Роль ацидофильных лактобактерий в противорецидивной терапии бактериального вагиноза и вульвовагинального кандидоза: восстановление нормоценоза влагалища

Статьи

Аполихина И. А.^1,2, Гасанова Г. Ф.¹, Додова Е. Г. ¹ , Горбунова Е.А.^1
1 – Федеральное государственное бюджетное учреждение Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова Минздрава России.
² – Институт профессионального образования Первый Московский Государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии.

Сведения об авторах:

Аполихина Инна Анатольевна, доктор медицинских наук, руководитель гинекологического отделения восстановительного лечения и дневного стационара ФГБУ НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, e-mail: i_apolikhina@oparina4.ru

Гасанова Гюльнар Фазилевна, аспирант ФГБУ НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова, e-mail: g_gasanova@oparina4.ru

Додова Елена Генриховна, аспирант ФГБУ НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова, e-mail: e_dodova@oparina4.ru.

Горбунова Елена Алексеевна, врач гинекологического отделения восстановительного лечения и дневного стационара ФГБУ НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова, e-mail: el_gorbunova@oparina4.ru

Цель исследования: оценить клиническую эффективность и безопасность противорецидивной терапии бактериального вагиноза (БВ) и вульвовагинального кандидоза (ВВК), включающей интравагинальное применение живых ацидофильных лактобактерий после проведения этиотропного лечения.

Материал и методы: Проведено обследование и лечение 80 пациенток (cредний возраст 25,3±5,6 лет), имеющих в анамнезе 4 и более обострений ВВК или БВ в течение 1 года, прошедших основной курс терапии. После окончания основного курса терапии- 22 пациенткам с рецидивирующим ВВК назначали препарат «Лактонорм», 18 женщинам (группа сравнения) не проводилось лечение пробиотиками; 20 женщин после основного курса лечения рецидивирующего БВ применяли «Лактонорм» в качестве противорецидивной терапии; 20 пациенткам (группа контроля) проводилась только основная терапия рецидива БВ. Изучены клинико-анамнестические особенности, проведены объективное исследование, гинекологический осмотр с оценкой критериев Амселя, измерением рН вагинального секрета, бактериоскопическое исследование мазков из заднего свода влагалища и цервикального канала, определение ДНК Gardnerella vaginalis методом ПЦР, бактериологическое исследование мазков из заднего свода влагалища на определение грибов рода Candida, на количественное определение Lact.acidophillus.

Результаты: Проведено исследование сравнительной эффективности противорецидивного лечения БВ и ВВК, включающего применение препарата «Лактонорм», в группах контроля после проведенного основного лечения обострения. Доказаны высокая эффективность и безопасность в лечении БВ и ВВК при интравагинальном применении препарата «Лактонорм», содержащего живые ацидофильные лактобактерии. Противорецидивная терапия БВ и ВВК ацидофильными лактобактериями способствует активации роста лактобактерий в вагинальном секрете у пациенток после терапии обострения в течение 3-6 месяцев и позволяет в два раза снизить частоту обострений.

Ключевые слова: бактериальный вагиноз, вульвовагинальный кандидоз, дисбиоз влагалища, лактобактерии.

Нарушение микроэкологии влагалища – бактериальный вагиноз (БВ) и вульвовагинальный кандидоз (ВВК) – наиболее широко распространенные состояния у женщин репродуктивного возраста. Согласно данным современных публикаций, в структуре вульвовагинальных инфекций частота БВ достигает 30–65%, ВВК - от 20-45%. В патогенезе БВ и ВВК существенную роль играет снижение лактобациллярного пула микрофлоры [13].

Несмотря на разную этиологию, факторы риска БВ и ВВК аналогичны. Это применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия, хронические воспалительные заболевания органов малого таза (ХВЗОМТ), эндокринные заболевания (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы и др.). В развитии данных состояний имеет значение злоупотребление химическими спермицидами, применение комбинированных оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогенов, длительное ношение внутриматочных контрацептивов, а также нарушение иммунологических взаимодействий на уровне влагалищного эпителия [9,11]. Несмотря на то, что вульвовагинальный кандидоз и бактериальный вагиноз исключены из числа заболеваний, передаваемых половым путем, частая смена половых партнеров и их количество являются ведущими факторами риска развития этих заболеваний, так как эти состояния приводят к нарушению вагинальной микрофлоры. Известно, что в части клинических наблюдений отмечается сочетание кандидоза гениталий и бактериального вагиноза [2,3,6,7,10], при котором дрожжеподобные грибы участвуют в полимикробных ассоциациях, как возбудители заболевания. В этих случаях дрожжеподобные грибы (чаще в высоком титре) обнаруживают на фоне большого количества (более 10⁹ КОЕ/мл) облигатных анаэробных бактерий и гарднерелл при резком снижении концентрации или отсутствии лактобацилл. Вульвовагинальный кандидоз, как и бактериальный вагиноз, часто носит рецидивирующий характер. Известно, что рецидивирующее течение ВВК отмечается у 75% у женщин репродуктивного возраста [8,12].

Традиционные схемы лечения позволяют достаточно быстро купировать симптомы БВ и ВВК. При этом дисмикробиоценоз влагалища усугубляется за счет подавления пула лактобацилл и одновременного потенцирования процессов дисбактериоза, вследствие чего у 25-72% пациенток наблюдаются рецидивы заболевания в среднем через 6 месяцев после окончания курса лечения [4].

Результаты многочисленных исследований по применению препаратов, содержащих лактобактерии в лечении и профилактике рецидивов бактериального вагиноза и вульвовагинального кандидоза, свидетельствуют о позитивном эффекте данного метода коррекции вагинальной микрофлоры [4,5,6]. Опыт применения пробиотиков, содержащих лактобактерии показывает, что наиболее эффективным является двухэтапный метод лечения БВ и ВВК: первым этапом является антибактериальная и/или противогрибковая терапия, вторым - восстановление биоценоза влагалища за счет применения пробиотических препаратов [5].

Терапевтическая эффективность пробиотиков заключается наряду с прямым воздействием на микрофлору в стимуляции репаративных процессов в слизистой оболочке влагалища, повышении иммунологической реактивности и общей неспецифической резистентности организма. Назначение при бактериальном вагинозе пробиотиков без предварительного этапа антибактериальной терапии нецелесообразно ввиду выраженной конкурентности между БВ- ассоциированными микроорганизмами и штаммами лактобацилл, содержащихся в препаратах в пользу первых [1].

Таким образом, имеющиеся данные о применении лактобактерий как при лечении рецидивирующего БВ, так и ВВК, явились предпосылкой для проведения данного исследования.

Цель исследования: оценить клиническую эффективность и безопасность препарата «Лактонорм» (капсулы интравагинальные, содержащие живые ацидофильные лактобактерии NK 1, NK2, NK 5, NK 12 не менее 10⁸ КОЕ) в комплексной противорецидивной терапии у пациенток с рецидивирующим течением бактериального вагиноза и вульвовагинального кандидоза.

Материал и методы.

Проведено клинико-лабораторное обследование 80 женщин в возрасте от 20 до 50 лет (cредний возраст обследуемых составил 25,3±5,6 лет), обратившихся в гинекологическое отделение восстановительного лечения и стационар дневного пребывания ФГБУ Научный Центр Акушерства, Гинекологии и Перинатологии им. В. И. Кулакова Минздрава России. Все пациентки имели в анамнезе 4 и более обострений ВВК или БВ в течение 1 года, прошли основной курс терапии в соответствии с общепризнанными рекомендованными схемами. Терапия обострения бактериального вагиноза проводилась одним из препаратов: метронидазол 500 мг внутрь 3 раза в день – 7-10 дней, клиндамицин 300 мг внутрь 3 раза в день – 7 дней, интравагинальное применение метронидазола 500 мг 1 раз в день -10 дней, клиндамицина 100 мг 1 раз в день - 6 дней. Лечение обострений вульвовагинального кандидоза проводилась одним из следующих препаратов: миконазол крем 2% (5г) интравагинально 7дней; миконазол крем 4% (5г) интравагинально 3 дня; терконазол крем 0,4% (5г) однократно интравагинально; флуконазол перорально 150 мг 1 раз в день на 1, 4 и 7 дни лечения.

Противорецидивная терапия вульвовагинального кандидоза проводилась с применением одного из следующих препаратов: флуконазола 150 мг 1 раз в неделю перорально на протяжении 6 месяцев, кетоконазола 100 мг 1 раз в сутки 3 дня 1 раз в месяц, интраконазола 200-400 мг внутрь 1 раз в месяц, клотримазола 500 мг интравагинально 1 раз в месяц.

Пациентки были разделены на 4 группы: пациентки с рецидивирующим ВВК, - 1-ая (n=22) и 2-ая (n=18) группы и пациентки с рецидивирующим БВ, – 3-я (n=20) и 4-ая (n=20) группы. Пациентки первой (ВВК) и третьей (БВ) групп получали в качестве компонента противорецидивной терапии препарат «Лактонорм», пациенткам второй (ВВК) и четвертой (БВ) групп проводилась стандартная противорецидивная терапия антимикотическими и антибактериальными препаратами без применения препарата «Лактонорм».

Критериями исключения являлись: беременность или лактация; использование комбинированных оральных контрацептивов, наличие признаков воспаления и бактериального вагиноза, а также наличие в контрольных мазках (бактериоскопия, ПЦР, посев на Candida и Gardnerella vaginalis) грибов рода Candida и Gardnerella vaginalis после основного курса терапии; эпизоды ВВК, вызванные Candida non-albicans (по результатам лабораторных методов исследования) в анамнезе; злокачественные новообразования различных локализаций. Всем пациенткам, включенным в исследование, проводилось общее клинико-анамнестическое обследование, гинекологический осмотр с оценкой критериев Амселя, измерением рН вагинального секрета, бактериоскопическое исследование мазков из заднего свода влагалища и цервикального канала, определение ДНК Gardnerella vaginalis методом ПЦР в образцах эпителиальных клеток влагалища. Проводилось бактериологическое исследование мазков из заднего свода влагалища на определение грибов рода Candida и Gardnerella vaginalis, на количественное определение Lact. acidophillus. Исследования проводились трижды: в начале лечения и через 3 и 6 месяцев после завершения основного курса терапии.

Препарат «Лактонорм», содержащий не менее 10⁸ КОЕ живых ацидофильных лактобактерий NK1, NK 2, NK 5, NK 12, назначали по 1 вагинальной капсуле два раза в день после менструации, в течение 14 дней. Продолжительность лечения составила 6 месяцев. Регистрировались все нежелательные явления, имеющие место в группах лечения и наблюдения. Статистический анализ фактического материала был выполнен с применением программ Excel Microsoft 8,0, Statistica for Windows 6,0, с использованием критериев Стьюдента по стандартным методикам вычислений показателей описательной статистики.

Результаты исследования и обсуждение.

Проведен анализ результатов наблюдательной программы по применению препарата «Лактонорм» у пациенток, страдающих рецидивирующими формами вульвовагинального кандидоза и бактериального вагиноза.
Пациенткам проводилось лечение обострения заболеваний традиционной антимикробной терапией с последующим назначением препарата, содержащего лактобактерии («Лактонорм») в группах 1 и 3, а также без него – в группах 2 и 4

Результаты терапии в группах пациенток с рецидивирующим ВВК (1 и 2 группы). После проведенного лечения с включением препарата «Лактонорм» в терапию, направленную на профилактику рецидивов ВВК на третий месяц наблюдения в 1-й группе пациенток («Лактонорм») лабораторные признаки обострения заболевания отсутствовали в 81,8 % наблюдений (n=18) против 72,2% (n=13) в группе 2 (p<0,01). На шестой месяц наблюдения отсутствие лабораторных признаков ВВК было выявлено у 91% женщин первой группы (n=20) против 55,5% пациенток (n=10) в группе контроля (группа 2) (p<0,001) (Таблица №1). Отсутствие лабораторных критериев обострений коррелировало с клиническими данными.

Результаты клинического наблюдения коррелировали с данными бактериологического исследования: на протяжении шести месяцев результаты посевов на грибы рода Candida указывали на низкий их титр у всех пациенток 1 и 2 групп. В то же время, титр грибов рода Candida, выявленный у пациенток в 1-й группе, был статистически значимо ниже такового в группе сравнения (2 группа) и составил 0,2±0,001 против 1,1±0,01 lg КОЕ/мл на шестой месяц наблюдения (p<0,05) (Таблица №2).

Оценка наличия воспалительной реакции в микроскопических мазках проводилась с определением числа лейкоцитов (Ед в поле зрения), которое было статистически значимо ниже в 1 группе, чем во второй на третий и шестой месяцы наблюдения (Таблица № 2).

Таблица № 1. Оценка лабораторных показателей у пациенток в течение шести месяцев наблюдения.

Выявление в мазках Candida albicans/ Gardnerella vaginalis методом ПЦР		Группа 1 (n=22)		Группа 2 (n=18)		Группа 3 (n=20)		Группа 4 (n=20)
		Лактонорм при ВВК		Контроль при ВВК		Лактонорм при БВ		Контроль при БВ
		Частоты	% в группе	Часто ты	% в группе	Частоты	% в группе	часто ты	% в группе
Визит 2 (3 мес. наблюдения)	Да	4	18,2%	5	27,7%	5	25 %*	6	30 %*
	Нет	18	81,8 %	13	72,2%**	15	75 %	14	70 %
Визит 3 (6 мес. наблюдения)	Да	2	9 %	8	44,5%	0	-	11	55%
	Нет	20	91 %	10	55,5%***	20	100%	9	45%***

^*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Таблица № 2. Динамика показателей бактериологического исследования и микроскопии мазков в группах с рецидивирующим ВВК.

	Candida (Lg КОЕ/мл)			Лактобактерии (Lg КОЕ/мл)			Лейкоциты (Ед в поле зрения)
	До лечения	Через 3 мес	Через 6 мес	До лечения	Через 3 мес	Через 6 мес	До лечения	Через 3 мес	Через 6 мес
Группа 1 Лактонорм(n=22)	1,6 ± 0,2	0,5 ±0,2	0,2 ±0,001	4,9 ± 0,2	6,1± 0,2	4 ± 0,2	23± 4,2	8,8± 0,6	9,9 ± 0,5
Группа 2 Контроль (n=18)	1,3± 0,02	0,6± 0,2	1,1 ±0,001	5,5 ± 0,002	4,8 ± 0,02	3,2 ±0,02	22,7± 3,8	11,2 ±1,8	16 ± 1,1
р	Р<0,1	P=0,1	P<0,05	P<0,01	P<0,001	P<0,05	P=0,1	P<0,01	P<0,001

Применение препарата «Лактонорм» на протяжении 6 месяцев после окончания основного курса лечения способствовало поддержанию нормального количества лейкоцитов в вагинальной слизи и отсутствию признаков вагинита у пациенток 1-ой группы: среднее число лейкоцитов на 3-й месяц наблюдения составило 8,8±0,6 против 11,2±1,8 Ед в п/зрения во 2-й группе (p<0,01). Число лейкоцитов в вагинальной слизи на 6-ой месяц наблюдения было ниже у пациенток первой группы и составило 9,9±0,5 против 16±1,1 Ед в п/зрения в 1-ой и 2-й группе соответственно (p<0,001).

Количественный анализ лактобактерий (lgКОЕ/мл) в вагинальном секрете пациенток показал их достаточное содержание на третий месяц наблюдения в 1 и 2 группах: среднее значение по группам составило 6,1±0,2 и 4,8±0,02 lgКОЕ/мл соответственно. При этом различия между группами в отношении данного показателя были статистически значимы (p<0,001). К шестому месяцу наблюдения количество лактобактерий сохранялось в пределах нормальных значений у пациенток первой группы («Лактонорм») и составляло в среднем 10⁴ КОЕ/мл (4 ±0,2 lgКОЕ/мл), в то время как в группе контроля данный показатель снижался до 10³ КОЕ/мл (среднее значение по группе 3,2±0,02 lgКОЕ/мл) (Таблица №2).

Таким образом, результаты лечения препаратом «Лактонорм» у пациенток с рецидивирующим течением ВВК (1 и 2 группы) продемонстрировали, что его можно рассматривать в качестве компонента комплексной противорецидивной терапии ВВК, способствующей сохранению титра лактобактерий на протяжении 6 месяцев после курса основной терапии и снижению выраженности воспалительных явлений во влагалище.

У пациенток, применявших «Лактонорм», характерным было отсутствие клинических признаков рецидивов ВВК при сохранении достаточного титра лактобактерий (?10⁴ КОЕ/мл).

Результаты терапии у пациенток с рецидивирующим БВ (3 и 4 группы).

Лабораторные данные на третий месяц наблюдения в группах пациенток с рецидивирующим БВ (3 и 4 группы) практически не различалось: картина обострения наблюдалась в 25 % (n=5) случаев в 3-й группе и в 30 % (n=6) группы контроля (4 группа). Напротив, на шестой месяц исследования обострений заболевания не выявлено ни у одной пациентки из 3-й группы («Лактонорм») (отсутствие картины заболевания в 100% случаев), а в группе контроля (4 группа) обострения заболевания были зафиксированы в 45% случаев (n=9) (p<0,001) (Таблица № 1). Следует отметить, что результаты лабораторного исследования коррелировали с клиническими данными.

Анализ показателей рН вагинального содержимого за время наблюдения в группе 3 («Лактонорм») соответствовало в среднем 4,1±0,03, а в группе сравнения (группа 4) это значение находилось на верхней границе нормы и составило 4,4±0,1 (p<0,05). То есть, в целом по группе 4 имелась тенденция к повышенному значению рН.

Исследование количества лактобактерий вагинального секрета в группах пациенток с рецидивирующим БВ (3 и 4 группы) показали снижение числа лактобактерий к шестому месяцу наблюдения у пациенток, не применявших «Лактонорм» (4 группа) до 3,5±0,2 lgКОЕ/мл, в то время как в 3 группе этот показатель составил 6,2±0,1 (p<0,001) (Таблица № 3).

Таблица № 3. Динамика показателей бактериологического исследования и pH – метрии в группах пациенток в рецидивирующим БВ.

	Gardnerella vaginalis (lgКОЕ/мл)			Лактобактерии (lgКОЕ/мл)			pH
	До лечения	Через 3 мес	Через 6 мес	До лечения	Через 3 мес	Через 6 мес	До лечения	Через 3 мес	Через 6 мес
Группа 3 Лактонорм (n=20)	3,2 ± 0,1	0,5 ±0,06	-	5,1± 0,2	5,9± 0,2	6,2 ± 0,1	5,1± 0,06	4,3± 0,09	4,1± 0,03
Группа 4 Контроль (n=20)	1,1 ±0,06	0,6±0,01	1,1±0,002	5,4± 0,3	4,8± 0,2	3,5± 0,2	4,5± 0,1	4,4± 0,1	4,4 ±0,1
р	Р<0,001	P=0,1	P<0,01	P=0,01	P<0,01	P<0,01	P<0,001	P=0,1	P<0,05

Анализ результатов бактериологического исследования вагинального отделяемого показал, что исходно (визит 1) количество Gardnerella vaginalis составило в среднем по 3-й группе 3,2 ±0,1 lgКОЕ/мл, по 4-й группе - 1,1±0,06 lgКОЕ/мл (p<0,001). В динамике были выявлены достоверно более низкие количества Gardnerella vaginalis к третьему месяцу наблюдения (до 0,5±0,06 lg КОЕ/мл) в группе 3 («Лактонорм») и отсутствие в посевах Gardnerella к шестому месяцу наблюдения.

В группе сравнения (группа 4) данный показатель исходно был ниже, чем в 3 группе и составил 1,1±0,06 lgКОЕ/мл (p<0,001). Следует отметить, что к шестому месяцу наблюдения значения данного показателя в 4 группе вернулись к исходным (1,1±0,02 lgКОЕ/мл).

Результаты бактериологического исследования находились в корреляционной связи с динамикой клинической симптоматики - отсутствие клинических признаков обострения БВ у всех пациенток 3 группы и наличие рецидивов в 55% (n=11) наблюдений контрольной группы (4 группа).

Все пациентки, применявшие препарата «Лактонорм» отметили отсутствие каких-либо побочных явлений, терапия переносилась хорошо всеми пациентками.
Таким образом, результаты проведенного исследования позволили нам сформулировать следующие выводы:

1. Препарат «Лактонорм» в комплексной противорецидивной терапии бактериального вагиноза и вульвовагинального кандидоза позволяет значительно снизить клиническую частоту обострений заболеваний.
2. Противорецидивная терапия БВ и ВВК ацидофильными лактобактериями способствует активации роста лактобактерий в вагинальной слизи у пациенток после терапии обострения заболеваний в течение 3-6 месяцев.
3. Лечение препаратом «Лактонорм» в качестве комплексной противорецидивной терапии не приводит к росту грибов рода Candida у пациенток в отдаленном периоде после купирования рецидивов ВВК.
4. Применение интравагинальных капсул «Лактонорм» не сопровождается появлением побочных реакций и/или нежелательных явлений.

Список литературы.

1. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. – Спб.: НЕВА-ЛЮКС, 2001, с.364-367.
2. Мирзабалаева А.К., Долго-Сабурова Ю.В., Савельева О.Г., Климко Н. Н. Возбудители хронического рецидивирующего кандидозного вульвовагинита и сочетанных форм генитальных инфекций у женщин //Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 2001. — №1. — С. 79-82.
3. Мирзабалаева А.К., Долго-Сабурова Ю.В., Савельева О.Г., Климко Н.Н. Выбор этиотропного лечения микотических и сочетанных форм генитальных инфекций у женщин.// Aqua vitae. — 1996. — № 3-4. — С. 10-13.
4. Мирзабаева А.К., Долго-Сабурова Ю.В. Кандидоз гениталий и бактериальный вагиноз в практике акушера-гинеколога, Проблемы медицинской микологии, 2004 – Т.6 33 – С. 18-24.
5. Прилепская В.Н. Генитальный кандидоз. Современные подходы к лечению // Акуш. и гинекол. — 1996. — № 6 (приложение).
6 . Рахматулина, М.Р., Шаталова А.Ю. Современные представления о микробиоценозе вагинального биотопа и его нарушениях у женщин репродуктивного возраста // Вестн. дерматологии и венерологии. —2009. —No3. С.38-42.
7. Ваrbопе F.J., Austin П., Louv W.C. et al. A follow-up study of methods of contraception, sexual activity, and rates of trichomoniasis, candidiasis and bacterial vaginosis // Am. J. Obstet. Gynecol-1990.- T.163, №2.-P.510-514.
8. C. Carriero, V. Lezzi, T. Mancini, L. Selvaggi and the Italian multicentre study group. Vaginal capsuls of lactobacillus plantarum 17630 for prevention of relapse of candida vulvovaginitis.
9. Eschenbach, D.A.; Hillier, S.; Critchlow, C.; Stevens, C.; DeRouen, T.; Holmes, K.K. Diagnosis and clinical manifestations of bacterial vaginosis. Am. J. Obstet. Gynecol., 1988,158, 819-828
10. Faro S. Bacterial vaginitis. // Clin. Obstet. And Gynecol.–1993.– Vol.34, № 3.– P.582–586.
11. Larsson, P.G.; Forsum, U. Bacterial vaginosis - a disturbed bacterial flora and treatment enigma. APMIS, 113, 2005, 305-316.
12. Patel D.A., Gillespie В., Sobel J.D. et al. Risk factors for recurrent vulvovaginal candidiasis in women receiving maintenance antifungal therapy: results of a prospective cohort study//Am.J. Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol.190, №3 — P. 644-653.
13. Reid, G.; Bruce, A.W.; Fraser, N.; Heinemann, C.; Owen, J.; Henning, B. Oral probiotics can resolve urogenital infections. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2001, 30, 49-52.

Комментарии