Xefocam® Монография - Фармакодинамика

Резюме

Лорноксикам обладал сильной противовоспалительной активностью в исследованиях на различных моделях острого и хронического воспаления в условиях in vivo и in vitro. При изучении болевых моделей были также продемонстрированы обезболивающие свойства данного препарата.

Подобно другим НПВП, обезболивающая и противовоспалительная активность лорноксикама связана с его способностью подавлять синтез простагландинов посредством ингибирования активности циклооксигеназы (ЦОГ). Однако, в отличие от некоторых НПВП, лорноксикам не ингибирует активность 5-липоксигеназы и, таким образом, не подавляет синтез лейкотриенов шунтируя метаболизма арахидоновой кислоты на 5-липоксигеназный путь (Pruss and others 1990).

Этот факт является весьма значим в связи с тем, что арахидоновая кислота и ее липоксигеназные метаболиты могут действовать как ретроградные медиаторы, стимулирующие переработку болевых импульсов в спинном мозге (McCormack 1994).

Лорноксикам в 20-100 раз сильнее, чем эталонные НПВП (диклофенак, пироксикам и теноксикам), подавлял образование простагландина Д2, опосредуемое ЦОГ в полиморфноядерных лейкоцитах (ПМЛ) крысы (Pruss and others 1990). Однако, существуют две изоформы ЦОГ: одна из них экспрессируется конститутивно (ЦОГ-1), а экспрессия другой индуцируется под влиянием медиаторов воспаления (ЦОГ-2). Поскольку ингибицию ЦОГ-1 связывают с побочными эффектами НПВП, касающимися желудочно-кишечного тракта, а ингибицию ЦОГ-2 - с их терапевтическими эффектами, дифференцированное ингибирование данных изоферментов НПВП может влиять на лечебные свойства этих препаратов. В серии исследований in vitro, оценивавших ингибиторные воздействия нескольких НПВП, принадлежащих к различным классам химических соединений, на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, было показано, что лорноксикам является наиболее мощным ингибитором обоих изоферментов (Berg, Christoph et al. 1997; Futaki, Takahashi et al. 1997). В дополнении к этому лорноксикам существенно ингибирует интерлейкин-6 (ИЛ-6) и NO (образуемый в результате синтеза оксида азота), которые, как известно, способствуют воспалению. (Berg, 1999) Лорноксикам равномерно подавляет оба изофермента, и соотношение его ингибиторных активностей в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (мера избирательности) занимает среднее положение по сравнению с аналогичным показателем у других НПВП. В целом, однако, между исследованными НПВП наблюдались лишь небольшие различия данного соотношения; этот факт подчеркивает важность учета дополнительных факторов, влияющих на переносимость препарата - таких как связывание с белками, период полувыведения, распределение в тканях и др. Лорноксикам способен предотвращать деструкцию костей и суставов при ревматоидном артрите посредством нескольких механизмов, иных, чем его обезболивающее/ противовоспалительное воздействие

Обезболивающее действие

В экспериментах на мышах лорноксикам обладал более выраженным обезболивающим воздействием, чем пироксикам, теноксикам, индометацин и диклофенак. При этом его мощное обезболивающее воздействие проявлялось при дозах, обладающих противовоспалительным эффектом (Pruss and others 1990; Balfour, Fitton et al. 1996).

Внутривенное введение лорноксикама пациентам, испытывающим боли в пояснице, приводило к повышению уровней эндогенных морфинов - динорфина и β-эндорфина - в сочетании с одновременным клиническим улучшением состояния (Kullich and Klein 1992). Таким образом, элементом обезболивающего эффекта лорноксикама может являться активация системы опиоидных нейропептидов. Введение лорноксикама в желудочки мозга облегчает судороги у мышей, вызванные фенилбензохиноном (Stimmeder 1992). Предварительное введение лорноксикама существенно и в зависимости от дозы уменьшает количество C-Fos- L1 нейронов в спинном мозгу крыс, вызванное карагеном (Buritova and Besson 1998). Эти результаты подтверждают, что обезболивающее действие лорноксикама отчасти связано с его влиянием на центральную нервную систему (ЦНС).

Остается невыясненным соотносительное участие обеих изоформ фермента ЦОГ в процессе гипералгезии. Несомненное беспокойство вызывает тот факт, что использование неизбирательных НПВП в терапии боли приводит к нежелательным побочным эффектам, большинство из которых является следствием ингибирования физиологических простагладинов, например тех, которые необходимы для сохранения целостности желудка. В исследование на модели пороговой ноцицепции задней конечности у крыс было сопоставлено обезболивающее воздействие лорноксикама и ингибиторов, специфичных к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (пироксикам и мелоксикам, соответственно). (Bianchi and Panerai 2002). Пироксикам так же как и мелоксикам были способны индуцировать значительное уменьшение гипералгезии конечности, однако полного эффекта достичь не удавалось. Следует отметить, что лорноксикам позволял обеспечить полную превенцию гипералгезии. Исследования в условиях in vitro и in vivo показали мощное обезболивающее и противовоспалительное воздействие лорноксикама.

Противовоспалительное действие

При исследовании карагенового отека (индикатора острой противовоспалительной активности) у крыс было обнаружено, что эффективность лорноксикама в 10 раз сильнее, чем у пироксикама и теноксикама, что подтверждает целесообразность его использования в при лечении тендосиновиита, бурсита и миозита (Pruss and others 1990). Дополнительное исследование с использованием той же модели отека показало, что лорноксикам вызывает зависимое от дозы уменьшение отека лапы и лодыжки (Buritova and Besson 1998). Эти результаты также подтверждают, что лорноксикам может воздействовать на периферических участках.

Хроническое противовоспалительное действие

Лорноксикам обладал аналогичной способностью предотвращать опухание лап у крыс с полиартритом, индуцированным адъювантом (моделью хронического воспаления). Его средняя эффективная доза составляла 0,1-0,3 мг/кг при пероральном приеме. Если начало приема таких доз сочеталось с введением инъекции адъюванта, то после 30 дневного применения удавалось предотвратить дегенеративные изменения костей, характерные для данной модели. Если прием лорноксикама начинался спустя 21 день после инъекции адъюванта, удавалось предотвратить дальнейшую дегенерацию кости, однако уже произошедшие дегенеративные изменения были необратимы (Pruss and others 1990). Дальнейшие исследования данного феномена показали, что лорноксикам слабо ингибирует миграцию полиморфноядерных лейкоцитов у крыс в условиях теста висцерального плеврита, индуцируемого карагеном (Pruss and others 1990). Эффективность некоторых НПВП при лечении ревматоидного артрита связывают с подавлением ими активности полиморфноядерных лейкоцитов (Abramson and Weissmann 1989).

Лорноксикам также уменьшает проявление фактора роста тромбоцитарного происхождения (ФРТП) тромбоцитами человека in vitro. Этот фактор роста - мощный стимулятор фибробластов, с которым связывают образование дегенеративного паннуса в суставах, пораженных ревматическими заболеваниями.

Наконец, было обнаружено, что в терапевтических дозах лорноксикам стимулирует синтез протеогликанов в хряще уха свиньи (Pruss and others 1990). Поскольку протеогликан - это основной белок, участвующий в образовании хряща, данный эффект лорноксикама, возможно, ослабляет дегенеративные эффекты ревматоидного артрита. Другие НПВП, напротив, часто уменьшают синтез протеогликана.

Описанные эффекты, по-видимому, играют роль в предотвращении лорноксикамом дегенерации костной ткани при моделировании артрита у крыс.

Жаропонижающее действие

Жаропонижающее воздействие проявляется при использовании дозы в 10 раз превышающей ту, которая применяется с целью достижения противовоспалительного эффекта (Cashin and Meen 1980; Futaki and others 1997)

Далее: Токсикология

Комментарии