Эффективность и кардиоваскулярная безопасность амтолметин гуацила в лечении больных анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева): окончательные результаты исследования КОРОНА

И.З. Гайдукова, А. П. Ребров, Э.В. Хондкарян, А. В. Апаркина
ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского» Минздрава РФ, Саратов

В статье представлены окончательные результаты открытого проспективного 12-недельного исследования КОРОНА, целью которого стало изучение эффективности и кардиоваскулярной безопасности амтолметин гуацила (АМГ) для пациентов с хронической болью в нижней части спины и контролируемой артериальной гипертензией. В исследование включили 60 пациентов старше 18 лет, отвечавших модифицированным Нью-Йоркским критериям анкилозирующего спондилита, с интенсивностью боли в спине 4,0 и более балла по числовой рейтинговой шкале, которых разделили на 2 группы: первая (n=41) - пациенты с контролируемой артериальной гипертензией (АГ), вторая группа (n=19) - без АГ. Первые 14 дней пациенты получали АМГ по 180 мг/сут, затем по 600 мг/сут в течение 12 недель. Было показано, что АМГ в краткосрочной перспективе эффективен в лечении боли в нижней части спины и безопасен. Применение АМГ требует мониторинга артериального давления у лиц с высоким риском сердечнососудистых событий, особенно в первые две недели лечения.
Ключевые слова: амтолметин гуацил, анкилозирующий спондилит, боль в нижней части спины, кардиоваскулярная безопасность

Efficacy And Cardiovascular Safety Of Amtolmetin Guacil In The Treatment Of Patients With Ankylosing Spondylitis: Final Results Of KORONA Study

O.F. Gaidukova, A.P. Rebrov, E.V. Khondkaryan, A.V. Aparkina
SBEI HPE "Saratov State Medical University n.a. V.l. Razumovsky" of RMPH, Saratov

The article presents the final results of a prospective, open 12-week study, KORONA study, which was aimed to the evaluation of the efficacy and cardiovascular safety of amtolmetin guacil (AMG) in patients with chronic lower back pain and controlled arterial hypertension. The study included 60 patients aged 18 and older, met with the modified New York criteria for ankylosing spondylitis, with the intensity of back pain of 4.0 and more points according to the numerical rating scale. Patients were divided into 2 groups: the first group (n=41) - patients with controlled arterial hypertension (AH), the second group (n= 19) - without arterial hypertension. During first 14 days, patients received AMG at a dose of 180 mg/day, followed by 600 mg/day for 12 weeks. It has been shown that AMG is effective and safe in treating lower back pain in the in the short term. Application of AMG requires monitoring of blood pressure in individuals with high risk of cardiovascular events, especially in the first two weeks of treatment.
Key words: amtolmetin guacil, ankylosing spondylitis, lower back pain, cardiovascular safety

Введение
В терапии анкилозирующего спондилита (АС) нестероидные противовоспалительные средства (НВПС) являются препаратом первой линии [1, 2]. НВПС при АС применяют длительно и в постоянном режиме [3]. Такой подход обусловлен хроническим персистирующим характером воспалительного процесса при АС и известной способностью НВПС замедлять рентгенологическое прогрессирование заболевания [4, 5].

Назначение НВПС ограничивается риском развития побочных эффектов, среди которых наиболее часто встречаются осложнения со стороны сердечнососудистой системы [6, 7], желудочнокишечного тракта (ЖКТ) [8] и почек. В клинической практике для снижения риска желудочно-кишечных осложнений до недавних пор придерживались двух основных направлений — назначения ингибиторов протонной помпы и/или уменьшения степени ингибирования циклооксигеназы 1 (ЦОГ-1). В 2013 г. в РФ был зарегистрирован препарат группы НВПС — амтолметин гуацил (АМГ) [Найзилат], неселективный ингибитор ЦОГ-2 с принципиально новым механизмом гастропротективной активности. Препарат обладает способностью активировать желудочную NO-синтетазу, что приводит к увеличению синтеза слизистой оболочкой ЖКТ оксида азота, обладающего комплексным гастропротективным действием [9—11].

Таким образом, при хронической боли в спине, в т.ч. и при АС, препарат выглядит очень перспективным с учетом высокой гастроэнтерологической безопасности. При этом данные об эффективности АМГ при АС и его кардиоваскулярной безопасности ограничены [12]. Ранее мы представили промежуточные результаты исследования эффективности и кардиоваскулярной безопасности АМГ [13].

Целью настоящего исследования стала оценка эффективности и сердечно-сосудистой безопасности АМГ (Найзилат) для больных АС с интенсивной болью в нижней части спины.

Материал и методы
В статье представлены окончательные результаты открытого проспективного 12-недельного исследования КОРОНА (эффективность и кардиОваскулярная безопасность применения амтОлметин гуацила для пациеНтов с хронической болью в нижней части спины и контролируемой Артериальной гипертензией). Регистрационный номер ЕГИСУ 115021010143 от 10.02.2015. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского Минздрава России.

В исследование включены 60 пациентов старше 18 лет, отвечавших модифицированным Нью-Йоркским критериям АС (1984), подписавших информированное согласие на участие в исследовании [14]. Критерием включения в исследование стало наличие боли в нижней части спины, оцененной по визуальной аналоговой шкале в 4,0 и более баллов.

Допускалось наличие контролируемой артериальной гипертензии — АГ (под контролируемой АГ понимался достигнутый и стабильный уровень целевого артериального давления [АД] на фоне постоянной антигипертензивной терапии [АГТ], в обязательном порядке включавшей прием амлодипина). При приеме пациентом глюкокортикоидов их доза (эквивалентная преднизолону) не превышала 10 мг/ сут и оставалась стабильной в течение 2 или более недель, предшествовавших исходному визиту (день 1-й). При применении пациентом метотрексата (не более 25 мг в неделю), сульфасалазина (не более 3,0 г/сут), антигипертензивных препаратов (с обязательным применением амлодипина), их доза была стабильной в течение 4 и более недель, предшествовавших исходному визиту (день 1-й). В случае приема анальгетиков их доза была стабильной в течение недели, предшествовавшей исходному визиту (день 1-й).

Критерии исключения из исследования: боль в нижней части спины травматического характера или острая боль в нижней части спины продолжительностью менее 3 месяцев; любые хронические заболевания в стадии обострения, внутривенное, внутримышечное или интра/периартикулярное введение глюкокортикоидов за 4 и менее недель до скрининга; наличие противопоказаний к назначению АМГ, согласно утвержденной инструкции; любая активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция на момент обследования, вирусный гепатит В или С, ВИЧ-инфекция; первичный или вторичный иммунодефицит; прием антикоагулянтов, двух дезагрегантов; острые психические заболевания, которые могли влиять на способность пациента понимать требования исследования; фибромиалгия, алкогольная зависимость или употребление наркотических веществ в течение 12 месяцев, предшествовавших исследованию; вакцинация живыми вакцинами менее чем за 12 недель до исходного визита; гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата; уровень гемоглобина <85 г/л; число нейтрофилов <2/мкл, число тромбоцитов <125/мкл; глюкоза крови натощак ≥ 7 ммоль/л, креатинин сыворотки крови >140 мкмоль/л для женщин или 160 мкмоль/л для мужчин; повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (AЛT), или щелочной фосфатазы (ЩФ), или γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы; бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких или гиперреактивность бронхов, поллиноз; другая тяжелая неконтролируемая патология ЖКТ, печеночной, мочевыделительной, дыхательной, сердечнососудистой, нервной или эндокринной систем, онкогематологические заболевания.

Все пациенты были разделены на две группы: первая (n=41) — пациенты с контролируемой АГ, вторая группа (n=19) - без АГ.

Все пациенты получали АМГ в суточной дозе 1800 мг в течение 14 дней с последующим переходом на дозу 600 мг/сут. Продолжительность наблюдения за пациентами — 12 недель. При оценке эффективности АМГ первичной конечной точкой считали число пациентов, достигших уменьшения интенсивности боли в нижней части спины на 2 и более пунктов по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ) через две недели, при оценке кардиоваскулярной безопасности — число лиц с возникновением стенокардии, фатального или нефатального инфаркта миокарда или внезапной коронарной смерти, острого нарушения мозгового кровообращения, фатального или нефатального инфаркта мозга в период исследования. Трижды зафиксированное повышение АД на 20 и более мм рт.ст. относительно исходного уровня считалось первичной конечной точкой безопасности. АД измеряли во время визитов — клиническое АД, также контролировали домашнее АД - пациентам выдавали дневники контроля АД (два раза в сутки).

Вторичными конечными точками при оценке эффективности являлись улучшение общей оценки боли, ночной боли, по данным ЧРШ, улучшение показателей подвижности позвоночника (тест Шобера и латеральная подвижность позвоночника в поясничном отделе) на 2-й и 12-й неделях, снижение показателей клиниколабораторной активности заболевания на 2-й и 12-й неделях, при оценке кардиоваскулярной безопасности — АГТ за счет как увеличения дозы принимаемых ранее препаратов, так и добавления к лечению новых антигипертензивных средств в период исследования. Для определения активности АС рассчитывали индекс активности BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) [15], изучали уровень С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом с применением реактивов фирмы Diasis (аппарат Hitachi). Для оценки функционального статуса определяли индекс BASFI (the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) [16].

Статистический анализ выполнен с применением пакетов прикладных программ Statistica SPSS 17 и Statistica 8.0 (StatSoft). Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли методы Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка, нормальным считалось распределение при р>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовалось среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального указывались медиана, верхний и нижний квартили — Me [Q25;Q75]. Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определялся t-критерий Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляция двух нормально распределенных количественных признаков изучалась с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовался метод Спирмена. Сравнение достоверности межгрупповых различий количественных значений применяли тест Манна-Уитни. Различия считались достоверными при р<0,05 [17].

Результаты
По полу, возрасту, длительности заболевания, суммарному расчетному риску фатальных сердечно-сосудистых событий пациенты с АГ и без таковой были сопоставимыми. Различия выявлены по частоте курения, уровню исходного систолического АД, индексу массы тела - ИМТ (табл. 1).

Таблица 1.

Клиническая характеристика пациентов

Исходная оценка боли, в т.ч. и в ночные часы, в нижней части спины, подвижность позвоночника у лиц с АГ и без нее были сопоставимыми (табл. 2).

Таблица 2.

Изменение боли, ночной боли, подвижности позвоночника у пациентов, получавших амтолметин гуацил

Первичной конечной точкой (уменьшение боли на 2 и более пунктов) достиг 51 (85%) пациент из 60: 18 пациентов группы лиц с АГ и 33 — группы лиц без АГ. Средние показатели боли в спине, индексы активности АС и лабораторные показатели активности значимо снизились через 2 недели лечения (во время приема максимальной дозы препарата) вне зависимости от наличия или отсутствия АГ. Важно отметить, что снижение активности продолжилось и после уменьшения дозы до минимальной — 600 мг/ сут, достигнув минимальных значений к 12-й неделе лечения (табл. 2).

За время исследования ни у одного из пациентов не было зарегистрировано возникновения стенокардии, фатального или нефатального инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти, острого нарушения мозгового кровообращения, фатального или нефатального АД ко 2-й неделе исследования, по данным дневников контроля АД: у четверых пациентов, ранее не имевших в анамнезе АГ, и у двух с исходно контролируемой АГ. Все пациенты с впервые развившейся АГ имели повышенный индекс массы тела (ИМТ) - 28,1 [24,3; 29,6] кг/м², отягощенную наследственность по АГ и ишемической болезни сердца. Все лица с дестабилизацией АГ курили. Участники исследования, у которых не возникли сердечно-сосудистые осложнения, были моложе 34,66±7,4 против 44,3±8,8 года, имели меньший ИМТ -24,4 кг/м² (р<0,05). Примечательно, что повышение АД ощущал только один пациент с впервые диагностированной АГ, у остальных пациентов повышение АД было установлено в результате планового мониторинга АД. Всем пациентам выполнена коррекция/назначение АГТ, при этом отмены НВПС (АМГ) не потребовалось. Изменения/назначения АГТ в последующий период исследования не потребовалось. После 2-й недели исследования дестабилизации АД не зафиксировано ни у одного из пациентов.

В ходе исследования среднее систолическое АД снизилось. Исходное систолическое АД составило 129,8±15,2 мм рт.ст.,через две недели-119,8 ±12,2 (р=0,00007 для сравнения с исходным), через 12 недель - 116,1±11,4 мм рт.ст. (р=0,000 для сравнения с исходным). У пациентов с контролируемой АГ исходно систолическое АД составило 134,6±16,3, у пациентов без АГ -119,5±11,7 мм рт.ст. (р=0,002). Через две недели у пациентов с АГ систолическое АД составило 122,8±12,6 мм рт.ст. (р=0,0004 с исходным), через 12 недель - 1,7±11,9 (р=0,0000 с исходным). У пациентов без предсуществующей АГ через две недели систолическое АД составило 113,4±8,4 мм рт.ст. (р=0,07 с исходным), через 12 недель -114,7±10,4 (р=0,23 с исходным).

Исходное диастолическое АД составило 77±7,2 мм рт.ст., через 2 недели — 74,5±6,1, через 12 недель - 72,1 мм рт.ст. (р>0,05 для всех).

Обсуждение
НВПС имеют высокую эффективность в лечении АС [18—20], причем у всех существующих препаратов она сопоставима [21]. Продемонстрированная в исследовании эффективность АМГ закономерна. Большинство исследований показывает большую эффективность высоких доз НВПС при АС [22]. На примере эторикоксиба ранее нами была показана несколько большая эффективность различных режимов дозирования НВПС у больных АС [24, 24]. В настоящем исследовании показано, что достигнутый в ходе лечения высокими дозами результат можно поддерживать приемом низких доз препарата, что может ассоциироваться с потенциально меньшим риском развития осложнений. Таким образом, впервые была применена деэскалационная схема применения НВПС в постоянном режиме. С учетом короткого периода исследования (12 недель) можно оценить только клинико-лабораторную эффективность этой схемы лечения. Безусловно, для оценки влияния такой схемы лечения на прогрессирование структурных изменений необходимы длительные проспективные наблюдения.

Другим важным моментом исследования стало изучение кардиоваскулярной безопасности АМГ (Найзилат), в т.ч. и у больных контролируемой АГ. У каждой молекулы НВПС имеется собственный профиль сердечнососудистой безопасности. Каждое отдельное ревматическое заболевание ассоциируется с собственным сердечно-сосудистым риском [25-28]. Например, применение эторикоксиба и диклофенака натрия ассоциируется с большим, чем применение целекоксиба и напроксена, сердечно-сосудистым риском а, у пациентов с АС риск развития сердечно-сосудистых событий выше, чем у их здоровых ровесников, но ниже, чем у больных ревматоидным артритом или системной склеродермией [25, 26, 29, 30]. При применении в течение двух недель высоких доз АМГ у больных АС мы не зарегистрировали сердечно-сосудистых событий (инфаркты миокарда и мозга, внезапная сердечная смерть, усиление недостаточности кровообращения). Однако у части пациентов (10%) в первые две недели лечения именно при приеме высоких доз препарата имело место некоторое повышение АД, что потребовало коррекции АГТ, но не отмены НВПС. Из шести пациентов повышение АД ощущал только один, что может косвенно отражать имеющуюся до вступления в исследование АГ у остальных пяти пациентов, выявленную лишь при амбулаторном мониторировании АД. Закономерно, что повышение АД отмечено лишь у больных АС с большим сердечно-сосудистым риском: у пациентов старшего возраста, курильщиков, пациентов с отягощенной наследственностью по АГ, ишемической болезни сердца.

В период наблюдения после 2-й недели АД было стабильным у всех пациентов. Это может быть следствием снижения дозы препарата в ходе исследования, отражением того, что первые 2 недели лечения НВПС являются самыми опасными для дестабилизации АД и пациенты нуждаются в более тщательном его мониторинге именно в этот период. Кроме того, стабильность АД после первых двух недель исследования может быть следствием адекватной АГТ. В то же время за период исследования у пациентов (особенно у пациентов с АГ) наблюдалась тенденция к снижению уровня систолического АД. Маловероятно, что снижение уровня систолического АД у пациентов с предсуществовавшей АГ объясняется выполненной двоим из 41 пациента коррекцией АГТ. Мы предполагаем, что снижение АД, скорее, отражает влияние эффективной терапии хронического болевого синдрома и воспаления. Уменьшение боли у лиц с АГ, возможно, имеет самостоятельный гипотензивный эффект. В целом применение АМГ ассоциировалось со снижением уровня систолического АД, в наибольшей степени выраженным у пациентов с контролируемой АГ.

Заключение
АМГ (Найзилат) показал эффективность при лечении боли в нижней части спины у больных АС, в т.ч. у лиц с контролируемой АГ. С целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений всем пациентам, принимающим АМГ, необходимы контроль АД, коррекция уже имеющихся факторов риска АГ. А пациентам с высоким кардиоваскулярным риском необходим более тщательный мониторинг АД, по крайней мере в первые две недели приема препарата. В целом эффективность и безопасность АМГ при его более длительном применении требует дальнейшего изучения. В уточнении нуждается и возможность воздействия препарата на процессы костного ремоделирования.

Выводы
1.АМГ (Найзилат) в максимальной суточной дозировке уменьшает боль в спине и другие показатели активности АС.
2. Снижение максимальной суточной дозы АМГ до минимальной поддерживающей ассоциируется с сохранением достигнутого обезболивающего и противовоспалительного эффектов у пациентов с АС.
3. У больных АС при применении АМГ в течение 12 недель значимые сердечно-сосудистые события не зарегистрированы.
4. Применение АМГ у больных АС с повышенным риском сердечнососудистых событий (повышенный ИМТ, отягощенная наследственность по АГ и ишемической болезни сердца, курение) приводило к повышению АД У отдельных больных, что потребовало коррекции АГТ, но не отмены НВПС.
5. У больных АС с контролируемой АГ применение АМГ ассоциировалось со снижением систолического АД.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Mandl P., Navarro-Compan V., Terslev L, Aegerter P., van der Heijde D., D'Agostino MA., et a! EULAR recommendations for the use of imaging in the diagnosis and management of spondyloarthritis in clinical practice. Ann. Rheum. Dis. 2015;74(7):1327-39.
2. Rohekar S., Chan Tse S.М., Haroon N., Chandran V., Bessette L., Mosher D., Flanagan C., Keen K.J., Adams K., Mallinson М., Thorne C., Rahman P., Gladman D.D., Inman R.D. 2014 Update of the Canadian Rheumatology Association/spondyloarthritis research consortium of Canada treatment recommendations for the management of spondyioarthritis. Part I: principles of the management of spondyioarthritis in Canada. J. Rheumatol. 2015; 42(4):654-64.
3. Poddubnyy D., Conrad K., Haibel H., Syrbe U., Appel H., Braun J., Rudwaleit М., Sieper J. Elevated serum level of the vascular endothelial growth factor predicts radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2014;73(12):2137-43.
4. Poddubnyy D., Rudwaleit М., Haibel H., Listing Marker-Hermann E., Zeidler H., Braun J., Sieper J. Rates and predictors of radiographic spinal progression over two years in patients with early axial spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2011 ;70(Supp. I3):327.
5. Poddubnyy D., Haibel H., Listing et al. Influence of NSAIDs intake on the radiographic spinal progression over two years in patients with early axial spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2011 ;70(Supp. I3):128.
6. Ljungman C., Kahan T.,Schioler L., Wettermark B., Bostrom К.B., Hasselstrom J., Manhem K. The Association between Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Blood Pressure Control in Hypertensive Patients and the Relation to Gender. J. Hypertens. 2015;33(Suppl. 1):e92.
7. Tsai W.C., Ou T.T., Yen J.H., Wu C.C., Tung Y.C. Long-term frequent use of non-steroidal antiinflammatory drugs might protect patients with ankylosing spondylitis from cardiovascular diseases: a nationwide case-control study. PLoS One. 2015;10(5):e0126347.
8. Layton D., Souverein P.C., Heerdink E.R., Shakir S.A., Egberts A.C. Evaluation of risk profiles for gastrointestinal and cardiovascular adverse effects in nonselective NSAID and COX-2 inhibitor users: a cohort study using pharmacy dispensing data in The Netherlands. Drug. Saf. 2008;31 (2): 143-58.
9. Jajic Z., Malaise М., Nekam К., Koo E., Danko K., Kovacs М., Scarpignato C. Gastrointestinal safety of amtolmetin guасуI in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2005;23(6): 809-18.
10. Coruzzi G., Coppelli G., Spaggiari S., Cavestro G.M., Okolicsanyi L, Lo Giudice P., Pisano C., Tepperman B.L. Gastroprotective effects of amtolmetin guacyl: a new non-steroidal antiinflammatory drug that activates inducible gastric nitric oxide synthase. Dig. Liver Dis. 2002;34(6):403-410.
11. Riezzo G., Chiloiro М., Montanaro S. Protective effect of amtolmetin guacyl versus placebo diclofenac and misoprostol in healthy volunteers evaluated as gastric electrical activity in alcohol-induced stomach damage. Dig. Dis. Sci. 2001 ;46(8):1797-804.
12. Anwar A., Anwar I.J., Delafontaine P. Elevation of cardiovascular risk by non-steroidal antiinflammatory drugs. Trends Cardiovasc. Med. 2015.
13. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Апаркина А. В., Хондкарян Э.В. Эффективность и кардиоваскулярная безопасность амтолметин гуацила (найзилата) у больных анкилозирующим спондилитом: промежуточные результаты исследования корона. Эффективная фармакотерапия. 2015;47:4-10.
14. van der Linden S., Valkenburg H.A., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984;27(4):361 -68.
15. Garrett S., Jenkinson Т., Kennedy L.G., White-lock H., Gaisford P., Calin A. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J. Rheumatol. 1994;21 (12):2286-91.

16. Calin A., Garrett S., Whitelock H., Kennedy L.G., O'Hea J., Mallorie P., Jenkinson T. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J. Rheumatol. 1994;21 (12):2281 -85.
17. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., 2002. 312 с.
18. Sieper J., et al. Efficacy and safety of infliximab plus naproxen versus naproxen alone in patients with early, active axial spondyloarthritis: results from the double-blind, placebo-controlled INFAST study, Part 1. Ann. Rheum. Dis. 2014;73(1 ):101 -7.
19. Song I.H., Poddubnyy D.A., Rudwaleit М., Sieper J. Benefits and risks of ankylosing spondylitis treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 2008;58(4):929-38.
20. Smolen J.S., Braun J., Dougados М., Emery P., Fitzgerald 0., Helliwell P., Kavanaugh A., et al. Treating spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, to target: recommendations of an international task force. Ann. Rheum. Dis. 2014;73(1 ):6-16.
21. Braun J., van den Berg R., BaraliakosX., Boehm H., Burgos-Vargas R., Collantes-Estevez E., et al. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2011 ;70(6):896-904.
22. van der Heijde D., Da Silva J.C., Dougados М., Geher P., van der Horst-Bruinsma I., Juanola X., Olivieri I., Raeman F., Settas L., Sieper J., Szechinski J., Walker D., Boussuge M.P., Wajdula J.S., Paolozzi L., Fatenejad S. Etanercept 50 mg once weekly is as effective as 25 mg twice weekly in patients with ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2006;65(12):1572-7.
23. Гайдукова И.З., Ребров А.П., Нам И.Ф., Кирсанова Н.В. Эторикоксиб в лечении активного сакроилеита у больных аксиальными спондилоартритами, включая анкилозирующий спондилит. Тер. архив. 2014;86(12):42-7.
24. Гайдукова И.З., Ребров А. П. Эффективность и безопасность различных режимов назначения эторикоксиба у пациентов с аксиальным спондилоартритом, включая анкилозирующий спондилит. Тер. архив. 2015;87(3):77-82.
25. Поддубный Д.А., Ребров А.П. Традиционные и новые факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева). Тер. архив. 2007; 79(5):20-4.
26. Наn С., Robinson D.W. Jr., Hackett M.V., Рагаmore L.C., Fraeman K.H., Bala M.V. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J. Rheumatol. 2006;33(11):2167-72.
27. Ребров А.П., Никитина H.M. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом. Клин, медицина. 2008;86(2):56-9.
28. Ребров А.П., Никитина Н.М., Гайдукова И.З. Факторы риска развития сердечнососудистых заболеваний при псориатическом и ревматоидном артритах. Тер. архив. 2011 ;83(5):20-4.
29. Combe В., Swergold G., McLay J., McCarthy Т., Zerbini С., Еmery Р., Connors L., Каur А., Curtis S., Laine L., Cannon С.P. Cardiovascular safety and gastrointestinal tolerability of etoricoxib vs diclofenac in a randomized controlled clinical trial (The MEDAL study). Rheumatology (Oxf.). 2009;48(4):425-32.
30. Fosbol E.L., Folke F., Jacobsen S., Rasmussen J. N., Sorensen R., Schramm Т.К., Andersen S.S., Rasmussen S., Poulsen H.E., Kober L., Torp-Pedersen C., Gislason G.H. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs among healthy individuals. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2010;3(4):395-405.

Комментарии