Больше, чем антибиотик: новый подход к лечению самых частых терапевтических заболеваний

Статьи

Опубликовано в журнале:
«Consilium-Medicum» 2009 (материалы симпозиума в экстравыпуске)

Проф. А.Л.Верткин
Зав. кафедрой клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи МГМСУ

1. Структура смертности по данным аутопсии в многопрофильном стационаре за 2005–2007 гг.

В III веке до н.э. в трактате «О внутренних страданиях» Гиппократ писал: «Осмотр тела – целое дело: он требует знания, слуха, обоняния, осязания, языка, рассуждения». Эти требования сохраняют свою актуальность и в настоящее время. Однако, к сожалению, в клинической практике их выполнение далеко от идеала.

Получив негативный опыт, люди понимают, что допустить подобное впредь нельзя, и встают перед логичными и закономерными вопросами: к кому обратиться за медицинской помощью и чья рекомендация будет лучшей? И часто решают эти вопросы в пользу средств массовой информации и мнения обывателей, а не получения квалифицированной медицинской помощи.

Е.М.Тареев, один из последних могикан – великих терапевтов, охватывавших своей эрудицией все сферы необозримой клиники внутренних болезней, считал: «Чтобы в наш век лечиться, нужно иметь хорошее здоровье». Ну, а если не повезло?


2. Частота (%) важнейших смертельных осложнений и процент расхождений у умерших в лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ)
Смертельные осложнения Частота (% к числу вскрытий) % расхождений диагнозов
Пневмония 7,9 11
Тромбоэмболии легочной артерии 6,7 21
Кровотечения, острая постгеморрагическая анемия 5,4 13
Перитонит 3,1 14
Сепсис 1,0 10
Менингит, абсцессы мозга 0,2 24
Другие гнойно-воспалительные осложнения 2,8 13
Забретьянц О.В., 2009
Данные вскрытий умерших в ЛПУ Департамента здравоохранения г. Москвы в 2008 г. свидетельствуют о достаточно высоком уровне расхожения диагнозов при пневмонии (11%) у пациентов, находившихся на лечении в стационаре. У умерших от пневмонии на дому показатель расхождения диагнозов становится катастрофическим – 71% (О.В.Зайратьянц, 2009). Возможно причиной такой ситуации является необращение за медицинской помощью либо неадекватная медицинская помощь на амбулаторном этапе.

3. Типичные с клинико-морфологической точки зрения формы летальной внебольничной пневмонии

Согласно собственным данным, пневмония является причиной летального исхода около 17% больных в группе терапевтических нозологий. Из 173 (16,8%) случаев в 54% летальная пневмония имела место у женщин, средний возраст которых превышал 70 лет. При аутопсии в 58% случаев летальная пневмония была расценена как смертельное осложнение, в 15% – как основное заболевание— причина летального исхода, а в 27% случаев была верифицирована инфарктная пневмония.

В 57% случаев летальная пневмония была верифицирована как осложнение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или хронической обструктив-ной болезни легких (ХОБЛ). Согласно клиническим данным, с хронической алкогольной интоксикацией (ХАИ) было связано около 39% случаев летальной пневмонии, причем в 23% случаев пневмония была долевой.

Обращает на себя внимание тот факт, что развитие столь тяжелых форм внебольничной пневмонии произошло несмотря на то, что антибактериальные препараты составляют от 3 до 25% от общих назначений всех лекарственных препаратов и составляют до 30% бюджета лечебных учреждений.


4. Три наиболее важных фактора, повлиявших на продолжительность жизни человека

Один из самых ярких и талантливых медиков нашей страны, работавших в области инфекций и антимикробной химиотерапии, Л.С.Страчунский утверждал: «Если вы уверены, что у пациента пневмония, – вы должны назначить ему антибиотик. Раннее назначение антибиотика – индикатор качества лечения».

В 2008 г. исполнилось 120 лет со дня рождения и 55 лет со времени присуждения Нобелевской премии Зельману Эйбрахаму Ваксману. В 1932 г. по поручению Американской ассоциации по борьбе с туберкулезом Ваксман, исследуя причину гибели туберкулезной палочки в почве, сделал вывод: «Исчезновение бацилл связано с микробным антагонизмом: одна бактерия продуцирует вещество, убивающее другую бактерию». Для подобных веществ им было предложено общее название «антибиотики».

В 1945 г. Нобелевская премия по медицине вручена А.Флемингу за открытие пенициллина и его лечебного эффекта при различных инфекционных болезнях.


5. Три наиболее важных фактора, повлиявших на продолжительность жизни человека

50-60 годы - «старые» макролиды 60—90 годы - «новые» макролиды
Эритромицин
Олеандомицин
Спиромицин
Джозамицин
Азитромицин
Рокситромицин
Кларитромицин
Активность против грамположительных кокков и ряда грамотрицательных возбудителей
  1. Уточнение этиологической значимости внутриклеточных возбудителей
  2. Равная эффективность с b-лактамами при ИДП
  3. Доказанная активность против Helicobacter pylori
  4. Активность против оппортунистических возбудителей у больных СПИДом
  5. Безопасность, переносимость и фармакоэкокомичность
  6. Внеантибиотические эффекты
Начало клинического применения макролидов датируется 1952 г., когда из культуры Streptomyces erythreus, полученной из образцов почвы филиппинского острова Paray, Ваксманом был выделен
эритромицин. Широкое применение эритромицина быстро привело к появлению эритромициноус-
тойчивых штаммов стафилококка, что в сочетании с сообщениями о его плохой биодоступности из-за инактивации в кислой среде желудка обусловило снижение интереса врачей к этому препарату.

В 1980–90 гг. в клиническую практику вошли препараты, которые называют «новые макролиды». Эти препараты отличаются лучшим всасыванием по сравнению с эритромицином, имеют более длительный период полувыведения, большую стабильность в кислой среде и значительно реже вызывают нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.


6. Показания «новых» макролидов
  • Диффузный панбронхиолит
  • Муковисцидоз
  • Острый бактериальный синусит
  • Бронхиальная астма
  • ХОБЛ
  • Бронхоэктатическая болезнь
  • Хронический бронхит
Данные, полученные в экспериментальных и клинических исследованиях позволяют предполагать наличие у «новых» макролидов неантибактериальных эффектов. Так, добавление макролидов в схему терапии тяжелых инфекционных заболеваний даже в малых дозах улучшает прогноз и повышает выживаемость. Макролиды обладают иммунотропной и противовоспалительной активностью.

Противовоспалительное действие макролидов связывают с их антиоксидантными свойствами, способностью влиять на выработку цитокинов и активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

Наличие неантибактериальных эффектов привело к появлению целого перечня новых показаний для макролидных антибиотиков. «Если мы должны назначить антибиотик, то мы очевидно должны назначить оптимальный антибиотик. Иными словами, сохранение «лучшего до последнего» не является оптимальным и может завершиться клинической неудачей» (Ball, 2001).


7. Особенности кларитромицина и его метаболита

По данным фармакокинетических исследований, концентрация кларитромицина в тканях в несколько раз превышает сывороточную концентрацию:

  • бронхиальный секрет - в 3 раза
  • среднее ухо - в 9 раз
  • легочная ткань - в 29 раз
  • миндалины - в 331 раз
  • слизистая оболочка носа - в 27 раз

Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике
Кларитромицин является полусинтетическим 14-членным макролидом, производным эритромицина А. Важной особенностью кларитромицина является образование в организме активного метаболита – 14-гидроксикларитромицина, который также обладает антибактериальной активностью.

Важной особенностью кларитромицина и его метаболита является их способность проникать в ткани.


8. Кларитромицин при вирусных инфекциях
Кларитромицин
  • Ингибирует репликацию вируса гриппа А
  • Уменьшает апоптоз клеток хозяина, индуцированный вирусом
  • Начинает действовать через 3-7 ч после инфицирования
    Biol Pharm Bull 2008; 31 (2): 217-22.
Кларитромицин ингибирует размножение вируса гриппа в инфицированных клетках. В присутствии кларитромицина повышается фагоцитарная активность нейтрофилов и макрофагов, а также активность Т-киллеров, что имеет значение при лечении бактериальных инфекций, осложненных вирусными суперинфекциями.

9. Кларитромицин при бронхиальной астме
  • После лечения хларитромицином установлено:
    • увеличение форсированной жизненной емкости легких (р=0,038)
    • увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (р=0,07)
    • снижение социальной тревожности (р=0,02)
    • снижение дискомфорта в области грудной клетки (р=0,02)
    • снижение ночной одышки (0=0,05)
  • Нет необходимости в увеличении дозы преднизолона
  • 3 пожилых пациента прекратили прием преднизолона
Gotlned МН et at. J Antimicrob Chemother 7999; 44 (suppl. A): 10Q (poster 292). GareyKWetal. Chest 2000; 118: 1826-7.
У пациентов с бронхиальной астмой использование кларитромицина приводит к снижению гиперчувствительности бронхов, тормозит образование мокроты и улучшает ее реологические свойства. Препарат ингибирует выработку и высвобождение оксида азота альвеолярными макрофагами, что может иметь значение для купирования воспаления дыхательных путей. Наличие указанных эффектов находит отражение в клинической картине заболевания и позволяет контролировать бронхиальную астму с использованием меньших доз глюкокортикостероидов.

10. Кларитромицин при онкологических заболеваниях
  • У пациентов с раком легкого применение кпаритромицина в качестве дополнительной терапии приводило к:
    • снижению кахексии
    • увеличению противоопухолевой устойчивости
    • увеличению концентрации мРНК IL-12 в мононуклеарных клетках периферической крови
  • У пациентов с неоперабельным раком легкого применение кпаритромицина приводило к статистически значимому (р Sakamoto M et at. Gan To Kagaku Ryoho 1998; 25: 2259-66.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Японии, установлено, что кларитромицин при длительном применении (400 мг/сут внутрь) увеличивает продолжительность жизни пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Эффект препарата связывают с его иммунотропной активностью.

11. Феномен «социального» поведения бактерий – «чувство кворума»

99% бактерий существует в природных экосистемах в виде не свободно плавающих клеток, а специфически организованных, прикрепленных к субстрату биопленок

До 65% всех бактериальных инфекций человека протекает с образованием биопленок

Снижение эффективности антибактериальной терапии в результате мгократного возрастания резистентности микробов

У пациентов с персистирующей синегнойной инфекцией бактерии обитают на поверхности клеток, формируя микроколонии, которые образуют биопленку, что приводит к ограничению проникновения антибиотиков и увеличению жизнеспособности бактерий. Кларитромицин тормозит образование альгината биопленок, формируемых P. aeruginosa. Вероятным механизмом такого действия является ингибирование одного из ферментов, участвующих в синтезе альгината, – гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы. Именно антиальгинатное действие обеспечивает клиническую эффективность макролидов при диффузном панбронхиолите и, возможно, муковисцидозе, так как в патогенезе и клинике этих заболеваний существенное значение имеет иммунная реакция, вызванная альгинатом слизи.

12. Для того чтобы создать новое лекарство, требуется:

15 лет работы 800 млн дол. США

400 000 страниц стандартной документации

...и только три лекарства из десяти оказываются коммерчески успешными

Оригинальные препараты – высококачественные современные лекарственные средства, исследованные на десятках тысяч пациентов с соблюдением требований надлежащей клинической практики, их эффективность и безопасность достоверно доказаны как на этапах регистрации препаратов, так и в больших многоцентровых исследованиях. Чтобы найти новое лекарственное вещество, требуется предварительно синтезировать от 3 до 10 000 новых соединений и только около 20% затрат приходится на работы, связанные с синтезом нового лекарства, а 80% – на его последующее экспериментальное и клиническое изучение и внедрение. Расходы включают обучение врачей и провизоров, стоимость оборудования, стоимость мониторинга действием препарата в начальной стадии его продвижения на рынок и затраты на маркетинг.

13. КЛАЦИД зарегистрирован в Российской Федерации в виде:
  1. Таблеток немедленного высвобождения 250 мг или 500 мг
  2. Таблеток пролонгированного действия (Клацид СР) 500 мг
  3. Порошка для приготовления суспензии 125 мг/5 мл или 250 мг/5 мл
  4. Лиофилизата для приготовления раствора для инфузий 500 мг во флаконе
Оригинальный препарат кларитромицин (Клацид, «Эбботт») зарегистрирован в 105 странах мира и успешно применяется уже в течение 17 лет. За период с 2001 по 2006 г. общая продолжительность терапии клацидом составила более 2 млрд. дней.

14. Сравнение Клацида® и 40 генериков кларитромицина
  • 20% исследованных генериков не содержало указанного на упаковке количества активного кларитромицина
  • При диссоциации 68% генериков высвобождало меньшее количество активного кларитромицина по сравнению с Клацидом®
  • У 98% генериков содержание примесей было больше, чем в Клациде®
Растворимость


Nightingale, 2004

Сравнительный анализ инновационного препарата кларитромицин (Клацид, «Эбботт») и 40 генериков показал, что генерические препараты не обладают в полной мере фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью.
1 декабря 2009 г.

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика