектов. Препарат эффективно стимулирует сократительную способность желудка, ускоряет его опорожнение, устраняет антродуоденальную дискоординацию, т.е. нормализует тонус и координацию моторики ЖКТ.
Сравнительное слепое рандомизированное исследование эффективности итоприда гидрохлорида и домперидона у больных с функциональной диспепсией [14] показало хорошую переносимость, отсутствие изменений интервала QT и биохимических показателей при применении у обоих препаратов. Положительный результат был достигнут у 70% больных, получавших домперидон, и у 81%, принимавших итоприда гидрохлорид (p=0,52), что дало основание рассматривать итоприда гидрохлорид в качестве препарата выбора при функциональной диспепсии.
Кураторами другого большого рандомизированного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования итоприда гидрохлорида стали признанные авторитеты в области функциональной патологии N.Talley и G.Holtmann [15]. В исследование участвовали 554 пациента, разделенные на четыре группы, в течение 8 нед получавшие плацебо или итоприда гидрохлорид в дозе 50, 100 либо 200 мг трижды в день. Симптомы диспепсии были полностью купированы или значительно уменьшились у 57, 59 и 64% больных, принимавших итоприда гидрохлорид (пропорционально суточной дозе 50, 100 и 200 мг), по сравнению с 41% пациентов, получавших плацебо. При этом не было выявлено влияние итоприда гидрохлорида на продолжительность интервала QT и уровня пролактина (в обычно применяемой терапевтической дозировке 150 мг в сут) в крови, что подтверждает высокую безопасность препарата.
В Японии итоприда гидрохлорид успешно применяется с 1995 г., показывая в клинических испытаниях эффективность до 80%. Японскими учеными было проведено двойное слепое сравнительное исследование эффективности применения цизаприда и итоприда гидрохлорида у больных хроническим гастритом с симптомами диспепсии [16]. В течение 2 нед 111 больных получали итоприда гидрохлорид в дозе 150 мг в сутки, 114 пациентов – цизаприд в дозе 7,5 мг в сутки. Эффективность цизаприда составила 71,9%. Клиническое улучшение без развития побочных эффектов наблюдали у 79,3% больных, получавших итоприда гидрохлорид.
У больных функциональной диспепсией итоприд применяется в дозе 50 мг 3 раза в день перед едой. Суточная доза составляет 150 мг. Препарат выпускается в делимых таблетках, каждая из которых содержит 50 мг итоприда гидрохлорида.
Появление прокинетика нового класса с комбинированным механизмом действия, доказанной эффективностью и минимумом побочных эффектов позволяет повысить результативность терапии нарушений моторики верхних отделов ЖКТ, сделает лечение легко переносимым и безопасным, что очень важно для полноценного восстановления качества жизни у таких больных.
Литература
