Ротавирусная инфекция: клинико-эпидемиологические особенности, опыт применения препарата Анаферон детский в комплексной терапии детей первого года жизни

Опубликовано в журнале:

«Практическая медицина » № 7 (92), 2015
УДК 616.9-022.6:758.823.91-053.3-08:615.281

Г.П. мартынова¹, И.А. Соловьева¹, Н.Ф. Кузнецова², Л.Г. Дорошенко², Б.Л. Комарова², Ю.Е. Щеголева², А.Г. Южакова^1
1 Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1
² Краевая межрайонная детская клиническая больница №1, 660014, г. Красноярск, ул. Тельмана, д. 49

Цель исследования - изучить клинико-эпидемиологические особенности ротавирусной инфекции (РВИ) у детей раннего возраста, и оценить эффективность препарата Анаферон детский в комплексном лечении заболевания.
Материалы и методы. Обследовано 82 больных в возрасте 0-12 мес. С целью оценки эффективности терапии больные были рандомизированы на две группы: основную (35 человек) и группу сравнения (47 человек). Основную группу составили 35 детей, которые с первого дня стационарного лечения наряду с патогенетической терапией, энтеросорбентами, пробиотиками получали препарат Анаферон детский.
Результаты и обсуждение. У пациентов основной группы длительность температурной реакции составила в среднем 2,8 суток [2,6-3,5], рвоты - 3,1 суток [2,0-2,4], диарейного синдрома - 5,0 суток [4,7-6,0]. Кроме того, ни в одном случае не было зарегистрировано вирусовыделения при контрольном обследовании, а неустойчивый стул к моменту выписки имел место лишь у 10,2±5,8% детей. При этом в группе сравнения отмечалось достоверно большая продолжительность основных симптомов заболевания, к моменту выписки в 17,5±3,6% случаев сохранялись признаки функциональных нарушений ЖКТ, а у 19,8±4,4% детей имело место продолжающееся вирусовыделение.
Заключение. Терапевтическая эффективность Анаферона детского проявлялась в уменьшении выраженности и более быстром купировании лихорадки, рвоты и диарейного синдрома. У детей, получивших курс лечения Анафероном детским, к моменту выписки из стационара отсутствовало последующее вирусовыделение и постинфекционные нарушения со стороны ЖКТ.
Ключевые слова: дети, ротавирусная инфекция, терапия, Анаферон детский, рандомизированные клинические исследования.

Rotavirus infection: clinical epidemiological features, experience with the drug Anaferon children in complex therapy infants

G.P. Martynova¹, I.A. Solovyova¹, N.F. Kuznetsova², L.G. Doroshenko², B.L. Komarova², Yu.E. Shchegoleva², A.G. Yuzhakova^1
1 Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, 1 Partizan Zheleznyak St., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660022
² Regional Inter-district Children's Clinical Hospital №1, 49 Telman St., Krasnoyarsk, Russian Federation, 660014

Objective - to study the clinical and epidemiological features of rotavirus infection (ARI) in young children, and to evaluate the effectiveness of the drug Anaferon children in treatment of the disease.
Materials and methods. Studies 82 patients aged 0-12 months. In order to evaluate the effectiveness of therapy, the patients were divided into two groups: primary (35) and control group (47 people). The study group consisted of 35 children from the first day of hospital treatment, along with pathogenetic therapy enterosorbents, probiotics received the drug Anaferon children.
Results and discussion. Patients of the main group the duration of the reaction temperature was an average of 2.8 days [2.6-3.5], vomiting - 3.1 days [2.0-2.4], diarrheal syndrome - 5.0 days [4.7-6.0]. In addition, none of the cases have been reported shedding at follow-up, and an unstable chair to discharge occurred in only 10,2±5,8% of children. In the comparison group had significantly longer duration of the main symptoms of the disease, the time of discharge in 17,5±3,6% of cases remained the signs of functional disorders of the gastrointestinal tract, and in 19,8±4,4% of children has been a continued shedding.
Conclusion. Therapeutic efficacy Anaferon children appears to reduce the severity and more rapid relief of fever, vomiting and diarrhea syndrome. In children who received treatment Anaferon children by the moment of discharge from the hospital and there was no subsequent shedding post-infectious disorders of the gastrointestinal tract.
Key words: children, rotavirus infection, therapy, Anaferon children, randomized clinical trials.

Кишечные инфекции остаются актуальной проблемой педиатрической практики. В настоящее время произошла эволюция этиологической структуры острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей с преобладанием вирусных диарей, лидером среди которых является ротавирусная инфекция (РВИ) [1, 2]. Известно, что РВИ является ведущей причиной тяжелых форм ОКИ у детей в возрасте до 5 лет. По данным ВОЗ, ежегодно в мире почти 500 тысяч детей умирают от ротавирусного гастроэнтерита (РВГЭ).

В течение ряда лет считалось, что основной мишенью ротавирусов являются эпителиальные клетки ворсинок тонкого кишечника, поражение которых обуславливает развитие гастроэнтерита. Однако уже с 1978 г. в литературе появились сообщения о внекишечных проявлениях РВИ, в том числе поражении центральной нервной системы (судороги), развитии инвагинации кишечника, эритемы, поражения сердца и печени. Свидетельством поражения печени при РВИ является не только повышение активности печеночных ферментов в плазме крови, но и обнаружение наличия вируса и его активная репликация в ткани органа. Возможность поражения центральной нервной системы при РВГЭ была подтверждена обнаружением РНК вируса в спинномозговой жидкости методом ПЦР. Доказана также возможность развития генерализованных форм РВИ вследствие виремии, синдрома дисахаридной недостаточности, а также хронической гастропатологии вследствие длительной персистенции возбудителя [3, 4].

В последнее десятилетие в России отмечается тенденция к росту заболеваемости РВИ, что в первую очередь связано с улучшением и практически повсеместным внедрением лабораторной диагностики этой инфекции. В этиологической структуре расшифрованных ОКИ удельный вес РВГЭ составляет 46-70% [5].

В Красноярском крае также отмечается неуклонный рост заболеваемости РВИ: только с 2006 года она возросла в 6,6 раза и тенденция роста продолжилась в 2014 году, когда показатель заболеваемости составил 53,0 на 100 тысяч населения против 48,0 на 100 тысяч в 2013 году (рис. 1) [6]. В структуре расшифрованных кишечных инфекций РВИ занимает 1 место. Активность эпидемического процесса поддерживается в основном за счет детского населения, удельный вес которого в общей структуре заболевших составил 97,7%. При этом наиболее высокие показатели заболеваемости регистрируются у детей в возрасте от 0 до 1 года и с 1 года до 2-х лет, в то время как с возрастом восприимчивость к РВИ снижается (табл. 1).

По данным КГБУЗ «Красноярская межрайонная детская клиническая больница №1» (КГБУЗ КМДКБ №1) г. Красноярска, только за период с 2010 по 2014 гг. число детей, госпитализированных в инфекционный стационар с РВИ, увеличилось в 3 раза. При этом удельный вес пациентов с РВГЭ в структуре расшифрованных кишечных инфекций в 2014 году составил 69,7%. Среди госпитализированных преобладали дети первых двух лет жизни (78,9%), пациенты в возрасте 3-5 лет составили только 18,6%.

Общепризнано, что от своевременности и адекватности проводимой терапии при РВИ зависят длительность заболевания и его исход. Программа терапии РВИ должна учитывать тяжесть, фазу и клиническую форму болезни, возраст ребенка и состояние его преморбидного фона на момент заболевания. Однако, несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению РВИ на сегодня отсутствуют единые подходы к лечению РВГЭ и прежде всего - назначении этиотропной терапии. В связи с этим оправдан поиск эффективных препаратов, позволяющих сократить сроки выздоровления, элиминации вируса, избежать развития осложнений и возможных побочных действий [7, 8, 9].

В настоящее время активно изучается эффективность использования противовирусных препаратов при РВИ. В частности, изучена эффективность Циклоферона, Кипферона; также в качестве этиотропных средств могут быть использованы оральные иммуноглобулиновые препараты, Арбидол, Виферон [10, 11, 12].

Одним из отечественных индукторов интерферона, широко используемых в комплексной терапии вирусно-бактериальных инфекций у детей, является релиз-активный препарат Анаферон детский (ООО НПФ «Материа Медика Холдинг», Россия), форма выпуска - таблетки для рассасывания [9, 13]. Препарат создан на основе аффинно очищенных антител к человеческому интерферону гамма (регистрационное удостоверение №000372/01), вспомогательные вещества - кальция стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, аэросил. При профилактическом и лечебном применении препарат восстанавливает чувствительность рецепторов к интерферону γ, избирательно, повышает вирус-индуцированную продукцию эндогенных интерферонов (α, β, γ), предотвращает истощение функциональных резервов системы интерферонов, стимулирует гуморальный и клеточный иммунный ответ; повышает продукцию антител (включая секреторный IgA); активизирует функции Т-эффекторов, Т-хелперов, нормализует их соотношение; повышает функциональный резерв Т-хелперов и других клеток, участвующих в иммунном ответе, а также повышает фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов [14, 15, 16].

Цель исследования - изучить клинико-эпидемиологические особенности РВИ у детей раннего возраста, и оценить эффективность препарата Анаферон детский в комплексном лечении заболевания.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 82 ребенка в возрасте 0-12 мес., больных РВИ, находившихся на лечении в инфекционном стационаре КГБУЗ КМДКБ №1 г. Красноярска. При этом дети 0-6 мес. составили 48,8±5,5% (40 чел.), в возрасте 6-12 мес. - 51,2±5,5% (42 чел.).

Протокол исследования включал изучение жалоб, анамнеза заболевания и жизни, клинический осмотр, параклиническое обследование (общий анализ крови, мочи, биохимическое исследования крови, копроцитограмма), а также бактериологическое исследование испражнений на всю кишечную группу и определение антигена ротавируса в кале с помощью реакции латексной агглютинации (РЛА). У всех наблюдаемых больных в кале обнаружен антиген ротавируса. Результаты бактериологического исследования испражнений на всю кишечную группу у 100% больных были отрицательными.

Таблица 1. Заболеваемость ротавирусной инфекцией по возрастным группам населения Красноярского края, 2013-2014 гг., на 1000 контингента

Таблица 2. Клиническая характеристика больных ротавирусной инфекцией в зависимости от возраст

Таблица 3. Продолжительность основных симптомов ротавирусной инфекции у наблюдаемых больных

С целью оценки эффективности применения препарата Анаферон детский больные были рандомизированы на две группы: основную (35 человек) и группу сравнения (47 человек). Основную группу составили 35 детей, которые с первого дня стационарного лечения наряду с базисной (патогенетической) терапией (элиминационная диета, регидратационная терапия, ферментные препараты), назначением энтеросорбентов, пробиотиков получали препарат Анаферон детский. Препарат применялся по стандартной лечебной схеме: в первый день - 8 таблеток (в течение первых двух часов терапии - 5 таблеток с интервалом 30 мин., оставшиеся три таблетки - с интервалом 2-3 ч.), в последующие дни (5-7 сут. в зависимости от динамики симптомов заболевания) - по одной таблетке 3 раза в день. В группу сравнения вошли 47 детей, получавших только базисную терапию.

Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, степени тяжести заболевания. При оценке тяжести инфекционного процесса учитывались частота и продолжительность диареи, рвоты, выраженность лихорадки, степень эксикоза.

По результатам исследования в пакете электронных таблиц MS Excel 2003 была сформирована база данных, на основе которой с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0 (StatSoft Inc., 2007) осуществлялся статистический анализ. Для качественных признаков описательная статистика представлена процентными долями и стандартными ошибками долей. Описание количественных признаков производили с помощью подсчета медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25 и 75 процентилей (С₂₅ и С₇₅). Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали по непараметрическому критерию Манна - Уитни. Сравнения по качественным признакам проводили при помощи критерия х2 Пирсона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Анализируя данные эпидемиологического анамнеза у наблюдаемых больных необходимо отметить, что в 1/3 случаев имел место контакт с больным кишечной инфекцией. При этом основную часть составляли внутрисемейные очаги заболевания (76,4%), источником инфекции чаще являлись матери (56,5±6,0%), реже - старшие братья и сестры (30,4±5,5%), и только в 11,6±3,9% случаев - отцы.

Неблагоприятное влияние на течение заболевания оказывал измененный преморбидный фон (патологии со стороны центральной нервной системы, дефицитная анемия, рахит, метаболические нарушения (наличие гипо-, паратрофии), перенесенные в прошлом кишечные инфекции, искусственное вскармливание. Указанные факторы достоверно чаще встречались среди детей второго полугодия жизни (табл. 2).

Во всех случаях РВИ начиналась остро с подъема температуры до субфебрильных или фебрильных цифр. При этом у пациентов 0-6 мес. заболевание характеризовалось лихорадкой (92,8±3,1%), появлением повторной (60,9±5,9%) или многократной (7-9 раз) рвоты (39,1±5,9%). Уже в первые сутки заболевания (71,0±5,5%) или на следующий день (23,2±5,1%) присоединялся обильный, жидкий, водянистый, пенистый стул с неприятным кислым запахом от 5-7 (27,5±5,4%), 8-10 (31,9±5,6%) и более 10 раз (40,6±5,9%). У большей части пациентов (84,1±4,4%) диарея сопровождалась выраженными явлениями метеоризма (вздутие и урчание живота, колики, беспокойство).

В отличие от больных первой возрастной группы, в группе детей второго полугодия жизни достоверно чаще в первые сутки заболевания имела место многократная рвота (45,5±7,5%), а повышение температуры встречалось в 77,3±6,3% случаев (р<0,05). Также, как и у детей 0-6 мес., ведущим клиническим синдромом являлся гастроэнтерит (47,7±7,5%), с явлениями метеоризма, однако у большей части больных (68,2±7,0%) жидкий водянистый стул появлялся несколько позднее - на 3 сутки от начала заболевания. Необходимо отметить, что в 27,3±6,7% заболевание протекало в форме гастроэнтероколита, что подтверждалось обнаружением умеренных воспалительных изменений в копроцитограмме.

Кроме того, более чем у половины пациентов 6-12 мес. имели место умеренные катаральные явления (58,3%), в то время как среди детей первых месяцев жизни они встречались лишь в 15,2% случаев (р<0,05).

С учетом выраженности клинических проявлений у 68,3±4,1% диагностирована среднетяжелая форма заболевания. Тяжелая форма РВИ с развитием эксикоза различной степени выявлялась у 31,7±4,1%. Достоверно чаще тяжелые формы заболевания встречались в группе больных до 6 мес. Независимо от возраста наиболее часто имело место развитие эксикоза 1 степени (73%), эксикоз 2 степени встречался в 22,9% случаев. Однако только среди лиц первых месяцев жизни в 4,1% случаев развивался эксикоз 3 степени.

В клиническом анализе крови у большинства больных были выявлены воспалительные изменения, проявляющиеся умеренным лейкоцитозом и нейтрофилезом (95,9±2,3%), ускоренной СОЭ (100±0,0%). В копрограмме у детей 0-6 мес. имели место лишь ферментативные нарушения, проявляющиеся преобладанием нейтрального жира (78,3±4,2%), в то время как среди больных старше 6 мес. наряду с явлениями ферментативной недостаточности (нейтральный жир обнаруживался в 68,4±6,2%, зерна крахмала - 34,8±5,1%), у 25,3±5,8% детей выявлялись воспалительные изменения (р<0,05).

Клинический мониторинг за детьми проводился ежедневно с момента поступления ребенка в стационар и до его выписки. Критериями эффективности проводимой терапии являлись сроки улучшения общего состояния, купирования симптомов интоксикации, исчезновения рвоты, нормализация характера и частоты стула, длительность пребывания в стационаре (табл. 3).

Сравнительный анализ течения острого периода заболевания показал, что у пациентов основной группы длительность температурной реакции составила в среднем 2,8 суток [2,6-3,5], рвоты - 3,1 суток [2,0-2,4], диарейного синдрома - 5,0 суток [4,7-6,0] (табл. 3). Кроме того, в группе детей, получавших в качестве этиотропной терапии препарат Анаферон детский, в 46,2±5,8% улучшение аппетита происходило уже на вторые сутки от начала лечения, а к 3-4 суткам объем питания у наблюдаемой части детей достигал физиологической нормы.

При этом в группе сравнения отмечалось достоверно большая продолжительность основных симптомов заболевания. В частности, нормализация температуры тела происходила у 81,1±4,6% пациентов только на 4-5 сутки от момента госпитализации, а в 18,9±4,6% случаев лихорадочный период составил 6,2 дней. Рвота и срыгивания имели место на протяжении 3-4 суток. Нормализация характера стула у 72,7±4,1% детей произошла к 8 дню, а у 9,3±3,4% лишь на 10 сутки пребывания в стационаре.

Большая часть наблюдаемых больных основной группы (73,9±5,3%) и 52,7±5,8% детей группы сравнения были выписаны из стационара с клиническим выздоровлением. В группе больных, получавших в качестве этиотропной терапии препарат Анаферон детский, ни в одном случае не было зарегистрировано вирусовыделения при контрольном обследовании, а неустойчивый стул имел место лишь у 10,2±5,8% детей.

Однако, несмотря на кажущееся «благополучное» течение острого периода заболевания, к моменту выписки из стационара у 17,5±3,6% пациентов группы сравнения сохранялись признаки функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (неустойчивый стул, метеоризм, срыгивания), а в 19,8±4,4% случаев - продолжающееся вирусовыделение при контрольном обследовании, что требовало продолжения наблюдения и лечения пациентов по месту жительства (р<0,05).

Выводы

Таким образом, проведенные исследования позволили установить, что в настоящее время в структуре больных с кишечной инфекцией значительный удельный вес составляют пациенты с РВИ. Клиническая картина РВГЭ несколько отличалась в зависимости от возраста. Для детей первых месяцев жизни характерным являлось преимущественное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а также преобладание тяжелых форм заболевания за счет признаков эксикоза различной степени выраженности. В то же время у детей второго полугодия жизни в ряде случаев имело место поражение всех отделов желудочно-кишечного тракта, что подтверждалось наличием патологических примесей в испражнениях, воспалительными изменениями в анализе крови и копрограмме. Включение в комплексную терапию РВИ 7-дневного курса препарата Анаферон детский, применяемого по стандартной лечебной схеме, оказывало достоверное положительное влияние на течение заболевания. Терапевтическая эффективность Анаферона детского проявлялась в уменьшении выраженности и более быстром купировании лихорадки, рвоты и диарейного синдрома. При этом ни в одном случае не было зарегистрировано нежелательных явлений. У детей, получивших курс терапии Анафероном детским, быстрее восстанавливались функции желудочно-кишечного тракта, отсутствовало вирусовыделение, значительно реже развивались постинфекционные нарушения.

Литература

1. Михайлова Е.В., Данилов А.Н., Левин Д.Ю. Клинико-лабораторная характеристика вирусных диарей и противовирусная терапия // Детские инфекции. - 2012. - №11. - С. 44-48.
2. Singer C., Stancu P., Cosoveanu S. Diarrhea with Rotavirus in Children // Current Health Sciences J. - 2010. - №36. - P. 5698-5700.
3. Мазанкова Л.Н., Яковлева Г.Ю., Ардатская М.Д. Ротавирусная инфекция у детей раннего возраста: обоснование пробиотической коррекции // Детские инфекции. - 2011. - №2. - С. 52-56.
4. Клиника, эпидемиология и профилактика ротавирусной инфекции: методические рекомендации / под ред. академика РАМН проф. Ю.В. Лобзина. - СПб: НИИДИ, 2013. - 48 с.
5. Мартынова Г.П., Коган Н.В. Изменение метаболической активности микрофлоры кишечника при ротавирусной инфекции у детей // Сиб. мед. обозрение. - 2008. - №5. - С. 54-59.
6. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Красноярском крае в 2014 году: Государственный доклад. - Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Красноярскому краю, 2015. - 276 с.
7. Бегайдарова Р.Х., Стариков Ю.Г., Изтелеуова А.М., Карагонысова А.М. Современные подходы к лечению вирусных инфекций у детей // Инфектология. Прил. - 2012. - Т. 4. - С. 48.
8. Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Мельникова И.Ю. Антивирусные препараты в практике педиатра: справ. практикующего врача. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 340 с.
9. Горелов А.В., Плоскирева А.А., Тхакушинова Н.Х. Клинико-вирусологическая оценка эффективности индуктора интерферона, содержащего антитела к гамма-интерферону в релиз-активной форме, в терапии острых вирусных кишечных инфекций // Инфекционные болезни. - 2012. - №10. - С. 3-7.
10. Cross M., Mortensen R., Gill H. Patterns of cytokine induction by gram-positive and gram-negative probiotic bacteria // Med. Microbiol. Immunol. - 2002. - №191. - P. 49-53.
11. Guarino A., Lo Vecchio A., Canani R.B. Probiotics as prevention and treatment for diarrhea // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2009. - №25. - P. 18-23.
12. Романцов М.Г., Тихомирова О.В. Патогенетически обоснованная иммунотропная терапия кишечных инфекций у детей (клинический обзор) // Фунд. исслед. - 2010. - №3. - С. 123-137.
13. Николаева И.В. Опыт применения Анаферона детского в лечении ОРВИ с гастроинтестинальным синдромом и вирусных диарей у детей // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. - 2013. - №1. - С. 8-12.
14. Тарасов С.А. Экспериментальная фармакология Анаферона детского: спектр противовирусной активности и механизмы действия: автореф. дис. ... к. м. н. - Томск, 2012. - 176 с.
15. Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Иммунотропные свойства анаферона и анаферона детского. // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - №5-6 (58). - С. 17-23.
16. Волков И.К., Геппе Н.А. Применение релиз-активных препаратов на основе антител к интерферону гамма в лечении и профилактике респираторных инфекций у детей // Трудный пациент. - 2014. - Т. 12, №5. - С. 10-16.

Комментарии